小分子核糖核酸作为造血作用监管机构

文摘

生产不同类型的血细胞包括它们的形成、发展和分化是统称为造血作用。血细胞分为三个血统erythriod(红细胞),淋巴(B和T细胞),骨髓粒细胞、巨核细胞和巨噬细胞。造血作用是一个复杂的过程由几种机制包括小分子核糖核酸(microrna)。microrna是小rna调节许多基因的表达在承诺和造血干细胞的分化。证据表明,microrna在造血作用发挥重要作用;例如,骨髓和红细胞分化被miR-15a的过度。mir - 221, mir - 222和miR-24抑制红细胞生成,而mir - 150 B和T细胞分化中扮演了重要的角色。mir - 146和miR-10a megakaryopoiesis表达下调。异常的microrna的表达在血液恶性肿瘤包括慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤,B细胞淋巴瘤。在本文我们重点讨论microrna在造血作用的角色。

1。背景

小分子核糖核酸(microrna) -核苷酸长小非编码rna可以绑定到3′UTR或信使rna 5′UTR或羊痘疮的目标导致平移镇压或信使rna降解程度的同源性。相信microrna在多细胞生物调节基因的表达,但在单细胞藻类microrna也确认衣藻reinhardtii(1]。有趣的是它已经表明,microrna能激活翻译。microrna - 122是在肝脏特异表达;它扮演重要的角色在脂肪酸代谢和提高丙型肝炎病毒(HCV) RNA的复制通过绑定到其5′UTR [2- - - - - -4]。Ørom等人发现miR-10a结合信使核糖核酸(mrna)编码核糖体蛋白质提高蛋白质的翻译和核糖体生物起源5]。由于克隆和计算方法,有一个巨大的新发现的microrna的数量的增加。共有9169个microrna在不同的物种被发现其中1424年人类基因组编码microrna [5]。人们已经发现,60%的人类mRNA包含microrna的结合位点。每个信使rna是许多microrna的目标相反许多mRNA和每个microrna的目标。microrna在植物和哺乳动物表现出不同的特征。在植物中,microrna需要mrna完美匹配的目标,而在哺乳动物microrna的配套涵盖2 - 7日基地,也称为种子区域(6,7]。在哺乳动物中,microrna的目标站点大多在3′UTR区域,很少5′UTR和编码区域,然而,在植物中目标网站大多是在编码区域。microrna能减少蛋白表达的机制尚不清楚,但一些建议有不同的实验证据。microrna能干扰在起始阶段(图翻译过程2(图)或伸长3),或者从核糖体分离目标信使rna可能会影响到机械(8- - - - - -10]。

实验证据表明,microrna的调节翻译抑制启动(图2(图)或后期的翻译3)。绑定的eIF4E帽mRNA的起始区域起始复合物的组装;确定,microrna的干扰eIF4E并削弱其功能和聚(A)尾函数也抑制(11]。还有其他证据表明microrna抑制翻译起始的后期。microrna lin-4目标lin-14 lin-28 mrna,但抑制条件下lin-14 mrna, lin-28并不改变表明microrna抑制后翻译起始阶段。有趣的是帽子的依赖和帽独立翻译mrna被合成microrna的暗示postinitiation抑制。另一种机制,通过这种机制microrna的抑制翻译是通过核糖体下降,在核糖体是从事翻译直接翻译提前终止(图3(一个))。有其他提议机制,microrna是可耻的招募新生多肽的蛋白水解酶(图3 (b))[12,13]。

2。生物起源的microrna的

有各种各样的蛋白质参与microrna的生物起源(表2)。microrna是合成编码和非编码基因的一部分(启动子、内含子和外显子)通过RNA聚合酶II到一个叫做pri-miRNA前体。pri-miRNA Drosha处理的酶,裂解为70 - 120个核苷酸,称为前体microrna (pre-miRNA)。重组Drosha无法产生pre-miRNA暗示可能需要其他代数余子式的行动。DGCR8 pri-miRNA的处理需要一个重要的辅助因子,据信承认pri-miRNA ssRNA和阀杆之间的裂解位点。它大约是11个碱基对远离dsRNA-ssRNA结(79年]。有趣的是一些microrna处理独立于Drosha生成pre-miRNA与脱支酶的协会和内含子剪接体(80年]。Pre-miRNA出口从细胞核,细胞质中81年Exportin-5),它是由帽子(19 - 22日核苷酸双工处理82年]。像Drosha,帽子TRBP包含相关的蛋白质,协议从而增加帽子的稳定性和活动。有各种亚型的帽子和这些亚型的角色不知道83年,84年]。成熟的microrna然后associates蛋白复合物称为RNA诱导沉默复杂(RISC) 3′UTR 5′UTR或子目标基因(10)(图1)。目标之间的互补性mRNA和microrna特别是种子区域是非常重要的在确定microrna的目标网站。microrna的介导基因沉默的机制没有明确探索到现在,它已经知道microrna的抑制基因的表达通过抑制信使核糖核酸的翻译。microrna的其他主要功能是清除mRNA的翻译机器并将它与处理尸体(P-bodies) mRNA是退化的85年]。据报道,microrna与信使rna降解的信使rna通过开瓶和deadenylation mRNA (86年]。通过抑制mrna, microrna参与基因表达变化导致的监管不同生物方面包括增殖、分化、细胞凋亡、免疫反应,老化,新陈代谢。

