新颖的见解的遗传控制原始,从斑马鱼模型确定的造血作用

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造血作用是一个动态的过程实施和维持造血干细胞,以及它们分化成红细胞,骨髓和淋巴血统,由一个转录因子网络严格监管。了解造血作用的遗传控制是至关重要的扰动在造血作用导致疾病,如贫血、血小板减少、或癌症,包括白血病和淋巴瘤。动物模型,特别是传统和条件基因敲除小鼠,发挥了重要作用在我们了解造血作用的遗传控制。然而,基因敲除小鼠的造血转录因子胚胎致命,因而阻碍了他们的角色分析在过渡从胚胎到成人造血作用。理想的模式生物斑马鱼来确定一个基因的功能embryonic-to-adult过渡期间以来的造血作用不流血的斑马鱼胚胎正常发育成早期幼虫阶段通过扩散获得氧气。在这次审查中,我们讨论的个体发生和监管的现状在斑马鱼造血作用。通过提供特定的斑马鱼morphants和突变体的例子,我们已经强调了斑马鱼模型的贡献我们的整体理解转录因子的作用在原始的和明确的造血作用的监管。

1。斑马鱼作为造血作用的模型

最近,斑马鱼已成为一个强大的脊椎动物模型系统由于其体外受精,剔透的胚胎,快速发展,可用性操作的工具在开发过程中基因表达,并能生成随机的基因突变体的(插入和化学)和有针对性的突变1- - - - - -3]。显微镜下注射反义吗啉代,基因活动导致瞬态击倒,信使rna允许分析得失的影响在开发过程中特定基因的功能(4]。包埋原位杂交(希望)是一个强大的技术分析基因的时空表达,并将监管分析级联的基因突变体的基因和/或胚胎注射吗啉代(通常称为morphants) (5,6]。

专门为造血作用,斑马鱼血液包含所有造血细胞谱系(7- - - - - -11)和直接同源的转录因子参与哺乳动物造血作用已确定监管指示的进化途径(12- - - - - -15]。初始验证使用斑马鱼的造血作用研究来自遗传屏幕。1996年,两个大型化学诱变屏幕进行识别突变体的表型(16,17]。其中,描述46与血液等位基因表型的突变体互补建议角色至少26个基因造血作用[18,19]。后续的努力几组识别潜在的遗传缺陷在许多这样的定位克隆或候选基因突变体的方法。除了识别先前已知的基因造血作用(例如,gata1,sptb,alas2),这些突变体也发现新基因造血作用的角色,(例如,slc25a37,slc40a1,和glrx5)[20.- - - - - -25]。随后提出的遗传屏幕专注于突变体影响特定造血血统已经确定额外的守恒的通路调节斑马鱼和哺乳动物之间的26- - - - - -28]。

这导致在斑马鱼研究实验室的活动,为深入分析开发各种工具的造血作用。Lineage-specific转基因线使用多种造血基因的启动子驱动生成荧光标记(了29日,30.),表中列出1),从而在开发过程中实时的视觉观察造血血统。执行血统成像结合能力的进步跟踪成为可能遵循的命运特别标记细胞在开发现场脊椎动物模型(31日,32]。排序fluorescence-activated造血细胞的细胞排序(流式细胞仪)在体外使用zebrafish-specific细胞因子和肾间质细胞培养,并执行移植的能力有促进造血潜力的描述不同的突变体(33- - - - - -37]。

虽然屏幕偏置的表型筛选,在任何特定的基因突变体可以通过反向遗传方法生成。这一点已经成为可能在斑马鱼在过去十年里耕作(Targeting-Induced本地病变基因组)(55,60),以及最近的目标是使用锌指的诱变和transcription-activator-like-effector核酸酶(例如ZFNs和取得)61年- - - - - -64年]。此外,基因剂量效应可以分析注射剂量的反义吗啉代不佳或学习hypomorphic等位基因产生的耕作。在这次审查中,我们讨论如何上面讨论的技术进步和基因组工具与造血作用在斑马鱼的遗传控制的说明。

