来那度胺的生物活性及其对多发性骨髓瘤的治疗作用

抽象的

来那度胺是通过修饰沙利度胺的化学结构而合成的化合物。它属于第二代免疫调节药物(IMiDs)，具有多效性。即使来那度胺已被证明在几种恶性血液病的治疗中有活性，这篇综述文章主要集中于它在多发性骨髓瘤中的作用模式。本文主要介绍来那度胺对恶性浆细胞、骨髓微环境、骨吸收和宿主免疫应答的直接和间接抗肿瘤作用。来那度胺的分子机制和靶点尚不清楚，但最近的证据表明，小脑(CRBN)可能是其治疗效果的中介物。

1.介绍

Lenalidomide和Pomalalomide是通过改变沙利度胺的化学结构来源的合成化合物[1］.具体如下图所示1，由沙利度胺分子的结构骨合成来那度胺。通过在邻苯二甲酰环的第4位加入氨基(NH2 -)和去除4-氨基取代邻苯二甲酰环的羰基(C=O)，得到来那度胺。与沙利度胺相比，迫切需要开发具有增强免疫调节和抗肿瘤活性的分子。来那度胺属于第二代免疫调节药物(IMiDs)，具有多效性。

Lenalidomide及其父母分子的沙利度胺显示出各种恶性肿瘤中的治疗活性[2- - - - - -21］.

美国食品和药物管理局(FDA)首次批准来那度胺治疗5q-骨髓增生异常综合征患者[22］.然而，由于沙利度胺在多发性骨髓瘤(MM)中的活性已被证实，来那度胺在该肿瘤中的临床活性已被更广泛地评估[7- - - - - -12，用于治疗其他b细胞瘤。来那度胺对复发或难治性MM患者的I期和II期研究显示，来那度胺有利的毒性和抗肿瘤活性[23- - - - - -25].这些令人鼓舞的结果导致在这组患者中设计了两个大型、三期、多国、随机、双盲、安慰剂对照的注册试验（美国和加拿大的MM-009和欧洲、澳大利亚和以色列的MM-010）。在这两项研究中，患者被随机分配接受25名受试者 来那度胺或安慰剂在28天周期的第1天至第21天加地塞米松（40 在前四个周期的第1至第4天、第9至第12天和第17至第20天服用毫克，然后仅在第1至第4天服用。这些试验的结果表明，与安慰剂地塞米松相比，来那度胺-地塞米松联合用药在进展时间上具有优势（来那度胺组和安慰剂组分别为11,1-11,3个月和4,7个月）。，)、总生存期(MM-009: 29,6个月vs .来那度胺组和安慰剂组分别为20,2个月，， MM-010:死亡危险比0.66，)和总有效率(分别为602 - 61%和19.9 - 24%来那度胺组和安慰剂组，）.幸存患者的中位随访时间为48个月，对这些研究的汇总更新分析显示，总生存期(38个月vs 31个月，6个月)显著受益。)对最初随机接受来那度胺-地塞米松联合治疗的患者[8，26]值得强调的是，尽管47.6%的患者（最初随机分为安慰剂地塞米松组）在疾病进展或研究揭盲后接受了以来那度胺为基础的治疗，但仍保留了与来那度胺地塞米松治疗相关的生存率提高[27］.最近，一些研究比较了来那度胺联合高剂量或低剂量地塞米松在新诊断MM患者中的活性[28，29］.这些经验的结果有利于小剂量地塞米松。此外，来那度胺的临床经验表明，早期使用MM治疗与较高的反应率相关，并可能延长生存率[30.］.为了进一步改善来那度胺的疗效，联合方案(BiRd、VRD、RAD、VDCR和VRDD) [31- - - - - -35]已在移植和非移植环境中对老年和年轻MM患者进行评估或正在调查。