3所示。microrna的检测

microrna的发现使我们能够研究microrna在各种生物过程的监管。有各种方法来检测microrna的成熟形式包括深度测序(87年),微阵列(88年污点(北部),89年),和实时PCR (90年]。在微阵列分析的第一步是隔离的总RNA含有microrna在这里浓缩小RNA可以提高检测的灵敏度。这种RNA标记和杂交探针设计特定的microrna后来研究信号强度我们可以测量microrna的样本的水平。微阵列分析已知的microrna能给数据并不能量化,但它是有用的评估相对microrna的在两个不同的样品。寻找新的microrna深度测序可以使用,但它不是很成熟技术;它包括测序RNA和折叠特性分析和验证数据由北部污点或实时PCR (87年]。

4所示。预测的microrna的目标

许多研究表明,放松管制的microrna导致各种疾病包括癌症、糖尿病、代谢紊乱和心血管疾病,所以理解microrna的监管在不同病理使我们能够解决诊断和治疗的挑战。了解microrna的协会和mRNA许多计算基于数据库开发的预测可能的目标通过使用不同的算法(表microrna3)。所有这些工具识别microrna的目标基于种子的microrna的序列和3′UTR目标基因。因此有必要通过实验来验证这些目标方法如荧光素酶测定,RNA干扰,微阵列,脉冲(p) SILAC, Argonaute HITS-CLIP [88年- - - - - -91年]。microrna是一个连续的过程的术语表1。

4.1。前HITS-CLIP

全基因组功能protein-RNA互动网站可以被HITS-CLIP RNA, RNA孤立的高通量测序交叉链接,和免疫沉淀反应(图4)。在这种方法中RNA和蛋白质绑定Argonaute由紫外线使Arg-miRNA交叉链接,Arg-RNA结合位点。剩下的RNA消化然后RNA, RNA分离复合物免疫沉淀反应测序的下一代测序。比较这两个数据集的帮助我们知道microrna的目标站点(91年]。

4.2。微阵列和存在

microrna目标相应的mRNA和降低其稳定性降低。microrna的目标可以被overexpressing microrna的细胞系中并不表达microrna。比较控制和microrna的超表达细胞系使用中存在和微阵列将使microrna的目标或其相关通路的检测87年]。

4.3。SILAC

门敏等人已经证明使用稳定同位素标记在细胞培养使用氨基酸(SILAC) microrna的目标识别的92年]。在这种方法中蛋白质的氨基酸培养基用放射性标记标记。SILAC microrna的目标识别的方法略有修改,而不是放射性标记的氨基酸,重同位素被添加到生长介质为短时间内了解新合成的蛋白质。重型和中型重同位素信号强度测量,如果mRNA microrna的目标,重介质同位素信号强度降低;否则强度(即没有变化。正常和恶性组织)。蛋白质质谱分析结合SILAC有很强的相关性与microrna的活动(93年)(图5)。

5。生物microrna的角色

microrna调节一些生物过程如细胞凋亡、胰岛素分泌,脂质代谢,干细胞分化,心脏发展肌肉分化、心肌细胞肥大,抗原表达和老化。在本节中,简要描述生物microrna的角色。

5.1。细胞凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的监管过程所必需的正常发展和体内平衡。异常的microrna的表达导致细胞凋亡的失败最终导致癌症的演化。即使microrna在细胞凋亡的确切作用还不是很清楚,有几个实例,它在细胞凋亡中的作用。Cimmino等人指出,针对Bcl2 miR-15和miR-16诱导细胞凋亡(94年),而mir - 330在曲泽细胞凋亡减少E2F1 Akt介导的磷酸化(95年]。有趣的是,miR-21作为凋亡因子及其击倒激活半胱天冬酶活性和增加胶质母细胞瘤细胞凋亡细胞死亡(96年]。