2。个体发生脊椎动物的造血作用

在哺乳动物中,造血作用发生在连续但重叠的波,发生在不同的解剖位置(65年]。总的来说,造血过程区分为原始的和明确的造血作用基于血细胞生成的类型。原始造血作用在本质上是暂时的和生产单能性的血液直接从中胚层细胞出现。明确的造血作用产生多能的血液细胞,通过细胞产生多个不同的血统中间体和支持血细胞开发的整个生命周期,有机体。在这里,我们总结了哺乳动物造血作用的整个过程的基础上,研究使用小鼠模型。

在胚胎发生过程中,原始造血作用发生在两个不同的波浪在胚胎外的卵黄囊血岛屿,产生原始的巨噬细胞和原始红细胞,分别提供了胚胎与氧气,他们对病原体的第一道防线66年]。有一些支持的存在额外的血统,特别是巨核细胞,在原始造血作用[67年]。

明确的造血作用也发生在两个不同的波浪。第一波的造血作用产生流动人口的细胞,称为erythroid-myeloid祖细胞(emp)卵黄囊和胎儿肝脏68年,69年]。第二波的造血作用产生造血干细胞(hsc) hemogenic内皮的胚胎,其中包括aorta-gonad-mesonephros (AGM)地区的胚胎卵黄囊,胎盘(65年,70年- - - - - -72年]。肝星状细胞从这些网站通过循环迁移到胎儿肝脏支持造血作用在胚胎发生(65年,70年,73年]。最近,陈和他的同事们(74年]证明了emp和肝星状细胞是来自两个不同的hemogenic内皮的人口。与肝星状细胞,是员工缺乏可能引起淋巴细胞。

网站成人造血作用,肝星状细胞进行分化生成lineage-committed祖细胞,产生所有的成熟血细胞类型和自我更新保持持续的肝星状细胞供应,是骨髓75年]。主流的思想,根据当前数据,是肝星状细胞的新兴hemogenic内皮细胞AGM地区发展中老鼠的胚胎产生大多数(如果不是全部)骨髓造血细胞(73年,76年]。网站的变化造血作用被认为提供特定的微环境信号所需的规范,和迁移的前兆血统的承诺(77年,78年]。

虽然造血作用的整个过程是定义良好的,我们刚开始阐明分子控制的确切性质和使用血统关系在体外殖民地化验和动物模型,尤其是小鼠和斑马鱼。关键问题围绕着一代,肝星状细胞的迁移、分化成lineage-committed祖细胞,这些过程如何监管维护所需的临界平衡造血系统的正常运行。

2.1。在斑马鱼原始造血作用

可以观察到在斑马鱼中,第一个血细胞在流通在26小时后受精(高通滤波器)。然而,根据基因表达模式的原始造血作用,很明显,原始造血作用开始11个高通滤波器在侧板中胚层somitogenesis期间(行分钟)。红细胞前体细胞观察为双边条纹后横向中胚层(PLM)沿着中线融合形成中间细胞群(ICM)位于躯干背蛋黄管扩展24高通滤波器(29日,75年,77年,79年- - - - - -81年]。原始的骨髓祖细胞启动的前外侧中胚层(ALM)和吻侧血液中分化成巨噬细胞岛(80年,82年]。因此,原始造血作用在斑马鱼出现在两个波,分别生产原始巨噬细胞和原始红细胞。此外,中性粒细胞和thrombocytes也被发现在斑马鱼原始造血作用。然而,中性粒细胞在原始造血作用的起源尚不清楚,两个最近的报告提出了矛盾的数据在他们的起源从原始巨噬细胞系(83年]或原始红细胞血统(84年使用fate-mapping技术)。因此,原始血细胞在斑马鱼似乎有不同的血统,类似于鼠标(67年]。然而,进一步的研究需要明确定义家族这些在原始造血细胞类型之间的关系。