本文选择MM作为研究对象，目的是展示我们目前对来那度胺抗肿瘤活性机制的了解。其中一些作用也适用于其他疾病。

2.多发性骨髓瘤的生物学特征

为了了解来那度胺对MM的治疗活性，了解这种疾病的病理生理学和肿瘤生长和进展中恶性浆细胞(PCs)及其微环境之间的复杂相互作用是相关的。此外，肿瘤细胞的存活依赖于宿主抗肿瘤免疫反应的逃逸，这一观点有助于解释来那度胺的治疗作用。

MM的早期发病机制涉及两条主要途径[36，37］.这些肿瘤中近一半是非超二倍体，大多数以免疫球蛋白H (IgH)易位为特征，包括5个复发性染色体位点，包括11p13、6p21、4p15、16p23和20p11，导致癌基因表达异常[36，38］.这些遗传病变至少是恶性pc增生能力增强的部分原因。事实上，这些易位直接(11q13 cyclin D1和6p21 cyclin D3)或间接(4p16、16p23、20p11 cyclin D2)导致cyclin D失调。在超二倍体肿瘤中，细胞周期蛋白D1或更少的细胞周期蛋白D2通常也有失调[38]细胞周期蛋白D与CDK4和CDK6一起，通过磷酸化和失活视网膜母细胞瘤蛋白（RB）调节G1-S细胞周期进程。该反应被CDK抑制剂p161INK4a和p181INK4c抑制。除了细胞周期蛋白D外，这些分子还可以在MM中发生突变[39- - - - - -41]的异常调节，可进一步促进肿瘤克隆的增殖。

恶性肿瘤存在于骨髓微环境中，骨髓微环境由物理因素和可溶性因素组成。骨髓的物理元素包括细胞外基质(ECM)、糖蛋白、造血干、祖细胞、前体细胞，以及B、T、NK淋巴细胞、骨髓内皮细胞、破骨细胞、成骨细胞和骨髓基质细胞(BMSCs)。肿瘤细胞粘附于ECM蛋白和BMSCs。这些相互作用负责肿瘤细胞在BM环境中的定位，而且还负责多种生物学相关的后遗症[37，42］.粘附分子，包括CD44，极晚期抗原4 (VLA-4)，极晚期抗原5 (VLA-5)，白细胞功能相关抗原-1 (LFA-1, CD11a)，神经细胞粘附分子(NCAM, CD56)，细胞间粘附分子-1 (ICAM-1, CD54)， syndecan (CD138)，单核细胞趋化蛋白-1 (MPC-1)，介导恶性pc与ECM蛋白或BMSCs的粘附[37，42)表1．

肿瘤细胞最初归巢到基底膜环境是由基质来源的生长因子(SDF-1)的结合介导的)，其受体CXCR4，由恶性pc表达。血清SDF-1浓度高与更严重的疾病相关这一事件是该趋化因子影响骨髓间充质干细胞产生IL-6和VEGF的结果。这些细胞因子促进PC的生长和存活[43］.此外,SDF-1调节pc (VLA4和LFA-1)和BMSCs (VCAM-1和ICAM-1)上粘附分子的表达，促进细胞间的粘附。在恶性pc上表达的Syndecan和VLA-4分别介导其与胶原蛋白和纤维连接蛋白的粘附[44，45］.最后，恶性pc通过syndecan与胶原蛋白粘连诱导基质金属蛋白酶-1，从而促进骨吸收和肿瘤侵袭，而通过VLA-4与纤维连接蛋白结合导致细胞粘连介导的耐药(CAM-DR) [44，45)(图2）.

此外，在这些后几个细胞中，PC的粘附到BMSCs触发器触发活化B细胞（NF-KB）的核因子κ轻链增强剂，这导致粘附分子的进一步上调，转录和白细胞血轴-6的分泌（IL-6）[46]以及其他细胞因子（血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、肿瘤坏死因子-[肿瘤坏死因子和胰岛素样生长因子-1 [IGF-1]) [47，48］.(图3.）.

