甲磺酸伊马替尼在非洲黑人慢性髓系白血病伴额外细胞遗传学异常诊断中的有效性

摘要

甲磺酸伊马替尼在慢性粒细胞白血病的治疗中具有良好的效果。但是这种治疗在非洲黑人中与额外的细胞遗传学异常诊断相关的CML的结果如何呢?为此，我们回顾性研究了从2005年5月到2011年10月在Côte d'Ivoire的Yopougon大学医院临床血液科诊断的27例伴有额外细胞遗传学异常的CML病例。患者年龄13 ~ 68岁，平均年龄38岁，性别比2。患者症状严重，索卡尔评分为67%。慢性期CML占67%。其他细胞遗传学异常的患病率为29.7%。费城染色体变异(18.5%)、8三体(14.8%)、复杂的细胞遗传学异常(18.5%)、第二费城染色体(14.8%)和轻微的细胞遗传学异常(44.4%)。59%的患者获得了完全的血液学缓解，52%的患者获得了主要的细胞遗传学缓解。37%的患者死亡。 Death was related in 40% to hematologic toxicity and in 30% to acutisation. The median survival was 40 months.

1.介绍

慢性髓系白血病(CML)的特征是颗粒系细胞的主要增殖和存在细胞遗传学异常，即t (9;22) (q34;与BCR/ABL重排。

如果CML不可避免地向急性转变发展，这种转变所需的时间是可变的。25%的患者可以存活5年以上，5%可以存活10年以上。对另一些人来说，急性转化发生在疾病诊断后立即或很快。

总生存率的差异可能部分由索卡尔评分解释，也可能由诊断时是否存在额外的细胞遗传学异常解释。诊断时的主要额外细胞遗传学异常对生存和加速期或母细胞期的平均进展有负面影响[1- - - - - -4］．

目前，这种慢性粒细胞白血病的一线治疗是基于甲磺酸伊马替尼。甲磺酸伊马替尼或STI-571或Glivec于1988年被发现，是一种高效、选择性的ABL酪氨酸激酶抑制剂。由于GIPAP (Glivec International Patient Assistance Program)好心提供给Côte d ' ivory，该药物已成为科特迪瓦CML患者和低收入人群的一线治疗药物。对这种治疗的一些抵抗可能与额外的细胞遗传学异常有关[1，5］．

我们研究的目的是确定甲磺酸伊马替尼在伴有额外细胞遗传学异常的CML中的有效性。该研究得到了伦理委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。在纳入协议之前，需要签署书面同意。

2.患者和方法

我们的研究是在科特迪瓦阿比让约普贡大学医院的临床血液科进行的。它是回顾性的和描述性的。它涉及2005年5月至2011年10月期间的住院或门诊病人记录。所有经血细胞计数、骨髓造影、细胞遗传学或分子生物学诊断并伴有染色体异常并接受甲磺酸伊马替尼治疗的CML住院或门诊患者均纳入研究。27例经甲磺酸伊马替尼治疗的额外细胞遗传学异常的CML患者被保留。

通过个人调查表，收集流行病学数据(年龄、性别)、临床数据(淋巴结病、脾肿大、肝肿大、表现状态、骨痛和发烧)、生物学数据(白细胞计数、血小板计数、血红蛋白计数、血母细胞率、血早幼粒细胞率、以及细胞遗传学或分子生物学的结果)、进化数据(索卡尔分类、进化阶段和死亡)、治疗数据(血液学缓解、细胞遗传学缓解、分子缓解和总生存期)。

完全的血液学缓解是指随着疾病临床症状消失而使血细胞计数恢复正常。

完全的细胞遗传学缓解对应于细胞遗传学检查中费城染色体的缺失(0% Ph +中期)。它可能是部分的(1-35% Ph +中期)或次要的(35%-95% Ph +中期)或最小的(96%-100% Ph +中期)。

主要的分子反应对应于BCR/ABL转录本的消失。

患者再次接受临床检查，每周进行一次血球计数和生化检查，共4周，之后每3个月进行一次。第一年每6个月评估一次细胞遗传学反应，然后每年评估一次。

甲磺酸伊马替尼的剂量为400 慢性期和600毫克/天 mg/天，在加速阶段，根据耐受性和反应调整剂量。在医疗监督下，在医院将药物箱交付给患者。在交付第二箱之前，患者将第一个空箱交付给患者，依此类推。中性粒细胞减少和血小板减少的剂量减少三级或四级ia。

社会经济水平的评估是根据职业、儿童数量和住房类型等间接标准进行的。

使用Epi信息版本6.04b对数据进行分析。根据Kaplan-Meier方法计算总生存率，记录中存在纳入日期（入境日期）和点日期（死亡日期或最新消息），以天、月、年为单位（图1）1)．

3.结果

2005年5月至2011年10月共诊断CML 91例。在91例患者中，27例为额外的细胞遗传学异常携带者，即29.7%2)．表中总结了这些患者的流行病学、临床和生物学特征1．年龄从13岁到68岁不等，平均38岁。性别比例为2。

