小鼠模型的b细胞淋巴瘤:承诺设计癌症治疗的工具

文摘

人类b细胞淋巴瘤,第四最常见的血液系统恶性肿瘤,目前广泛研究的主题。活检的有限的可访问性,患者之间的异构性,淋巴瘤亚型的动物模型的发展需要破译的免疫逃避机制和设计新疗法。在这里,我们总结了细胞和小鼠模型用于研究便行,淋巴瘤微环境,新疗法的疗效。这些数据使我们能够理解角色的免疫系统对抗肿瘤。探索免疫活性的与免疫缺陷模型的优点和局限性提高我们理解肿瘤生成的分子和细胞机制和发展以及基本流程管理组织肿瘤和宿主之间的相互作用。我们认为这些基本的临床调查将打开新的和有前途的设计更好的治疗方法。

1。介绍

淋巴瘤是高度异质性疾病,不同类型的恶性肿瘤细胞和肿瘤的位置。他们最常来源于B细胞,B细胞淋巴瘤的两个主要群体,B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤,账户,分别约80%和15%的淋巴瘤。NHL,一半是弥漫型大b细胞淋巴瘤,跟随流行的滤泡淋巴瘤,边缘带淋巴瘤,伯基特淋巴瘤和纵隔淋巴瘤。这种异质性使得很难收集人类样本数量足够的统计分析。此外,这些样品是不容易分类没有明显区别的参数。此外,一些肿瘤,如原发性中枢神经系统淋巴瘤(中枢神经系统),位于深处微妙的组织,使肿瘤活检样本的收集和完整的分析(1]。因此,研究这些肿瘤相当具有挑战性。动物模型是非常有用的,因为它们让我们工作很均匀的材料。他们也是必不可少的临床前研究,让我们一起来执行动态分析的详细调查肿瘤的特点和微环境。在这里,我们将回顾自发和诱导b细胞淋巴瘤可以发生在转基因小鼠模型,或通过各种类型的肿瘤细胞转移到野生型小鼠(图1)。我们将总结已知类别的b细胞淋巴瘤小鼠模型和讨论他们的实验和转化值。最后,我们将研究如何调节肿瘤微环境在不同组织和如何将这些知识转化为实际应用的肿瘤治疗方法。

2。模型为研究便

肿瘤发展的一个关键问题的担忧的起源和机制负责恶性表型。开发了各种自发性肿瘤模型研究b细胞淋巴瘤肿瘤出现和成熟在不同的环境中。与人类组织样本的观察和实验提供了一些迹象可能可能负责控制遗传事件b细胞增殖。最近的基因工程技术的进步使人们有可能开发转基因小鼠模型概括主要修改的基因组和病毒感染小鼠诱导b细胞淋巴瘤。

myc癌基因是基因经常研究其背后易位的增强剂或启动子区域特定的B淋巴细胞可以产生B细胞淋巴瘤(表1)。这种易位的参与便在最常用的小鼠模型,研究Eμmyc。在这种转基因实验肿瘤模型,当myc基因插入到本轨迹,b细胞淋巴瘤发生率100%。尽管如此,疾病发作,和人类一样,高度可变的(从600年32天)表型的肿瘤在不同的老鼠。更准确地说,森和他的同事们(14)所描述的两个主要肿瘤表型:第一类出现在早期的时间窗口,主要由不成熟的B细胞,因此像伯基特淋巴瘤。第二种类型的发展很晚(400天)后,由成熟的B细胞;它类似于弥漫型大b细胞淋巴瘤(14]。有趣的是,如果myc基因被放置在增强器区域的搞笑轻链基因,它导致人类疾病非常相似的伯基特淋巴瘤(7)(表1)。谢泼德和他的同事们(4)生成另一个转基因小鼠的易位N-myc基因本剂下只有一个微妙的修改内源性myc基因表达水平。这导致了一种无痛性疾病9到12个月后,只有25%的发病率。感染小鼠Moloney白血病病毒后,然而,肿瘤的发病率和速度发展更大。这个想法后,其他人开发了一个模型,使用Brd2基因易位后可以诱导b细胞淋巴瘤在一些老鼠但不足以获得高发病率。修改这些小鼠的感染逆转录病毒表达ras致癌基因也加剧和加速便10)(表1)。这些结果指出易位的致癌基因本身不足以创建一个恶性表型。这些转基因模型的附加值是肿瘤发展同系的背景,可以分析肿瘤微环境对肿瘤生长的影响。的影响为例,通过研究Bcl2过度血液室中生成一个卵泡b细胞淋巴瘤,Egle和合作者8能够确定CD4⁺T细胞在生发中心B细胞的增殖至关重要,因此便。