详细地，IL-6是正常B细胞​​和PC开发的关键生长因子。IL-6主要由BMSCS产生，仅由一些恶性PC产生[49］.肿瘤坏死因子由恶性pc和骨髓间充质干细胞共同分泌。它不直接诱导肿瘤克隆的生长和存活，但它与TNF结合BMSCs中IL-6启动子诱导旁分泌产生的响应元件[49，50］.此外,肿瘤坏死因子恶性PCs的分泌激活NF-kB途径，导致肿瘤PCs和BMSCs上粘附分子(CD49d，整合素α亚基和ICAM-1)的额外上调[50］.该回路的最终作用包括通过BMSCs增加旁分泌IL-6，以及IGF-1和VEFG，并诱导CAM-DR [44，46)(图4）.

PC衍生的转化生长因子也可上调BMSCs中的细胞因子分泌(TGF -)及VEGF [48］.反过来，这个事件诱导BMSCs进一步生产TNF， VEGF和b-FGF。总的来说，这些事件导致恶性循环的产生，导致细胞因子的不断增加和恶性PC克隆的扩展。

细胞因子与它们在恶性pc上表达的受体结合，导致有丝分裂/抗凋亡通路(有丝分裂原激活蛋白激酶[MAPK]， janus激酶/信号传感器和转录激活因子[JAK/STAT]，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B [PI-3K/Akt]和核因子κ B激酶抑制剂[IKK/NF-kB]) [37，促进细胞增殖、存活、周期进展和迁移。抗凋亡分子(B细胞淋巴瘤基因-2 [Bcl-2]家族成员，如B细胞淋巴瘤-特大[Bcl-xL]、髓系细胞因子-1 [Mcl-1]和caspase抑制剂，如fas相关蛋白与死亡域样[FADD-like] IL-1)的转录增加也介导了生存-转化酶(FLICE)抑制蛋白(FLIP)和细胞凋亡抑制蛋白2 (cIAP-2))在恶性pc中的作用，它们与细胞周期蛋白(cyclin)的表达被NF-kB激活进一步上调[51- - - - - -54］.总的来说，在BM环境中存在的细胞因子，反映了PC-BMSC的双向相互作用，介导了生长(IL-6, IGF-1, VEGF)、生存(IL-6, IGF-1)、耐药(IL-6, IGF-1, VEGF)和迁移(IGF-1, VEGF, SDF1))和血管生成(VEGF, b-FGF)(图5）.

由于它的多效性，来那度胺干扰了与MM不同临床阶段相关的几个致病相关时刻。

首先，上衣弥粒上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1（P21 / WAF1），是调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性的关键细胞周期调节剂[55］.最近已经证明来那度胺通过表观遗传机制介导p21表达的增加[56］.来那度胺减少组蛋白甲基化并增加p21启动子的组蛋白乙酰化，从而增强转录因子对DNA的访问。除了p21的上调，来那度胺介导的生长抑制已被证明与CDK抑制剂p15, p16和p27以及早期反应转录因子Egr1, Egr2和Egr3的诱导相关[57］.在MM来源的细胞系U266和LP-1中，来那度胺暴露后CDK2活性降低已被证实[55］.

Lenalidomide抑制促炎细胞因子的产生TNF-IL-1、IL-6、IL-12，并增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。IMiDs对IL-12的产生有相反的效果，这取决于对外周血单个核细胞的不同刺激类型[58］.

来那度胺也下调粘附分子。这种作用是通过抑制TNF介导的生产 [50］.因此，来那度胺最终抑制了一个正反馈回路，该回路上调了BMSCs和恶性pc细胞表面粘附分子的表达。此外，下调PC对骨髓间质干细胞的粘附降低了这些细胞产生的细胞因子(IL-6, VEGF, IGF-1)，如前所述，这些细胞负责肿瘤克隆的生长和存活。来那度胺也通过直接作用减少IL-6的产生[59］.