2.2。在斑马鱼的造血作用

明确的造血作用的标志是代multipotential肝星状细胞,可以进行自我更新和分化产生红细胞细胞,骨髓和淋巴血统。在斑马鱼肝星状细胞的表达可以被识别runx1和cmyb早在26个高通滤波器的腹侧墙背主动脉,因此这个区域的胚胎被称为年度股东大会13,29日]。最近的两项研究已经明确证明肝星状细胞的起源hemogenic内皮细胞衬里腹侧墙使用时间流逝的背主动脉成像和血统追踪在双转基因线标记肝星状细胞和内皮细胞具有不同的荧光标记47,85年]。小说细胞转变的过程,称为内皮造血过渡(过去),似乎是参与生产的肝星状细胞从hemogenic内皮85年]。类似于鼠标,瞬态多能祖人口是员工支持的造血作用在胚胎发生和这些员工起源于后血岛(PBI)的斑马鱼(86年]。

成人造血作用的网站在斑马鱼肾脏骨髓(类似于哺乳动物骨髓)和胸腺T细胞()(13,29日,87年]。直到最近,一个网站类似于哺乳动物胎儿肝脏在斑马鱼并不认可。因此,从AGM被认为支持胚胎肝星状细胞的造血和迁移到成人权威胸腺和肾脏造血。然而,两个独立的研究证明存在一个中间的造血作用后的蛋黄管扩展,称为尾造血组织(本),使用细胞成像和跟踪技术(88年,89年]。提出,本契约的功能是类似于哺乳动物的胎儿肝脏支持最终在胚胎造血作用。通过跟踪使用cd41肝星状细胞的生成和迁移:GFP^低细胞,酒馆和他的同事们(90年)验证肝星状细胞的迁徙路线是AGM到CHT然后胸腺和前肾。最近,赫斯和波姆(91年]优雅成像的过程实时thymopoiesis使用三重转基因斑马鱼行及其数据表明AGM thymus-settling淋巴祖细胞的主要来源与本契约。

因此,基于我们的理解的现状,明确在斑马鱼造血作用发生在两个阶段:第一波产生瞬态emp PBI地区和第二波产生的肝星状细胞在AGM地区迁移到CHT支持幼虫的造血和胸腺、肾脏支持成人骨髓的造血。目前还不清楚如果从AGM肾和肝星状细胞的迁移胸腺只通过CHT或直接也会发生以前。

3所示。说明斑马鱼的造血作用的遗传控制

尽管时空差异在斑马鱼和哺乳动物之间的造血作用正如上面所讨论的,整个过程是高度保守的生产同样有效的造血细胞。它开始从一个细胞,称为hemangioblast作为共同的前体造血和血管生成92年,93年]。复杂网络的监管信号参与规范和血统的承诺在原始的前兆,最终在哺乳动物造血作用。这些包括同源框、切口、vegf和wnt信号通路以及特定的转录因子,如Tal1 (sci) Lmo2, Gata1, Cmyb, Runx1、Spi1 (Pu.1)和Ikzf1(伊卡洛斯飞船),函数,以分层的方式(所示5,94年- - - - - -99年]。这些转录因子的正常运行的重要性是显而易见的优势的突变和基因重组扰乱他们的活动中发现一些血液疾病,尤其是白血病和淋巴瘤(One hundred.- - - - - -106年]。

动物模型,可以操纵基因活性水平,起到了至关重要的作用在推进我们对造血作用的遗传控制的理解。然而,基因敲除小鼠胚胎在妊娠中后期致命Tal1,Lmo2,Gata1,Sfpi1 (Pu.1),Myb,Runx1考试,因而阻碍了他们的角色在以后阶段的造血作用[107年- - - - - -112年]。条件敲除是一个有用的工具,以确定这些基因的功能在以后的生活中;但是,它很难使用这种技术来研究一个血统的初始的事件,特别是对肝星状细胞,因为适当的启动子驱动Cre重组酶表达可能不可用。斑马鱼提供一个优势小鼠模型由于其生存能力没有血液了好几天,,因此,适合研究的模式生物的基因失去功能的影响导致小鼠胚胎杀伤力由于造血的缺陷。在这里,我们讨论的贡献斑马鱼突变体,morphants,转基因线对我们理解监管级联控制造血过程(表1列出了lineage-specific转基因线和基因突变体转录因子参与调节造血作用)。下面研究综述中的共同主题是利用斑马鱼胚胎的独特功能和可用的工具来分析中断的基因活动为了了解整个过程。