5.2。胰岛素分泌

糖尿病是世界上最常见的代谢紊乱。microrna被发现参与多种生理过程包括葡萄糖体内平衡。据报道,一些microrna是重要的胰岛素的释放。mir - 375是至关重要的细胞生存、增殖和部门。转录因子的表达水平Onecut-2减少,而granuphilin水平增加了miR-9的负调节胰岛素释放(97年]。令人惊讶的是,miR-24击倒,miR-26, mir - 182,或在培养mir - 148肽也导致减少胰岛素mRNA水平(98年]。

5.3。脂质代谢

microrna已被证明是重要的监管机构的脂质代谢。miR-33会使ABC转运蛋白,通过控制胆固醇流出和高密度脂蛋白生源论。降低血清胆固醇水平观察由于mir - 122抑制和已被证明它维持肝细胞表型(99年,One hundred.]。此外,miR-33a参与胆固醇和出口脂肪酸的氧化。其抑制导致老鼠增加高密度脂蛋白的水平(101年,102年]。

5.4。免疫力

据报道,CD34⁺造血干细胞33 microrna表达,其中mir - 155调节骨髓形成和红细胞生成(103年]。在ES(扩大)细胞,microrna调节Sox2, Nanog, Oct-4多能性转录因子(104年]。他们在免疫中发挥主要作用,过度mir - 181 - CD8降低的结果⁺帽子的T细胞和删除B细胞早期发育导致预防前B细胞pro-B细胞过渡(105年,106年]。刘等人表明,mir - 148和mir - 152负调节dc的抗原表达和抑制细胞因子的生产107年]。抗原特异性t细胞介导免疫抑制mir - 155和抑制mir - 155逆转这种效应(108年]。

6。造血作用

不同类型的血细胞的生产包括它们的形成、发展,血液细胞的分化是统称为造血作用。血细胞分为三个血统红细胞细胞,淋巴细胞和骨髓细胞。从许多microrna的表达包括小鼠和造血系统,研究已经表明,microrna不仅参与正常的造血作用,也起到了至关重要的作用在每一个阶段的造血作用。帽子是一种必不可少的microrna的生物起源的缺乏会导致胚胎死亡和缺乏干细胞造血系统(109年]。Pro-B细胞前b细胞过渡阻塞是由于切除帽子在b细胞祖细胞106年]。t细胞发育和分化中受损条件删除小礼帽和CD8的数量减少⁺4、CD⁺T细胞在胸腺110年]。

6.1。Megakaryopoiesis

从造血干细胞通过一系列承诺步骤巨核细胞生成(MKs)。MKs经历一个独特的成熟过程包括原巨核细胞形成和多倍体化生产proplatelets(图6)。血小板是摆脱从这些proplatelets骨髓血窦。先前的研究已经表明,microrna控制血小板(表的可开发和发布4)。Opalinska等人在小鼠学习microrna的表达系统,他们检查了435 microrna其中13调节,81人表达下调(46]。Overexpressing mir - 155在K562细胞降低了巨核细胞和红细胞细胞分化的调节目标Meis-1和Ets-1 [44]。针对cMyb miR-34a有助于可分化,CDKs MEK1目标,从而抑制扩散(42,43]。有趣的是,mir - 146 a, mir - 145参与megakaryopoiesis通过激活先天免疫目标TIRAP和TRAF6 [111年)介导5 q综合症表型(45]。巨核细胞发展过程中增加mir - 146 a的水平是由PLZF压抑转录因子及其目标趋化因子受体CXCR4 (112年]。mir - 150支持组祖细胞分化成巨核细胞谱系,而不是红色的血统。房产申诉专员署诱发mir - 150表达进而目标cMyb传真照片细胞(47,48]。是在骨髓增殖性肿瘤病人发现血小板miRNA-28是阻止巨核细胞分化CD34的过表达⁺细胞通过瞄准传真照片受体(49]。RUNX1上调miR-27a通过绑定和miR-27a目标RUNX1并降低其水平和miR181a抑制Ca2⁺诱导分化和加速细胞凋亡50,51]。LIN28由mir - 181压抑,从而打断LIN28 / let-7然后轴let-7调节;最后它促进巨核细胞分化鉴定,mir - 130目标MAFB反向和miR-10a表达与HOX A1在分化的巨核细胞53,113年]。