理解的机制与便更多细节,研究人员介绍了更多的策略修改各种肿瘤细胞转移到免疫缺陷或免疫功能不全的主机(模型中列出的表2和3)。这些方法介绍肿瘤的潜在偏见注入到特定组织网站和无法跟随的进步的感应和发展一些恶性肿瘤细胞。尽管有这些缺点,肿瘤注射模型非常有用,因为他们让我们学习不同的突变肿瘤侵犯的影响(模型中列出的表2)。例如,pax5的潜在作用便研究这个基因的细胞系不足(17]。使用相同的想法,Yu和合作者18)开发了一个策略来确定不同基因增强的影响导致肿瘤的潜力myc基因易位(表3)。由p53零小鼠骨髓混合包装细胞系生产myc-encoding逆转录病毒,他们表明p53失活一起myc基因超表达足以诱导b细胞淋巴瘤。这些模型可以很容易地和迅速适应帮助定义其他基因和基因相互作用的影响便不需要开发转基因老鼠。

表中列出的动物模型的多样性1- - - - - -3很有挑战性的研究不同特征的影响发展的特定类型的肿瘤在实验动物和对人类b细胞淋巴瘤发展得出重要结论。有些模型异构(14]或只能分类取决于所使用的肿瘤细胞的分化阶段(47),而一些转基因老鼠显然是与特定的b细胞淋巴瘤表型有关。一些研究人类疾病的模型仍然非常有用。例如,因为NFS。V老鼠患肿瘤,非常类似于边缘带淋巴瘤(5),他们提供了一个依据定义的阶段进展(表1)。的另一个高度相关的肿瘤模型是海蕾变体套细胞淋巴瘤,由福特和他的同事们(12)的一代double-transgenic IL-14a老鼠,myc基因(表3)。最近的一个模型与丙型肝炎病毒的全基因组引入CD19-expressing细胞自发发展人类弥漫型大b细胞淋巴瘤(15]。nontransgenic战略还导致了发展的典范mucosa-associated淋巴组织淋巴瘤,显示概括大多数人类疾病特征(48]。

提到后模型的主要优势是,他们通过多个自发发展基因事件将帮助我们发现新的肿瘤发生机制。与此同时,他们也与一些相关实验的局限性。首先,疾病的发病时间差异巨大模型之间的内部和从600年32天(对一些模型),阻碍了新疗法的评估在这些条件。此外,如前所述,肿瘤发病率很高但不同,在某些情况下,100%但不高于25%。此外,在一个给定的模型系统,这些肿瘤可以在肿瘤位置和表型差异很大,这使得它很难比较不同动物在相同的实验。虽然很明显,自发肿瘤发展,b细胞淋巴瘤模型提供了独到的见解,我们必须记住在活的有机体内肿瘤生成过程是相当复杂的。这些模型,结合肿瘤过继转移模型,对我们理解便至关重要。

3所示。模型研究淋巴瘤微环境

肿瘤微环境是一个重要的和复杂的肿瘤,必须更好地理解如果开发更有针对性的治疗49]。学习所有恶性肿瘤的特性要求工作在同系的模型。此外,可再生的模型与良好的肿瘤发展是重要的免疫反应的分析,这与自发的模型仍然是不可能的。在发展中这种模式必须解决两个主要问题:肿瘤细胞被注入和注射部位出现的肿瘤,也就是说,节点或淋巴结外侵犯,在外围或中枢神经系统。人类起源的肿瘤细胞,因此移植到免疫缺陷小鼠,或者,更多的时候,他们是同系的主机,所以肿瘤导致的免疫力可以研究(表2)。淋巴瘤能入侵人类的许多不同的器官,特别是二级淋巴器官和中枢神经系统。肿瘤细胞可能注入这些器官在鼠标或直接进入血液;后者允许自发肿瘤殖民到不同的位置。针对一个特定组织的优势包括比较不同微环境之间的肿瘤生长的可能性和相对确定的角色在肿瘤发展的组织特征和内在的肿瘤细胞特征50]。

研究b细胞淋巴瘤的微环境在不同的组织,我们植入肿瘤细胞系来源于著名的表达A20肿瘤组织成不同的地点,包括脾、大脑和眼睛,在同基因的老鼠45,50]。如图2在每个位置所示,T细胞渗透到肿瘤,甚至immune-privileged组织,代表15%的所有活细胞在这些网站。此外,抗原递呈细胞”也渗透进了样子。CD11c IIA-GFP肿瘤,特别是在大脑中⁺树突细胞和CD11b⁺CD11c⁻巨噬细胞占更高比例的眼睛比肿瘤细胞或脾。先天免疫细胞也发现在肿瘤微环境中,特别是在大脑和脾(图2)。缺乏自发肿瘤排斥这些实验表明免疫抑制环境。引人注目的是,尽管如此,即使是immune-privileged网站如眼睛和大脑能够诱导免疫反应,与细胞和分子环境类似于外围组织的网站。这些发现表明,肿瘤微环境的主要监管机构是肿瘤本身而不是局部组织结构。