有报道称微血管密度增加与mm进展相关[60］.VEGF由恶性pc和骨髓间充质干细胞产生，至少部分原因是MM患者骨髓中血管生成的增加[60］.所有IMID（包括Lenalidomide）都具有抗血管生成活性。通过TNF的调制似乎发生这种效果， VEGF和b-FGF，它们调节内皮细胞迁移，而不是细胞增殖。来那度胺抗血管生成与VEGF和bFGF反应中Akt磷酸化减少相关[61］.除了抗血管生成，来那度胺对VEFG和bFGF产生的抑制决定了其他生物学效应。事实上，这些生长因子上调了BMSCs的促炎细胞因子(包括IL-6)的产生。

细胞凋亡是由激活的外部和内在途径。此外，该过程的成功还与下调凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAP)活性有关。在恶性PCs中，caspase 8在细胞外凋亡诱导配体(即FADD)作用下被激活[62]来那度胺能够诱导caspase 8活性，进而导致恶性PC细胞凋亡增加[62］.Bcl-2同源结构域(BH3)相互作用结构域死亡激动剂(Bid)可介导caspase 8到caspase 9的凋亡信号的交叉[63］.另一方面，地塞米松诱导的MM细胞凋亡与caspase 9的激活和线粒体衍生caspase第二激活因子(Smac)的释放有关[64］.此外，来那度胺长期治疗恶性pc决定了NF-kB活性的下调，从而导致包括cIAP2在内的抗凋亡蛋白的减少[65]和FLIP [66］.因此，上衣诱导的细胞凋亡是多种效果的结果，其在胱天蛋白酶8的直接上调中组成，间接上调胱天蛋白酶9和NF-KB活性的下调，反过来决定了翻盖和CIAP2的抑制，并拮抗抗腐抗效应由几种细胞因子（IL-6和IGF-1）介导。NF-KB由IL-6激活，并确定抗凋亡蛋白的产生。因此，通过灭活NF-KB来透明肌甘露花物，否则IL-6诱导的抗污水凋亡活性。

有缺陷的宿主免疫监测在恶性pc的存活中起着核心作用[67］.骨髓瘤细胞耐受的机制包括细胞因子如TGF-的免疫抑制活性由恶性个人电脑衍生[68， CD4+ t细胞数量减少[69，受损的细胞毒性CD8+ t细胞反应[70]、缺陷抗原呈递、人类自然杀伤细胞t (NK- t)和自然杀伤细胞(NK)功能障碍[71，72，以及对NK细胞裂解的抗性[73］.

来那度胺通过调节细胞因子的产生、提高t细胞活性、调节t细胞的共刺激和增强NK-T和nk细胞的细胞毒性在免疫系统中发挥不同水平的作用。来那度胺增强抗原特异性CD8+ t细胞的溶细胞活性。这种作用已经在树突状细胞/CD8+ t细胞体外共培养系统中得到证实。它似乎是由IL-2诱导抗原特异性记忆效应CD8+ t细胞膨胀介导的[74］.

t细胞活化需要抗原提呈细胞(APC)将肽片段提呈给t细胞受体(TCR)。此外，为了产生对抗原的有效反应，需要二次相互作用[75］.这是由APC上的B7家族分子和t细胞表面的CD28分子介导的，并提供协同刺激信号，增强和增强t细胞增殖、分化和生存，随后是IL-2和IFN生产。在MM患者中，树突状细胞(DCs)的数量是正常的，但在人cd40配体(HU-CD40LT)的存在下，由于肿瘤来源的TGF-的负面作用，CD80 (B7-1)的表达可能无法上调或IL-10 [76］.由DCs激活的T all的损伤也由IL-6介导[77]及VEGF [78源自PC或bmmsc的。包括来那度胺在内的IMiDs只能刺激被抗cd3或DCs部分激活的t细胞[75］.来那度胺诱导从人PBMC获得的部分激活的CD3+ T细胞增殖。t细胞增殖与IL-2和INF增加有关生产。来那度胺共刺激t细胞的机制涉及活化蛋白-1 (AP-1)转录活性的增加，这是产生IL-2的驱动因素[79］.此外，这种药物取消了apc的二次共刺激信号以允许t细胞激活的要求。事实上，它通过B7-CD28共刺激途径作用于T细胞，直接诱导T细胞上CD28的酪氨酸磷酸化，导致下游靶点的激活，如pi3k信号通路和活化T细胞核因子-2 (NFAT-2)的核转位[75，80］.