3.1。基因在Hemangioblast级别:tal1和lmo2

根据他们的表现在造血和内皮细胞,和损失函数的显型动物模型,t细胞急性淋巴细胞白血病1 (TAL1)和LIM域只有2 (LMO2)基因都认为函数在hemangioblast级别(12,113年]。两个基因被确定在t细胞急性淋巴细胞白血病发生易位,TAL1从易位t (1; 14)LMO2从易位t (11、14) (102年,104年]。TAL1是基本helix-loop-helix (bHLH) bHLH域的转录因子参与DNA结合multiprotein复杂的一部分,包括LMO2作为一个过渡性的蛋白质。LMO2属于LMO为特征的锌指蛋白2 LIM域,每个组成2锌手指(104年]。基因敲除小鼠的Tal1和Lmo2死在子宫内胚胎天9.5 - -10.5 (e9.5 - 10.5)由于缺乏胚胎红细胞生成(108年,112年]。因此,在确定他们的角色和成人造血作用进行调查在体外殖民地化验、嵌合小鼠和/或条件基因敲除小鼠(114年,115年]。未能产生任何骨髓殖民地在体外从卵黄囊细胞显示一块在EMP级别(108年]。使用条件基因敲除小鼠,霍尔和他的同事们(114年,116年]表明,成人造血作用可能发生独立的次要缺陷在红细胞生成和megakaryopoiesis Tal1函数。另一方面,Lmo2被证明是绝对必要的成人造血作用分析的基础上嵌合小鼠来自胚胎干细胞(115年]。

在斑马鱼中,tal1在ALM和PLM来自哪里11高通滤波器在26岁后ICM高通滤波器,验证其作用在原始造血作用[39,117年,118年]。首次直接证明HSC的确切地点开始背主动脉和红衣主教后静脉之间的类似于斑马鱼AGM来自Tg (tal1-PAC-GFP)胚胎的考试时间流逝成像(40]。丧失了对tal1一直使用吗啉代执行和遗传截断突变,K183X,删除bHLH域(38,119年- - - - - -121年]。纯合突变体胚胎()表现出缺乏表达标记的原始的和明确的血统,也缺乏可见循环26岁高通滤波器(38]。这些研究不仅证实Tal1在原始造血的作用,但也提供了直接证据的作用的起始Tal1确定的造血作用。然而,突变体胚胎死亡由于心包水肿和心脏形态发生和缺陷不能研究的角色Tal1胚胎过渡到成人阶段的造血作用。

在斑马鱼中,lmo2检测到表达ALM和PLM约20分钟后tal1表达和表型的lmo2morphants非常相似tal1morphants,支持他们的角色作为multiprotein复杂的一部分在hemangioblast开发(41,122年]。到目前为止,没有报告基因的突变体lmo2。总的来说,斑马鱼研究已经证实Tal1的严格要求和Lmo2启动原始和明确的造血作用。

3.2。基因在HSC级别:runx1和cmyb

明确的造血作用的发病在年度股东大会的肝星状细胞的规范,支持造血作用在脊椎动物的生活。runx1和cmyb交替使用,最早的标志明确的造血作用由于其表达肝星状细胞在年度股东大会规范(12,123年]。然而,我们刚刚开始阐明他们在肝星状细胞精确的角色规范,迁移到的幼虫和成虫造血作用的网站,和分化成红细胞,骨髓和淋巴血统。

