预后意义的血清游离轻链在慢性淋巴细胞白血病

文摘

背景。血清游离轻链(被),最常见的病变蛋白检测在慢性淋巴细胞白血病,最近被提议作为慢性淋巴细胞白血病患者的预测的有用的工具。客观的。调查的预后意义被和累加FLC-kappa + FLC-lambda慢性淋巴细胞白血病病人的系列。患者和方法。我们研究了143名慢性淋巴细胞白血病患者的症状,需要治疗18例,而37成为在后续症状。百分之七十二、18%和10%的人在比奈阶段A, B和C,分别。病人的跟踪中位数为32个月(范围4 - 228)。结果。增加参与(限制)被(iFLC)被发现在42%的患者中,当累加FLC-kappa + FLC-lambda 60 mg / dL在14%以上。增加被值以及累加方法60人以上相关短时间治疗(和、职责)和总生存期(和、职责)。他们还与β2-microglobulin (和、职责),血清白蛋白(对累加被)、血红蛋白()、LDH异常(和、职责),比奈阶段(与β症状(的存在),累加被)。结论。我们确认被在慢性淋巴细胞白血病的预后意义关于治疗和生存时间和显示他们与其他参数之间的关系。

1。介绍

慢性淋巴细胞白血病是最常见的类型的白血病在西方世界占40%的白血病。它主要影响老年患者诊断的平均年龄约为72年,男女比率是2:1。到目前为止,Rai,比奈分期系统是用于预测慢性淋巴细胞白血病患者的结果。其他预后标记已建立,但主要关注症状慢性淋巴细胞白血病患者,是淋巴细胞表达CD38, zap - 70,免疫球蛋白(Ig)沉重的基因突变状态和细胞生成的配置文件(1- - - - - -6]。在有症状的病人不突变搞笑的存在重链可变区,zap - 70和CD-38表达预测临床结果更糟糕。染色体异常与疾病预后重要性是13号染色体的长臂的删除,删除的小手臂17号染色体(del p17)和删除11号染色体的长臂(del q11)与第一指示一个比过去更好的预后。然而这些因素的存在并不意味着他们应该开始治疗的患者没有症状的疾病。

免疫球蛋白(Igs)是由B细胞终末分化(浆细胞或长寿的记忆细胞),与生产能力与高亲和力抗体的免疫抗原由2重和2轻链(7]。在这个过程中一个小链产生的光量过剩和发布的形式在血浆/血清血清免疫球蛋白轻链(被)自由。最近发现38%的患者最终发展慢性淋巴细胞白血病异常显示被比率(FLCR) 10年在慢性淋巴细胞白血病诊断和16%多克隆被海拔在同一时间框架前诊断(8]。

最近的数据表明,血清游离轻链和他们的比率可能构成预后因素在慢性淋巴细胞白血病(9- - - - - -15]。光无血清化验已经显示出改善检测、管理和预测在浆细胞失调(16- - - - - -18]。在弥漫型大b细胞淋巴瘤,水平的提高被证明是一个独立的,总生存期(OS)的不良预后因素。也被异常率可以帮助在中枢神经系统淋巴瘤的诊断19]。最近被异常率被发现起着重要在多发性骨髓瘤预后作用[16),阿尔淀粉样变(20.),Waldestrom巨球蛋白血(17]。此外,异常FLCR开战的发展被认为是风险因素(21),孤独的浆细胞瘤(22),和阴燃骨髓瘤23)在多发性骨髓瘤。

具有十分重要的识别简单的预后标志物,可以广泛应用于临床实践和较低的成本,为了预测的无症状患者,不久将需要治疗(24]。因此我们测试的最终预后意义被一群慢性淋巴细胞白血病患者在诊断。

2。患者和方法

2.1。病人

冷冻血清从1996慢性淋巴细胞白血病患者满足标准(25连续)是143年在诊断慢性淋巴细胞白血病患者血清。18(13%)表示他们需要立即治疗,而其他人都是无症状的,只有定期跟踪。在后续37例(26%)出现症状,需要治疗。百分之七十二、18%和10%的患者比奈阶段,分别是B和C。

病人的标准检查在诊断包括体格检查和评估全身CT扫描最终淋巴结肿胀和organomegaly,完整的血细胞计数和细胞形态学评价血涂片,骨髓愿望和活组织检查,血液或骨髓淋巴细胞immunophenotype,和生化背景包括血清乳酸脱氢酶(LDH)、血清蛋白电泳,而血清beta-2-microglobulin和荧光原位杂交(鱼)研究del p17和德尔q11只测试一个子集的患者(48%和24%,resp)。