NK-T细胞和nk -细胞属于不同的淋巴细胞谱系。然而，这些细胞有惊人的相似之处，比如表达同一组受体(NKR-P1和Ly49)，以及在没有事先致敏的情况下快速释放INF的能力IL-4 (NK-T)或INF独自一人(NK) [81，82］．IL-12可以调节两种NK-T细胞[83，84]及nk细胞[85]发布inf并发挥天然的细胞毒性。nk -T细胞是独特的淋巴细胞，通常使用限制性T细胞受体(V24-V.11)在主要组织相容性1类CD1d分子的背景下识别糖脂配体。这些细胞的抗肿瘤特性包括肿瘤细胞直接的细胞毒性作用，INF表达糖脂配体的DC的产生和相互作用。来那度胺可增加载瘤树突状细胞介导的nk - t细胞扩张电流计和INF来自NK-T细胞的生产[86].由于NK-T-细胞和NK细胞之间的相互作用，NK-T-细胞与NK细胞进行交易。这种激活网络后来涉及B细胞和T细胞，表明不同的适应性效应淋巴细胞的顺序募集[87］.来那度胺可能通过nk - t细胞介导的反式激活增强其他免疫细胞的功能。

来那度胺不仅增加nk细胞增殖，还增强nk细胞的天然和抗体依赖性细胞毒性(ADCC) [88]这些作用是通过来那度胺诱导T细胞产生IL-2介导的。更详细地说，来那度胺触发AP-1的PI3K激活，并导致T细胞分泌IL-2增加[88］.IL-2反过来激活NK细胞。

骨重塑是一个严格控制的过程。骨髓间充质干细胞和OBLs上的NF-kB受体激活体配体(receptor activator of NF-kB ligand, RANKL)与成熟OCL及其前体上的受体RANK结合，刺激OCL的晚期分化和活性。骨保护素(OPG)是RANKL的诱骗受体，由OBLs产生。OPG抑制RANK-RANKL相互作用，从而抑制破骨细胞形成[89］.几种细胞因子和趋化因子[IL-6, IL-1, il - 1，IL-11，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子-，巨噬细胞炎症蛋白1和- - - - - -β（MIP-1）， -β)和VEGF]，如前所述，它们具有促破骨细胞活性，存在于骨髓环境中。其他分子，如SDF-1，恶性pc和骨髓间充质干细胞均分泌IL-3和肝细胞生长因子(HGF)，刺激骨髓间充质干细胞表达RANKL，从而促进破骨细胞发生。在MM中，OPG产量下调。此外，恶性pc内化和降解OPG。这种恶性循环决定了RANK-RANL结合增加，OCL分化和增殖增加，并有利于骨吸收[90］.此外，在MM中，OBL活性受损。事实上，恶性pc通过dickkopf-1 (DKK-1)和可溶性卷曲相关蛋白-2 (sFRP-2)的产生，抑制OBL分化并诱导成熟OBL凋亡。这些分子抑制了促进OBL分化的Wingless-type (Wnt)信号通路。其他分子，如IL-7, IL-3和TGF-，在MM - BM环境中过表达，也下调OBL成熟[91］.

来那度胺已被报道可减少MM的破骨细胞生成[91］.这种作用是通过抑制转录因子pu1和细胞外信号调节激酶(ERK)以剂量依赖的方式实现的。第一个是破骨细胞形成的早期激活物;第二种基因在OCL的存活和分化中起关键作用。MM患者在来那度胺治疗后，OPG水平显著高于基线()，而RANKL的产生受到抑制，因此来那度胺已被证实可降低溶骨性疾病的血清标志物。