RUNX1属于一个家庭的基因(3成员在斑马鱼在哺乳动物和4)编码的α亚基heterodimeric复杂,结合DNA通过高度保守的矮子域。一个基因,CBFB,β亚基编码,不绑定到DNA本身会增加α亚基的亲和力与DNA后heterodimerization通过他们的矮子域(124年]。例如,许多造血基因的启动子,SPI1和GATA1,包含RUNX1 DNA结合位点(125年- - - - - -127年]。RUNX1首次发现了t(8; 21)易位经常观察到急性髓系白血病及其二聚的伴侣,CBFB,也经常参与基因重组与白血病(One hundred.,128年,129年]。此外,突变影响RUNX1活动水平导致的损失函数,主要负增益函数,和/或超表达与其它血液疾病,如家族性血小板疾病易感性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征,这表明造血作用的过程是非常敏感的RUNX1活动水平(130年- - - - - -132年]。

使用基因敲除小鼠模型研究表明,Runx1至关重要的起始期间确定的造血作用的突变小鼠肝星状细胞代未能开发胎儿肝脏造血和死亡在子宫内在E12.5111年]。条件性基因敲除小鼠能够开发所有血统,但显示缺陷巨核细胞成熟和B和T细胞的分化133年,134年]。最近优雅命运映射实验小鼠胚胎陈和他的同事证明了Runx1肝星状细胞的出现需要从hemogenic内皮(135年]。综上所述,这些数据表明Runx1严格要求的一代的肝星状细胞启动的造血作用和进一步分化某些血统,但不是为了维护肝星状细胞,如果他们已经生产(了73年])。

斑马鱼runx1识别是基于人类的高度相似性,RUNX1在矮子同源域(123年,136年]。从那时起,已经有几项研究证明Runx1的关键需求明确的造血作用的起始吗啉代和表征各种造血突变体(95年,97年,136年,137年]。作为这些研究之前进行识别、胚胎的造血的网站,他们不解决Runx1需求规范员工和他们的瞬态自然杜绝Runx1要求成人造血作用的分析。没有向前造血突变体的遗传屏幕映射到runx1轨迹。

因此,我们小组进行耕作来识别一个截断突变,在那只弱小的狗崽W84X域的runx1(42,43]。纯合突变体胚胎显示完全缺乏细胞表达肝星状细胞的标志,明确的红细胞,髓系和淋巴系在3 - 5之间及胸腺dpf (42,43]。然而,利用Tg (cd41: GFP)转基因斑马鱼,我们能够证明cd41⁺细胞形成的鱼在年度股东大会和本地区和迁移前肾,即使他们消极等其他HSC标记cmyb。基于循环血液细胞的分析,显示的变异鱼三个不同的阶段:第一阶段正常的血液细胞,直到大约6 - 8 dpf(大概从正常的原始造血作用),第二阶段的不流血的阶段,直到大约20 dpf导致死亡在大多数幼虫(有缺陷的幼虫的造血),和令人惊讶的是,20%的突变体幼虫血液循环恢复和生长表型正常成年鱼multilineage成人造血作用[43]。我们不知道如何将这些20%runx1突变体幼虫获救。一种可能性是,cd41⁺细胞中观察到这些胚胎hematopoiesis-committed或影射中胚层细胞,这可能重启造血作用在宽松的条件下,如补偿runx2a runx2b,和runx3基因或其他遗传或表观遗传变化。另一个场景是,两波的造血作用存在,一个幼虫和其他成人,而Runx1只是所需的幼虫阶段。两个场景中,大多数幼虫死亡由于缺乏血液循环细胞产生有缺陷的幼虫造血作用。有趣的是,备用runx1发起人成立期间使用emp和肝星状细胞(表1)林和他的同事们展示了最近的44]。