轻链约束建立了流式细胞术或骨髓活检免疫组织化学。表中可以看到病人的特征1;病人的跟踪中位数为32个月(范围4 - 228)。

2.2。方法

血清游离轻链回顾性由浊度测定法(Freelite值^TM英国伯明翰,绑定网站)在冰冻的血清诊断。

异常被和FLCR值被定义为任何值的第95百分位正常的范围由制造商(百分比26,27),也就是说3.3到19.4 mg / L kappa免费轻链,5.7到26.3 mg / L为λ轻链自由,并为FLCR 0.31到1.2。在本系列中,所有患者但人正常血清肌酐,所以异常方法评估值没有调整为肾功能衰竭。

我们评估的预后意义累加被使用作为切断值(1)中值水平,(2)的价值60 mg / L经纪人莫拉比托提出的et al。15接受者操作特征分析)进行了为了建立最合适的被)截断值和显示是60.6毫克/毫升(曲线下的面积= 0.62;),(3)我们另外测试任意截止50 mg / L,因为一些慢性淋巴细胞白血病早期阶段的病人有累加方法以上60 mg / L。

使用SPSS v15.0执行统计分析。变量之间的相关性疾病来自病人的标准在诊断和被x平方分布值进行评估的测试,评估作为分类变量和肯德尔的测试如果其中一个分类。

关于生存和第一次治疗时间(TFT)的预后意义异常被和比率是由单变量Cox回归分析。卡普兰Meier方法用于生存和TFT的图形表示。

3所示。结果

3.1。在病人被值

百分之六十九的患者出现κλmonoclonality轻链限制和31%。

卡帕被范围从2.54到196 mg / L(中位数19.2 mg / L)和λ从9.19到121 mg / L(平均20 mg / L)κ与lambda-restricted患者,分别。增加参与(限制)被(iFLC), kappa或λ,被发现在42%的病人。

被比(FLCR)从496到0.02不等(平均0.95)。FLCR异常值,表明轻链副蛋白的存在,是出现在30%的病人。

累加FLC-kappa + FLC-lambda范围从9.4到217.4 mg / L(33岁,中值1 mg / L);它是14%高于60 mg / L。

3.2。被值之间的相关性和疾病标记

iFLC和累加被k +λ> 60比奈阶段显著相关(和、职责),淋巴结病(的存在和0.05,分别地),血红蛋白水平(负面),(和、职责),白细胞计数(两个)、淋巴细胞绝对数()、血清免疫球蛋白(免疫球蛋白水平和0.01,分别地),异常LDH (和0.001职责。),beta-2-microglobulin (和0.03,分别地),血清白蛋白(只有方法k +λ> 60岁),和beta-symptoms的存在(只对累加被> 60)(图1)。

未发现相关性与脾肿大的存在和表达CD38虽然德尔p17病例数测试,德尔q11, IGVH地位太小,不足以得出结论。

FLCR没有任何明显的与疾病相关的变量。

3.3。被之间的相关性,FLCR,累加被价值观和生存

3.3.1。第一次治疗时间(TFT)

增加involvment被(iFLC)值以及累加的值被k +λ> 60人TFT短有关和、职责),如图2,而无论是值累加方法高于中位数FLCR也不是。

3.3.2。总生存期(OS)

增加iFLC和累加被高于60与短操作系统(和、职责),如图3,而上面的累加方法值中位数FLCR也不是。

3.4。其他变量与操作系统和TFT预后的重要性

我们也评估其他常规实验室的预后价值变量在诊断测试,即比奈阶段,beta-2-microglobulin,血清白蛋白和LDH。血红蛋白水平、血小板计数和淋巴细胞倍增时间没有评估构成,根据定义,标准开始治疗。IGVH地位和鱼结果不利的遗传标记没有评估,他们只有少数的病人。

比奈阶段与TFT和操作系统(两个)。异常(高于正常上限)LDH与操作系统(),但不是用TFT。

Beta-2-microglobulin高于3.5 mg / L与TFT (),但不与操作系统。血清白蛋白与TFT和与操作系统有关。

然而,由于病人的数量太小,容不下综合建模、预测模型结合iFLC或累加方法与其他变量的不良结果没有评估。

4所示。讨论

虽然CLL通常是一个懒惰的疾病,可能不需要治疗多年,一些病人可以体验一个更激进的疾病和更短的生存。一般规则是,立即有症状的慢性淋巴细胞白血病患者需要治疗,而其他人应该定期执行。现有建立临床和遗传预后标记和分段系统非常适用于有症状病人无症状但不总是代表大约2/3的慢性淋巴细胞白血病的患者。对于这些患者总生存期(OS)高度依赖时间第一次治疗(TFT)。

最常见的病变蛋白在慢性淋巴细胞白血病是生产血清游离轻链几乎高达50%的患者。因此,我们还发现增加超过40%的患者的方法和异常FLCR,因此,确认在30%的情况下被单克隆的本质。