6.2。红细胞生成

红细胞生成是指红细胞的生产过程。在人类红细胞生成发生在红色的骨髓。肾脏对低水平的氧气通过释放激素促红细胞生成素,触发红细胞生成。人们已经发现,某些microrna在红细胞内稳态(图中发挥至关重要的作用7)。mir - 144和mir - 451是需要红色的内稳态(表5)。小鼠缺乏mir - 144和mir - 451年末进行减值红细胞成熟进一步导致脾肿大,轻度贫血,红细胞增生。GATA1控制通过调节红细胞生成两个守恒的microrna, mir - 451和mir - 144,进而调节GATA1表达式(54]。缺陷在红细胞分化和减少比容mir - 451中观察到^−−/老鼠。mir - 451 upregulation获救红细胞分化的缺陷目标14-3-3(56]。对HSC LMO2转录监管机构是重要发展和红细胞生成。小鼠的血液形成的影响缺乏这个基因和mir - 223。LMO2水平负相关的microrna和转导mir - 223的承诺降低红细胞祖细胞(57,58]。miR-15b、miR-16 miR-22与红细胞表面显示很强的关联标记CD36 CD235a,和CD71,而miR-28负相关和CD71转录活动支持mir - 320在网织红细胞59,60]。mir - 221、mir - 222和miR-24抑制正常红细胞生成和ALK4 miR-24目标。cMyb和miR-15a参与的过渡BFU-E CFU-E阶段(61年- - - - - -63年]。胎儿血红蛋白()是至关重要的氧气运送蛋白质从第二到第三阶段发展阶段已观察到完全取而代之的是()的成年人。它被确认,mir - 96抑制γ球蛋白基因表达,从而抑制红细胞生成(114年]。

6.3。肥大细胞

肥大细胞是居民在身体和细胞的组织包含颗粒丰富的组胺和肝素。肥大细胞是骨髓衍生和他们的生存取决于干细胞因子。肥大细胞的生物学作用包括伤口愈合,先天免疫防御病原体,和血管生成。microrna在肥大细胞发挥重要的作用;例如,mir - 221参与肥大细胞的粘附,脱粒,迁移对自洽场(扩大)和细胞因子的生产(115年]。mir - 126支持针对Spred1肥大细胞增殖和细胞因子的生产。mir - 221年和222年是肥大细胞激活后调节;过度的microrna导致细胞形态和细胞周期调控缺陷不影响生存能力(116年,117年]。

6.4。骨髓形成

骨髓形成髓细胞的形成包括粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞。许多研究报道microrna的角色在骨髓形成和髓系恶性血液病。伊娃等人表明,mir - 125 b在几个方面影响骨髓形成最后的原因阻碍粒细胞的g - csf诱导分化。他们发现,Stat3和Bak1 mir - 125 b的直接目标(118年]。AML1调节骨髓形成通过招募染色质重塑酶预处理mir - 223基因和抑制细胞分化[119年]。NF1-A负调节粒细胞和单核细胞分化。mir - 223和mir - 424抑制NF1——而这些C / EBP microrna的被激活和,分别。AML1已知的目标mir - 17 - 5 - p - 92集群,这个集群中表达下调monocytopoiesis从而AML1调节导致感应- csf (120年]。锌指蛋白生长因子independent-1 (Gfi-1)对正常粒细胞分化至关重要。GFI1的突变会导致严重的先天性中性粒细胞减少(SCN)。mir - 196 b和miR-21 SCN表达下调,向上或向下——监管这些microrna严重影响骨髓形成(121年]。mir - 299 - 5 - p是参与CD34⁺祖细胞调节和调制的单核细胞分化[122年]。

粒细胞。粒细胞被归类为嗜碱粒细胞,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞基于形态和染色性能的细胞质。嗜碱粒细胞是由< 1%的白细胞和嗜酸性粒细胞1 - 3%,中性粒细胞是白细胞的50 - 70%。嗜碱粒细胞nonphagocytic和释放某些药物活性物质从他们的细胞质颗粒参与某些过敏反应。这些粒细胞有分裂的核,细胞质颗粒与亚甲蓝染色,这是一个基本的染料。microrna的监管没有报道的嗜碱粒细胞但确定miR-31, mir - 107, mir - 222是高度表达的嗜碱粒细胞(123年]。

嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞游走噬细胞可以从血液迁移到组织空间。二裂片的细胞核,细胞质颗粒,可以沾化合物像伊红红、酸性染料。很少有研究已经报道了嗜酸性粒细胞的microrna的监管。mir - 126抑制被发现导致招聘的嗜酸性粒细胞的封锁在过敏性哮喘的气道壁,导致抑制呼吸道疾病的发展(124年]。mir - 935中发现调节嗜酸性粒细胞(5.6折),而DCs。抑制mir - 145抑制嗜酸性粒细胞炎症和粘液分泌。与治疗的小鼠抗- mir - 145和地塞米松,类似的效果显示了减少嗜酸性粒细胞浸润和粘液分泌的抑制空气方式(125年,126年]。黄等人报道,miR-21 *调节嗜酸性粒细胞凋亡提高GM - CSF(扩大),激活和维持生存的嗜酸性粒细胞通过ERK通路。抑制miR-21 *减少生存活动和激活细胞凋亡的嗜酸性粒细胞(127年]。

中性粒细胞。中性粒细胞是称为变形核白细胞和出血性细胞核。粒状细胞质染色可以与酸性和基本的污渍。在骨髓产生后释放到外周血和循环7 - 10小时后这些迁移到组织。miR-29B调节中性粒细胞分化和PU1 Myc miR-29B的转录监管机构是(128年]。mir - 223是中性粒细胞中高度表达,它起着至关重要的作用在粒细胞祖细胞增殖和功能(129年]。microrna的集群控制最近的几个癌症细胞凋亡和生存。病房等人表明,microrna的表达在人类中性粒细胞的集群。mir - 17 - 92集群(mir - 17、miR-19a miR-19b, miR-20a, mir - 92 a, miR-18a,和mir - 17 *)包含七成熟的microrna五人(mir - 17、miR-19a miR-19b, miR-20a, mir - 92 - a)表达在人类中性粒细胞,而miR-18a, mir - 17 *没有发现在人类中性粒细胞。这表明,这些集群可能起到至关重要的作用在调节中性粒细胞功能(130年]。促炎信号在中性粒细胞通过上调miR-9 NF -κb (131年]。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),丝氨酸蛋白酶,刺激黏液的分泌在肺由诱导MUC5AC大片。mir - 146 a负调节MUC5AC的粘液的分泌过多132年]。脊髓损伤后mir - 223 12小时后调节和高度表达。免疫组织化学显示Gr-1 mir - 223观察到这一点积极的嗜中性粒细胞这表明mir - 223调节脊髓损伤后中性粒细胞(133年]。mir - 133 a和miR-1下调在骨髓增生障碍中性粒细胞;这些也被报道之前在某些癌症134年]。Radom-Aizik等人运动后显示中性粒细胞microrna的表达模式,有趣的是20的38个microrna表达下调后立即运动;剩余的18个microrna是调节。这些microrna受到影响是参与细胞凋亡调控基因和免疫过程(135年]。

单核吞噬细胞。单核吞噬细胞是由单核细胞和巨噬细胞和单核细胞存在于血液和巨噬细胞存在于组织。在骨髓granulocyte-monocyte祖细胞分化成promonocytes和这些成熟为单核细胞进入血液。后在血液传播这些放大和8个小时进入组织和分化成组织特定的巨噬细胞。microrna已发现中发挥至关重要的作用在调节单核细胞/巨噬细胞。mir - 146——增加单核细胞/巨噬细胞在诱导有限合伙人和它负调节固有免疫反应目标TRAF6参与TLR信号,这种调节是依靠Relb [136年,137年]。保利等人表明,在干燥综合征mir - 146 -增加单核细胞的吞噬活性,抑制炎性细胞因子的生产(138年]。在治疗单核细胞和细胞系U937有限合伙人发现有一个upregulation mir - 525 - 5 - p及其假定的目标VPAC1证明是下调表明mir - 525 - 5 - p调节免疫内稳态的控制(139年]。mir - 124被发现在巨噬细胞激活作用及其在骨髓巨噬细胞过度导致抑制肿瘤坏死因子(140年]。在人类单核细胞,白藜芦醇增加mir - 663的目标基因如JunD和JunB减少AP1活动引起的有限合伙人,因此改变免疫应答[141年]。Sharbati等人表明,miR-21 mir - 222, miR-23b, miR-24, miR-27a调节单核细胞分化和miR-29单核细胞感染这表明这些microrna可能通过TGF -调节单核细胞的防御机制信号(142年]。