同样,MYB,细胞的相同器官V-MYB原癌基因,是一个关键的转录因子所需确定的造血作用。小鼠模型,包括传统的和有条件的淘汰赛中以及hypomorphic等位基因,已经生成了Myb需求的功能分析在造血作用,讨论了在最近的一次审查,格雷格和他的同事们(109年]。这些研究强调的关键区别Runx1和Myb要求在确定的造血肝星状细胞的生成。Myb基因敲除小鼠红细胞和粒细胞发展显示缺陷和死亡在子宫内E15.5,远远晚于阶段当肝星状细胞生成(109年]。此外,胚胎干细胞能够产生T细胞的祖细胞嵌合小鼠(138年]。因此,Myb不足导致肝星状细胞分化一块和血统的承诺而不是肝星状细胞的规范。替代和Reddy139年了重要贡献的Myb在成人造血肝星状细胞的自我更新和分化。

最近,两组报告损失函数的特征突变体cmyb在斑马鱼:(1)等位基因t25127错义突变,I181N,影响DNA结合域和(2)等位基因hkz3,剪切位点突变导致截断transactivation域的。这些突变体鉴定从提出thymopoiesis缺陷的遗传屏幕并缺乏溶菌酶C (lyz)表达式,分别为(45,46]。突变纯合子胚胎的显示缺乏明确的造血作用,而是表现不同的生存。突变体胚胎严重贫血,成为不流血的20 dpf显示。虽然发育不良的突变体存活2 - 3个月,没有可检测造血细胞,流式细胞仪或组织学45]。这与我们的发现突变体,从而表明微分要求runx1和cmyb活动期间的幼虫和成虫造血作用。另一方面,大多数的突变体(剪切位点突变影响transactivation域)10 dpf去世。作者并没有解释这种差异的原因。我们推测,畜牧业实验室之间的差异可能的原因他们的微分生存在缺乏血液细胞。使用成像方法/ Tg (cd41: GFP)胚胎和血统追踪,张先生和他的同事们(46证明了一个重要的角色cmyb肝星状细胞的迁移从腹侧墙背主动脉(VDA),从而提出肝星状细胞的迁徙的缺陷也许最终造血作用的的失败原因cmyb有缺陷的胚胎。因此,斑马鱼模型cmyb不足为其在迁移中的作用提供了新的见解的肝星状细胞AGM到CHT期间确定的造血作用。

3.3。基因水平的红细胞生成、骨髓形成和淋巴细胞增殖:gata1,spi1,ikzf1

肝星状细胞的分化期间确定的造血作用lineage-committed祖细胞,进一步分化成成熟的血细胞,是由lineage-specific转录因子(77年]。与肝星状细胞,这些lineage-committed祖细胞缺乏潜在的肝星状细胞的自我更新,因此需要持续供应他们的生产87年,140年]。第一系列lineage-committed多能祖细胞称为共同骨髓和常见淋巴祖细胞(CMPs和CLPs后续)。在哺乳动物中,通过进一步分化成组祖细胞(议员)产生成熟的红细胞和血小板(红细胞生成)和粒细胞/巨噬细胞祖细胞(gmp)的生成成熟的骨髓细胞(骨髓形成)。CLPs后续生产成熟的淋巴系细胞(淋巴细胞增殖)。然而,中间multilineage祖细胞尚未确定在斑马鱼,和所有血统关系是投机。在这里,我们总结了红细胞生成的基因控制,在斑马鱼骨髓形成和淋巴细胞增殖。

红细胞生成包括erythroid-myeloid祖细胞分化为成熟的红细胞和thrombocytes。主调节器的红细胞生成GATA1,属于GATA转录因子家族成员(6)包含一个守恒的DNA结合域组成的两个锌指(140年,141年]。WGATAR共识的DNA结合位点,发现监管区域大多数erythroid-specific基因(142年]。人类的突变GATA1与贫血、血小板减少症和急性megakaryoblastic唐氏综合症患者的白血病(143年]。Gata1基因敲除小鼠胚胎死于E10.5由于严重的缺陷在红细胞生成原始造血作用,从而排除在最终评估的作用没有生成条件基因敲除小鼠造血作用(107年,144年]。