4.讨论

患者的平均年龄为38岁，极端年龄为13岁和68岁。我们较低的平均年龄也由其他作者报告[6]可能与非洲人民的金字塔时代有关。

性别比例为2。所以男性的细胞遗传学异常是女性的两倍。Luatti等人也注意到了这种男性优势[1在他的研究中，他发现86%的男性有额外的细胞遗传学异常，而没有任何异常的男性有59%．

我们研究人群的社会经济水平为低或中等。正是这一社会经济阶层被吉普赛方案所考虑，而且正是这一群体在公立医院看病，比较富裕的人更喜欢私人诊所。

临床上，会诊的原因是白细胞增多，100%的病例与脾肿大有关或无关。

总的来说，我们的患者症状严重，100%的功能状态≥2，脾肿大100%，发热74%，肝肿大48%，骨痛48%，淋巴结肿大22%。脾肿大相对较大，≥10 cm占74%，可能由于会诊时间较长。我们的病人的特点是在临床血液学会诊的时间很长，因为他们中的大多数人会首先咨询传统治疗师，然后是全科医生。从患者入组到接受伊马替尼治疗的时间间隔较长，原因有三(我)大多数时候，患者没有资金用于生物和放射学评估;在父母接受帮助之前，等待的时间往往很长。(2)科特迪瓦没有进行细胞遗传学研究；因此，必须将样本送往法国。(3)患者必须参加GIPAP计划，并必须等待伊马替尼送到他那里。

所有的长时间延迟(会诊和治疗)都有助于改变病人的状况，增加他的脾脏体积，增加他的白细胞计数和索卡尔评分，并有利于疾病向加速阶段的过渡。

这些症状主要出现在疾病加速期(33%)和/或高索卡尔评分(67%)的患者中，而在Koffi等人的研究中[6]，考虑到我科诊断的所有CML病例，59%的表现状态为0 ~ 1,10%无脾肿大。

然而，根据Luatti等人[1]，有无附加细胞遗传学异常的CML患者的脾脏大小无显著差异()，正如Sokal得分没有显著差异一样()．

生物学上，白细胞计数中位数为314.2 × 10⁹/L时，血小板计数340 × 10⁹/ L;多核嗜碱性细胞、母细胞和早幼粒细胞的比例分别为5%、7%和8%。关于这些参数，根据Luatti等人[1]，两组CML患者是否有额外的细胞遗传学异常，除了外周血中母细胞率外，没有显著差异。外周血中原始细胞的中位比率为2.5%，而非1% ()．

然而，我们的中位白细胞率更高，中位血红蛋白率低于Braziel等人报告的值[7血小板的差异不显著。

在我们的研究中，我们发现29.7%的额外细胞遗传学异常。费城染色体变异5例。17 ~ 21例)，5例复杂细胞遗传学异常(no. 1;23 ~ 27例，即各18.5%。第2费城染色体4例(22例，24例，26例)，各占14.8%;5 ~ 16)，即44.4%。我们额外的细胞遗传学异常的总体比率相对于文献中报道的比率是5 - 18% [1，2，4，7- - - - - -10].对于一些人来说，未来和其他细胞遗传学异常类型之间没有统计学上的显著差异[2，11，对其他人来说，差异是显著的[4，12］．事实上，根据Fabarius [4]在没有和有严重额外细胞遗传学异常的患者中，PFS分别为90%和50%，总生存率分别为92%和53%．

中位生存期为40个月。中位生存期为40个月，其中14例患者生存期不足40个月，特别是因血液毒性过早死亡。三名患者于2011年入组。

在治疗水平上，我们获得59%的完全血液学反应(CHR)和41%的部分血液学反应(PHR)。我们的结果低于Koffi等人[6]世卫组织拥有76%的CHR和24%的PHR[1]我们的低CHR率可能与Sokal评分（中间评分的33%和高评分的67%）有关。但值得注意的是，在Luatti等人的研究中[1]在有额外细胞遗传学异常的患者中，有29%的中等Sokal评分和38%的高Sokal评分。

关于细胞遗传学和分子反应，只有一个患者(3%)实现了主要的分子反应。他携带8号三体。主要细胞发生反应(52%)，完全细胞发生反应(26%)，部分细胞发生反应(26%)，轻微细胞发生反应(30%)，最小细胞发生反应(15%)。

37%的结果是致命的，死亡原因主要是血液毒性(40%)，其次是急性发作(30%)。在一名患者(10%)中，急性发作发生在医嘱中断治疗时。

通常，伊马替尼治疗期间的患者每周检查一次，持续4周，然后每3个月检查一次全血计数和生化测试。

不幸的是，这一控制率并没有得到患者的尊重，他们只有在出现并发症(贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、发热等)的情况下才会返回。此外，他们通常没有资金进行良好的血液复苏(输血、抗生素等)。这解释了血液毒性致死的原因(见表)3.)．

致谢

作者感谢诺华提供的伊马替尼甲磺酸，MAX基金会和AXIOS国际促进药物的交付，以及巴黎（法国）的Pasteur Cerba进行细胞遗传学分析。

参考文献

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