淋巴细胞)。T淋巴球属于白细胞产生在胸腺和骨髓和成熟的T细胞受体表达。T细胞受体识别抗原主要组织相容性结合蛋白,膜蛋白的过程被称为抗原。当t细胞识别抗原MHC结合在细胞繁殖和不同存储单元和效应细胞(图8)。有三个亚种群的T细胞辅助T细胞(Th), T-cytotoxic细胞(Tc),抑制T细胞(Ts)。辅助T细胞可以区别T-cytotoxic基于膜蛋白CD4和CD8细胞,分别。像其他生物过程受microrna在胸腺t细胞发育和激活是由microrna。吴等人研究了天真的microrna测定效应,和CD8记忆t细胞,他们发现miR-16 miR-21, mir - 142 - 3 - p, mir - 142 - 5 - p, mir - 150, miR-15b, let-7f调节比其他microrna 7倍。他们也观察到,microrna的表达效应T细胞衰减幼稚T细胞相比,但他们的水平恢复回到记忆T细胞,这表明microrna的可能有重要的调节T细胞发育和分化143年]。增殖T细胞包含短3′UTR比正常细胞由于他们更少的microrna的目标网站;因此增殖细胞抵抗microrna的规定(144年]。删除帽子在t细胞谱系结果Treg细胞数量的减少和抑制活动。因为帽子是microrna的生物起源和缺乏所需发现帽子在Treg胸腺细胞发展的阻碍,它表明,microrna是t细胞发育所需的145年,146年]。microrna - 181 a是参与T细胞和B细胞分化;microrna的表达发现低成熟和外周T细胞,而这是高度敏感的双阳性T淋巴细胞表达低亲和肽抗原,表明microrna的调节T细胞受体的敏感性(147年]。Virts和托曼说了现在年龄相关的microrna的表达thymopoiesis他们观察到53%的microrna是调节老年人TN1细胞(148年]。Ohyashiki等人表明,mir - 92 - CD8降低⁺t细胞随着年龄逐步[149年]。microrna - 146 a是调节,而mir - 363, mir - 498在风湿性关节炎CD4表达下调⁺t细胞和mir - 146 a是参与细胞凋亡的抑制,在类风湿性关节炎发病机制中发挥作用150年]。阿尔曼扎等人表明,细胞命运决定平衡影响的基础上进行不同的microrna mir - 150等let-7, mir - 155和他们发现mir - 150目标KChIP调节的CD8 t细胞(151年]。

B淋巴细胞。B淋巴细胞在骨髓中成熟细胞产生和迁移到二级淋巴器官,他们变成了成熟的B细胞。他们表达膜结合抗体,称为b细胞受体分子。当一个天真的b细胞发现抗原匹配其膜结合抗体然后开始增殖,分化成记忆b细胞和效应分子b细胞产生抗体。抗体是糖蛋白,由两个轻链多肽和两个重链多肽。几个观测表明,microrna的角色在b细胞发育和功能(图9)。棕褐色等人研究生发中心的microrna测定,内存和天真的B细胞。他们观察到一些microrna在生发中心b细胞升高,其中包括mir - 106 a, mir - 181 b, miR-17-5p。mir - 150在所有三个子集和调节的目标是发现它存活素,cMyb B细胞发育的关键,其过早表达抑制B -细胞早期发展(152年]。这些结果表明,microrna调节b细胞的成熟和发展,完全不知道他们在b细胞的调节。mir - 150减少了成熟B细胞水平在流通但对髓系细胞几乎没有影响。块从pro-B过渡细胞针对cMyb前b细胞,为淋巴细胞的成熟至关重要(153年]。mir - 155 b细胞反应需要胸腺依赖和独立的b细胞抗原和缺乏mir - 155减少其响应IgG1高亲和力抗体的抗原和生产;有趣的是人们已经发现,mir - 155目标PU1转录因子(154年]。miR-15和miR-16删除(13 q14)或表达下调的大多数B-CLLs来显示他们的参与在b细胞慢性淋巴细胞白血病的发病机制155年]。陈等人发现mir - 181 B谱系细胞表明它可能增加在B细胞分化中起关键作用105年]。