的斑马鱼gata1与锌指基因被交叉融合非洲爪蟾蜍Gata1(145年]。红细胞生成的表达式是一致的网站原始造血作用从5-somite阶段(49]。使用的定位克隆不流血的突变体,称为弗拉德特佩斯或向前,确定在1996年大规模的屏幕,我们小组确定了截断突变,R339X,远端c端锌指域Gata1 [23]。正如所料,纯合突变体胚胎原始红细胞生成和显示缺陷缺乏可见循环血细胞发生的循环。明确的造血作用的评价希望透露类似的红细胞生成缺陷但髓系和淋巴系的正常发展,因此展示Gata1特定角色的代红细胞祖细胞不仅在原始还在确定的造血作用[23,48]。

骨髓形成涉及erythroid-myeloid分化的祖细胞分化的单核细胞/巨噬细胞,肥大细胞,粒细胞,包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞9,80年,82年]。主调节器的骨髓形成SPI1(以前称为PU.1)最初确定为该网站的致癌基因基因重组的脾脏focus-forming前病毒的插入erythroblastic肿瘤(103年]。SPI1属于ETS家族转录因子结合的DNA通过嘌呤丰富的序列,称为PU框(146年]。Sfpi1基因敲除小鼠E18就去世了由于multilineage缺陷,暗示的额外角色Sfpi1在红细胞生成和淋巴细胞增殖110年]。在体外研究已经证明的重要性- cross-regulation Gata1和Sfpi1从cmp的红细胞和粒细胞分化140年]。与哺乳动物不同,红细胞生成的网站(PLM)和骨髓形成(ALM)是独立的在斑马鱼胚胎发生(50,51]。然而,upregulation骨髓形成的gata1morphants和异位表达gata1在spi1morphants证明类似cross-regulation这两个转录因子至关重要的适当的承诺红细胞和粒细胞血统在斑马鱼147年,148年]。

淋巴细胞增殖涉及淋巴祖细胞分化为成熟的T细胞和B细胞,参与机体的免疫系统功能(11]。主要为t细胞淋巴器官成熟在斑马鱼双边thymii被表达rag1,ikzf1和lck从高通滤波器(7256,57,59]。胰腺被建议作为一个中间网站生产的B细胞(149年4 dpf之间)3周,此时B细胞在肾脏变得明显。然而,这还有待验证,因为没有良好的B细胞转基因标记目前存在实时跟随他们的发展。主调节器的淋巴细胞增殖是转录因子IKZF1(以前称为伊卡洛斯飞船)[150年]。IKZF1包含六个锌指参与DNA结合和蛋白质的相互作用151年]。通过分析基因敲除小鼠,王先生和他的同事们152年]证明了微分Ikzf1的要求为B和t细胞分化在胎儿和成人造血作用。Ikzf1零的老鼠显示完全堵塞分化的B细胞在胎儿和产后阶段。另一方面,他们只显示阻塞T细胞的分化在胎儿阶段。产后t细胞发育恢复,尽管放松管制的CD4和CD8血统的承诺。总的来说,他们的数据表明Ikzf1对淋巴细胞增殖至关重要(B和T细胞)在胎儿造血作用,但它是可有可无的成人T细胞的发展。类似于基因敲除小鼠,与截断突变斑马鱼,Q360X,ikzf1(),删除c端两个锌指必不可少的蛋白质相互作用,成人是可行的(58]。变异鱼显示完全缺乏淋巴细胞增殖在幼虫阶段,14个dpf后和部分恢复。虽然变异鱼活了下来,至少有17个月住在未经消毒条件,他们显示异常,低效的淋巴发展。然而,有趣的是,类似于我们的观察确定的造血作用的两个阶段runx1斑马鱼突变体,缺乏Ikzf1活动可能表明淋巴发展的两个阶段。在这两种情况下,幼虫阶段基因活性依赖而成人阶段的发展在某种程度上,尽管缺乏基因活性。