虽然上述机制解释了来那度胺直接和间接的抗骨髓瘤作用，但该分子发挥作用的确切分子机制和靶点尚不完全清楚。

一篇开创性论文最近确定了小脑(CRBN)是沙利度胺致畸的主要靶点[92]，而且是来那度胺反应的必要成分[93］.人CRBN是一种51 kDa蛋白，定位于睾丸、脾脏、前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、骨骼肌、卵巢、小肠、外周血白细胞、结肠、大脑和视网膜的细胞质、细胞核和外周膜[94］.CRBN链接DNA损伤结合蛋白1 (DDB1) [92］.DDB1是一种核苷酸切除修复蛋白，与DDB2结合形成异源二聚体。它是基于cullin-4 (Cul4)的E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分。该复合物由DDB1、Cul4 (Cul4A和Cul4B)、cullins-1调控因子(Roc1)和底物受体组成。基于cul4的E3泛素蛋白连接酶复合物在细胞周期调控、癌变和胚胎发生中发挥相关作用[95，96］.CRBN是基于cul4的配合物的一部分，它与DDB2在绑定到DDB1上竞争。crbn复合物具有自动泛素化的特性，可被沙利度胺抑制，如体外研究所示。

多项体外研究表明CRBN也是来那度胺活性的靶分子。

Zhu等人在人MM细胞系(HMMCLs)中清楚地证明了CRBN在来那度胺敏感性和耐药方面的核心作用，并确定了干扰素调节因子-4 (IRF-4)是CRBN的下游靶点之一。IRF-4以前也被报道为来那度胺的靶标和下调[93］.

Lopez-Girona等人已经证明来那度胺与CRBN-DDB1复合物以剂量依赖的方式结合，亲和力比萨力度胺高10倍。此外，来那度胺通过短干扰rna (sirna)在活化的人T细胞中降低CRBN的表达后，增加了IL-2和TNF-这些细胞的产生，表明Lenalidomide的一些免疫调节作用由CRBN复合物介导。本研究还表明，在不存在CRBN表达的情况下，防止了P21 / WAF1依赖性激酶抑制剂蛋白的诱导，表明CRBN在介导Lenalidomide的抗增殖作用中的作用[97］.

Heintel等人在44例MM患者中发现CRBN表达与来那度胺反应之间存在显著关系。事实上，CRBN表达导致有反应的患者比无反应的患者高3倍。此外，本研究表明CRBN水平与反应质量之间存在明显的相关性。CRBN在病情稳定或进展的患者中表达较低，而在完全缓解或部分缓解的患者中表达较高[98］.

关于CRBN在来那度胺作用中的作用的体外研究数据和体内研究结果有待证实。

3.结论

包括来那度胺在内的IMiDs已被证明在几种以肿瘤细胞的不同组织起源和不同的光发生途径为特征的恶性疾病中具有治疗效果。尽管有这些差异，IMiDs在不同肿瘤中的活性可以追溯到这些分子的多效机制。

Lenalidomide施加直接抗肿瘤效果，干扰肿瘤微环境并增强宿主的抗肿瘤免疫反应。在MM，由于恶性PC和BM Milieu之间的复杂双向串扰，包括BMSCs，ECM蛋白和BM Milieu中分泌的众多细胞因子，Lenalidomide的最终效果是另外或协同作用的结果在这种疾病中运作的不同相关致病事件。

此外，来那度胺还能激活caspase 8，下调BM环境中分泌的细胞因子诱导的NF-kB活性。这反过来又决定了抗凋亡蛋白表达的减少。因此，来那度胺的凋亡也与该药物对pc和BMSCs的粘附分子以及细胞因子的产生的调节有关。众所周知，IMiDs的抗血管生成特性，包括来那度胺，可能与MM有关，因为微血管密度的增加已被报道与疾病进展有关。此外，来那度胺作用于不同宿主的效应免疫细胞。然而，由于基础疾病和传统抗肿瘤药物具有复杂的免疫抑制活性，体外明确的免疫介导的抗肿瘤活性与临床结果并不完全相关。

最后，来那度胺下调骨吸收。

来那度胺的分子机制和靶点仍不清楚。然而，CRBN最近被确定为来那度胺活性的可能中心介质，IRF-4是CRBN作用的下游分子。MM细胞对来那度胺的耐药性，尽管CRBN耗尽，但能够恢复其IRF-4水平，提示替代路径的存在。

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