最近表明,被和他们的总和超过60.6 mg / L可能有用的预后(15主要对TFT的]。第一组被预后研究的贡献在慢性淋巴细胞白血病是普拉特et al。10]。使用Cox回归分析,他们发现了4整体生存的独立预后变量,也就是说,zap - 70,β2-microglobulin M-IgVH,异常被比率。慢性淋巴细胞白血病患者异常被比率明显更可能有U-IgVH, zap - 70积极性,淋巴细胞倍增时间少于12个月,一个高β2-microglobulin。以类似的方式,在84名慢性淋巴细胞白血病患者的一项研究中,Perdigao et al。13显示异常sFLCr之间的相关性,TFT IgVH突变状态和生存。在他们的研究的34个慢性淋巴细胞白血病患者在不同阶段(平均年龄,66年;男女比例1.9:1;中位数时间从诊断、41.5个月),Ruchlemer等人发现(28)异常sFLCr在53%的情况下,主要是与先进的疾病阶段和增加链。在一个单独的组120例慢性淋巴细胞白血病(之前收集血清样本启动或停止治疗后6个月),71名患者(59%)有FLCR异常。除了提高m蛋白检测在慢性淋巴细胞白血病,这是表明,异常低FLCR(指示lambda方法参与)与更糟的结果。此外,被与其他预后因素之间不存在相关性(zap - 70、CD38、细胞遗传学标记,比奈阶段)暗示,根据作者,被一个独立的预后因素在慢性淋巴细胞白血病患者9]。与这些结果,我们发现了一个相关性iFLC或累加被比奈阶段。

在最近的研究中,毛雷尔et al。14]分类339新诊断慢性淋巴细胞白血病患者分为3种类型:1型高或方法和异常sFLCr(单克隆病人),2型与高架kappa或lambda方法和正常sFLCr(多克隆,病人)和3型和正常范围kappa lambda方法和异常FLCR(单克隆,病人)。患者followedup平均47个月。有百分之四十九的患者被异常糟糕的TFT和总生存期比正常被的。作者得出结论,被维护是一个重要的预后因子,Rai分段调整之后,与不同类型的被不同程度的异常影响预后。

2010年,Yegin et al。11在评估他们的回顾性研究的预后价值被水平和101年一群FLCR慢性淋巴细胞白血病患者(平均年龄62年;男女比例68:33)followedup的平均29(1.1,-234)个月。被水平被发现是高55例(54.5%),与30例(29.7%)有异常FLCR,与我们的结果一致。TFT是短的中值被水平高但不是在低风险患者慢性淋巴细胞白血病患者。此外,中位数TFT没有统计患者正常和异常FLCR之间的不同。患者的中位总生存期是短被高水平和FLCR异常,但这仍没有有效的多变量分析,可能是因为小样本。此外,患者被高水平和异常FLCR表达CD38水平和积极性更高,因此,表明这些生物标志物参与刺激b细胞受体在慢性淋巴细胞白血病细胞增殖。然而,我们没有发现任何关联与CD38的表情。

发现增加多克隆被也构成了一个不良标记时间先治疗在慢性淋巴细胞白血病(TFT)首先报道毛雷尔et al。14经纪人莫拉比托),几乎立即证实了et al。15)评估绝对卡帕和λ的和被发现的预后影响累加被(k +λ)值高于60.6 mg / L是一个优越的预言者比FLCR TFT (15]。

增加在我们的研究中,被发现在42%的患者中,当累加FLC-kappa + FLC-lambda高于60 mg / dL 14%。增加的参与被(iFLC)价值观和累加的值被超过60人短TFT和操作系统有关,同意上述出版物;我们另外测试的预后势累加方法使用截止值中位数和确认的价值60 mg / L是一个更好的截止。我们还发现显著的变量相关性疾病。同样,iFLC和/或累加被60与以上β2-microglobulin、血清白蛋白、消极与血红蛋白、白细胞和淋巴细胞计数,异常LDH, Rai比奈阶段,淋巴结病的出现和beta-symptoms。与免疫球蛋白的关系是非常有趣的,它的意义还有待充分评估。的被观察到的相关性β2-microglobulin、白蛋白、免疫球蛋白首次报道在这里和他们的解释还有待进一步研究。

在目前的研究中,比奈阶段,正如所料,预后的相关性对于TFT和操作系统,而异常血清LDH预测更糟的结果和增加beta-2-microglobulin TFT的短。然而,患者的数量太小,构建预测模型关联iFLC或累加方法与其他变量的不良结果。这应该是在更大的系列。

5。结论

我们的研究结果证实了被在慢性淋巴细胞白血病的意义关于TFT和操作系统,显示他们的关系与不良预后的临床和实验室参数和建议,依照他人,这些测试应该被包括在慢性淋巴细胞白血病患者的初步训练,为他们提供额外的预后信息。

缩写

被:	血清游离轻链
iFLC:	血清游离轻链
FLCR:	免费的轻链比例
TFT:	第一次治疗时间
操作系统:	总生存期
慢性淋巴细胞白血病:	慢性淋巴细胞白血病
IGVH搞笑:	重链可变区。

确认

作者要感谢结合位点,慷慨地提供然后在这项研究中使用的工具。

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