4所示。不同活动水平、域和亚型需要相同的转录因子在不同阶段的造血作用

最近的研究证明了需要解决的剂量要求转录因子在造血级联而不是一个简单的打开和关闭情况(153年- - - - - -156年]。在斑马鱼,相对容易操纵基因剂量仔细调优的吗啉代剂量和使用耕作代hypomorphic等位基因。因此,差要求的一些转录因子的活动水平或不同亚型在斑马鱼最近证明,如下面所讨论的。

4.1。Tal1

正如前面所讨论的那样,Tal1扮演关键角色在原始的和明确的造血作用。使用不同剂量的吗啉代完全或部分废除Tal1活动,华雷斯和他的同事们(120年]证明了微分的要求tal1在原始造血红细胞和成熟规范的表达式。他们的工作表明,降低活动Tal1足够的原始红细胞规范但不成熟。此外,通过互补实验与野生型和dna结合蛋白突变形式的Tal1,他们证明了微分的dna结合活动要求Tal1在红色的规范和成熟。他们的数据表明不同目标基因调控机制在红细胞和成熟的规范Tal1:直接绑定到目标基因的启动子红细胞成熟和间接监管通过其他基因的蛋白复合物红细胞规范。

进一步复杂Tal1需求在原始的和明确的造血作用成为明显的分析两个亚型:长篇形式称为Tal1 -和更短的形式缺乏前146个氨基酸,称为Tal1 -。使用吗啉代具体目标和形式,钱和他的同事们(157年)表明,两种形式的行为多余地启动原始造血作用,而只有Tal1 -肝星状细胞的形式需要规范AGM发起决定性的造血作用。任和他的同事们(158年)检查Tal1——的要求和Tal1 -在成血管细胞和HSC规范,也展示了Tal1——要求在HSC规范。因此,斑马鱼的研究极大地推动了我们理解的不同阶段的规定由Tal1造血作用。

4.2。Gata1

类似于Tal1, Gata1活动是在原始的和明确的造血红细胞生成的关键。最近,我们描述了hypomorphic Gata1由于错义突变的等位基因,T301K, c端锌指(48]。这种突变降低DNA结合亲和力和减少transactivation Gata1[目标基因表达的48]。的鱼有缺陷的原始红细胞生成,但正常的造血。通过结合T301K Gata1无效等位基因的等位基因弗拉德特佩斯,我们能够生成一个等位基因系列Gata1活动水平不同,所列的降序排列:, , ,, , 。鱼与这些基因型分析表明,在原始造血红细胞生成需要的Gata1活动水平高于红细胞生成和血栓形成明确的造血作用[48]。

5。结束语

图中所示1是一个原理图的整体视图新兴从这些研究斑马鱼造血作用。很明显从上述研究斑马鱼扮演了一个重要的角色在我们的了解造血作用的遗传控制,特别是dosage-specific需求在不同的阶段。成年的可行性multi-lineage造血作用runx1淘汰赛斑马鱼对于成人造血作用显然表明Runx1是可有可无的。同样,对于成人淋巴细胞增殖Ikzf1是可有可无的。另一方面,Cmyb被发现对于成人造血作用,同时为幼虫可有可无的最终阶段。遗传突变体需要生成的spi1阐明其确切作用成人红细胞生成和骨髓形成之间保持适当的平衡。

正常运转的遗传控制调节造血作用是至关重要的正常发展的血液血统。在关键基因突变导致白血病生成的许多步骤。因此,成人可行的突变斑马鱼将允许我们了解白血病生成的过程。此外,下一代测序技术的近期应用各种白血病样本已导致一些新的基因突变的识别在白血病(159年,160年]。我们预计,理解他们的角色在正常造血作用使用造血作用研究斑马鱼模型的许多优点将在未来几年帮助治疗的进步。

承认

这项研究得到了校内研究项目,国家人类基因组研究所、国立卫生研究院。

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