7所示。microrna在血液学的恶性肿瘤

血液学的恶性肿瘤是影响血液恶性肿瘤,淋巴结、骨髓和淋巴系统的其他部分。这些恶性肿瘤可能起源于骨髓和淋巴细胞谱系淋巴瘤。淋巴细胞性白血病、骨髓瘤来自淋巴系细胞,而AML, CML, myelodisplastic症状源自骨髓细胞谱系。血液学的恶性肿瘤和淋巴瘤占9.5%是在美国比任何其他更常见的恶性肿瘤。白血病分为急性骨髓性白血病(AML),慢性粒细胞白血病(CML),急性淋巴细胞性白血病(ALL),慢性淋巴细胞白血病(CLL),急性单核细胞的白血病(阿莫勒),等等。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(156年]。microrna的表达谱表明,他们是参与血液病学的恶性肿瘤。

7.1。急性髓系白血病

急性骨髓性白血病是最常见的类型的成人白血病也被称为急性成髓细胞的白血病,急性nonlymphocytic白血病、急性粒细胞性白血病和快速增长的恶性肿瘤中,许多白细胞血液和骨髓中发现。在急性髓系白血病未成熟的细胞突然产生和发展非常快。许多研究表明,放松管制的microrna aml(表6)。李等人表明miR-126/126 * upregulation与染色体易位和抑制细胞凋亡,增强细胞活力和增殖。他们还发现mir - 126目标肿瘤抑制蛋白PLK2 (polo-like kinase2)是参与细胞周期检查点(64年]。转录因子C / EBP调节mir - 223的表达。mir - 223抑制细胞周期调节蛋白E2F1导致粒细胞生成的抑制。他们还发现,E2F1结合mir - 223启动子在AML细胞及其表达式表明块E2F1的转录抑制剂在AML mir - 223。microrna - 221已被证明是在几个固体肿瘤和强烈表达AML显示在肿瘤形成中其重要作用。microrna在AML epigenetically放开。mir - 223是由上游的甲基化沉默的元素(65年]。Cammarata et al.described microrna的AML - 221的致癌作用,人们已经发现,它能抑制p27 CDK抑制剂。他们也观察到肿瘤抑制基因microrna let-7b抑制在AML [66年]。C / EBP在AML epigenetically沉默,从而阻止骨髓分化,导致白血病。它是由计算确定方法,mir - 124 - C / EBP的目标(67年]。低氧诱导因子1 (HIF-1)也在其中扮演着重要的角色在microrna的信号网络通过调制miR-20a和mir - 17可以抑制p21 [68年]。加尔松等人建议miR-29b作为一个肿瘤抑制基因在AML microrna。其表达式是低AML修复导致减少致瘤性,并证明了microrna和DNA甲基化之间的关系(69年]。miR-29b过度导致DNA甲基转移酶的表达DNMT1, DNMT3B, DNMT3A。ERG是一种癌基因在AML管制和t。它已经表明,mir - 196 - a和mir - 196 b ERG信使rna调节;其异常表达在AML表明其作用[70年]。Protooncogene c - kit在AML和过表达已经表明,mir - 193 b在AML的差别及其过度导致对这些基因的表达下调c - kit。它清楚地表明,c - kit mir - 193 b的直接目标和可能的治疗目标在c - kit积极AML情况下(71年]。

7.2。慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞性白血病或慢性粒细胞白血病是一种血液细胞肿瘤特别是髓细胞增长失控的粒细胞(嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,中性粒细胞)。白血病的特点是费城染色体易位和它是两条染色体之间的易位染色体9日和22日表示为t (9;22)(q34;q11) [157年]。由于22号染色体易位BCR基因和ABL基因9号染色体融合,这种融合产品的BCR - ABL蛋白酪氨酸激酶。它会导致基因组不稳定性通过抑制DNA修复,最后导致基因异常积累(157年]。最近,它已被证明,mir - 203抑制bcr - abl的表达,从而抑制细胞生长和集落形成。在另一项研究表明,过度的miR-29b抑制细胞生长和集落形成通过抑制ABL1和BCR / ABL176年]。许等人显示BCR之间的反馈调节,BCR / ABL1 GATA1和mir - 138。在这项研究中,他们证明了过度的mir - 138抑制BCR / ABL1 CCND3通过绑定到编码和3′UTR区域,分别为(77年]。有趣的是,增加了GATA1 mir - 138表达,抑制BCR / ABL除了在CML伊马替尼耐药。Turrini等人认为,microrna的可能发挥作用在CML治疗伊马替尼分布和增加他们发现mir - 212 ABCG2表达在伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病(78年]。研究CML至关重要的病理研究信号通路。特定的microrna mir - 155、mir - 564和miR-31下调在CML和外推的结果表明,VEGF mTOR, ErbB,主要和MAPK信号通路相关的microrna [158年]。在不同的研究结果表明,mir - 181 a, mir - 221, miR-20a, mir - 17, miR-19a, mir - 103, mir - 144, mir - 155, mir - 150,和mir - 222表达下调在CML和这些microrna的目标是与表皮生长因子受体,ERBB, TGFB1, MAPK和p53通路(159年]。RalA在Ras是bcr - abl的下游分子信号通路和mir - 181的目标是在CML中扮演一个重要的角色160年]。bcr - abl降低了肿瘤抑制microrna并增加致癌microrna导致白血病的转换。证实击倒的bcr - abl导致减少mir - 212, mir - 425 - 5 - p, mir - 130 a, mir - 130 - b和mir - 148 a。有趣的是,这些microrna的超表达是与减少CCND3表明bcr - abl诱发致癌microrna的差别是参与对这些CCND3在CML [161年]。microrna与CML发病机制中描述表7。

7.3。多发性骨髓瘤

骨髓瘤是一种克隆b细胞恶性肿瘤,其特征是异常积累的浆细胞(pc)在骨髓(BM)和类似网站162年,163年]。骨髓瘤来自长寿pc和多病灶的扩散,尽管所有可用的治疗方法,仍然总是致命的(164年]。几项研究已经确定了microrna在myelomagenesis管制,和随后的研究探索microrna的角色作为诊断检测疾病或监控骨髓瘤进展(165年,166年]。这些研究发现,绝大多数的microrna的表达异常的MM细胞调节相比,他们的表达在正常电脑(165年]。周等人相比,microrna的表达谱(miREP) 52个新诊断MM患者,从pc获得两个健康的捐赠者。在464个microrna分析,95年个人电脑样品有较高的意思表达的MM患者与健康的捐赠者(167年]。在相关研究中,miRNA-15a下调在复发和/或耐火毫米,发现调节肿瘤恶化在毫米细胞系(MMCLs) [168年]。另外,发现miRNAs-15a和miRNAs-16表达水平通常是提高电脑的新诊断MM患者与健康相比电脑(169年]。mirna - 17 - 92集群,目标bcl - 2细胞凋亡的主持人,也报道赋予tumourigenicity在毫米170年]。miRNA-29b一直报道表达下调mcl1和骨髓瘤细胞的诱导细胞凋亡171年]。mirna - 193 b - 365集群和三个microrna在毫米- 720,1308年和1246年在pc的骨髓瘤患者明显高于健康对照组(166年,172年]。HOX9、原癌基因bcl - 2,和SHP1 / SHP2代表microrna的目标- 146 b, 140, 145, 125, 151, 223, 155,和Let-7f,这些microrna的表达的改变可能参与myelomagenesis和与整体预后相关173年]。microrna - 17 - 92集群其他关键microrna激活Myc和高度与毫米的进展。高等人报道,除了microrna - 17 - 92集群的表情;miRNA-15a和结果也与MM患者的不良预后[174年]。那些miRNA-17升高,20,92年的水平有较短的无进展生存比microrna的水平降低。高miRNA-20a骨髓瘤患者和148水平与较短的不复发存活率密切相关,建议一个可能miRNA-20a和不良预后之间的联系(175年]。microrna的表达- 153,490,455,642,500,和296年与更好的风平浪静的生存,而microrna - 548 d, 373年、554年和888年的表达与一个贫穷的结果(175年]。microrna在骨髓瘤的精确作用需要进一步阐明,尽管他们预计参与电脑增长、生存、生长因子响应,自导,耐药性和BM交互。

8。结论

microrna造血作用有重要的调控作用,控制基因表达的转录因子的承诺,造血干细胞的增殖、分化和凋亡。血液恶性肿瘤出现不仅由于蛋白的异常表达的监管机构也如microrna的基因。放松管制的microrna的表达导致血液病学的恶性肿瘤。一个许多microrna的目标基因,目前尚不清楚是否针对单个基因或多基因导致血液恶性肿瘤。microrna函数可以通过几个途径参与了疾病的表现。增益函数和损失函数的实验会给一个更好的主意microrna的临床使用。在未来更多的研究需要关注的动物模型一致的和可靠的结果将使我们理解血液学的恶性肿瘤的病理生理学。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

DBT-RGYI,这个工作是由DBT-IYBA DBT-NIAB, DST, ICMR,开展UPE-UoH, UGC印度政府的拨款。作者感谢CSIR的资金形式,从印度政府UGC奖学金。

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