尽管如此,我们注意到一些功能具体的中枢神经系统肿瘤,尤其是延迟浸润的T细胞,尤其是CD8⁺T细胞,进入我们的眼睛和大脑。此外,我们观察到在这些渗透T细胞CD4的大部分⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞CD4的占40%⁺T淋巴细胞,而脾(不超过20%50]。相关研究结果,Elpek和他的同事们(74年),使用父母表达A20细胞系植入皮下,强调的重要性调节性T细胞在肿瘤生长的早期阶段。Curti集团(60)使用相同的细胞系intrasplenic肿瘤模型研究调节性T细胞在脾脏和积累显示,IDO酶是至关重要的为当地传统的T细胞转化为监管的。塞拉菲尼的团队(75年)表明,一个健壮的扩张的具体调节性T细胞是静脉注射A20细胞和证明myeloid-derived抑制人口的细胞负责这一扩张。其他人也建议myeloid-derived细胞可以促进肿瘤的免疫反应,当M2巨噬细胞渗透后的b细胞淋巴瘤生长在大脑中植入Raji的人类细胞裸鼠[76年]。

这些结果表明,b细胞淋巴瘤诱导免疫抑制细胞,尽管这些细胞促进肿瘤增长仍然未知。假设抑制骨髓细胞可以影响肿瘤的分子环境。我们和其他人所生产的各种抗炎介质,根据实验设置,包括il - 10 (74年),il - 4 (76年),而可溶性受体- 2 (15]。另外,如图2显示,我们发现从肿瘤小鼠T细胞不能产生的促炎细胞因子干扰素γ或gm - csf没有刺激,除了居民在脾脏T细胞可能负责分泌。多克隆刺激后,我们观察到一个不平衡的Th1 / Th17形象,与高水平的干扰素γ、gm - csf和IL-17和低水平的2、il - 4和il - 1045,50]。

总之,很明显,肿瘤细胞紧密调节b细胞淋巴瘤的微环境。它便于肿瘤生成抑制环境最佳的肿瘤生长。理解支持和抗炎介质之间的平衡,可以促进和控制肿瘤生长对设计新型肿瘤治疗至关重要。

4所示。模型来分析新疗法的疗效

4.1。评估治疗效果

近年来,肿瘤治疗取得了实质性的成功但仍不完整。人们普遍认为人类肿瘤细胞系和特征明显在活的有机体内动物模型需要开发新型抗肿瘤治疗。基本上,开发(表四种类型的模型3):(i)同系的小鼠模型,(2)同源的模型表达人类转基因小鼠肿瘤细胞抗原,(3)人类细胞移植到免疫缺陷小鼠,小鼠(iv)人性化,是免疫缺陷小鼠与人类免疫系统重建,然后植入人类肿瘤细胞。

激进的b细胞恶性肿瘤的标准治疗是四种化疗药物的组合(即。、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)与利妥昔单抗,也称为R-CHOP疗法(77年]。因为B-lymphoma细胞表达CD20抗原,他们是一个合适的目标anti-CD20单克隆抗体(mAb)如利妥昔单抗。这种嵌合马伯的使用提高了患者的生存不同的b细胞恶性肿瘤,在各种研究证实其治疗的潜力。大多数研究使用小鼠模型的人类肿瘤细胞株移植到免疫缺陷小鼠。例如,美罗华的功效与传播伯基特淋巴瘤Daudi细胞和对DLBCL SU-DHL4细胞在SCID小鼠,评估和治疗优势不同的细胞系(59]。Hernandez-Ilizaliturri和他的同事们(78年)也使用SCID小鼠,Raji细胞系,并获得更好的结果:利妥昔单抗治疗使动物拒绝其肿瘤的60%。这个巨大的潜力使得很多实验室寻求改善这个功效,设计新的工程抗体,如EMAB-6 [79年]或人性化GA101用来对付人类SU-DHL4肿瘤植入SCID小鼠/米色(80年]。耦合利妥昔单抗与其他疗法也被评估在这些人类肿瘤的小鼠模型,用R-CHOP疗法,例如,(81年),或对Daudi TLR9识别受体激动剂CpG细胞(82年]。进步在理解肿瘤细胞的生物学和肿瘤微环境导致了新疗法的设计,结合或不与既存的(回顾,请参阅[83年])。这些策略已经评估了在免疫缺陷小鼠植入人类细胞系。它们包括免疫调节药物的应用程序([84年Raji]:皮下细胞成SCID小鼠),抑制凋亡信号([65年:不同的细胞系SCID小鼠或SCID /米色),或抑制特定的代谢或信号通路([69年]:颅内Raji细胞裸鼠;(46]:皮下HKBML细胞SCID小鼠)。新策略也是以这种方式评估,包括使用immunoconjugates ([73年]:眼内CA46细胞SCID小鼠;(85年Raji]:静脉注射细胞成SCID小鼠),或呼吸道,靶细胞表达高水平的ras致癌基因([86年]:皮下Daudi Raji细胞成SCID小鼠/点头)。

的主要缺点,本节中描述的实验模型是他们涉及免疫缺陷主机缺乏适应性免疫存在于肿瘤微环境在人类,不反映人类疾病的复杂性。

4.2。评估免疫系统参与肿瘤排斥

在肿瘤免疫系统的作用是至关重要的排斥。同系的模型,除了他们的效用分析,肿瘤微环境,尤其有助于研究特定治疗调节免疫系统或特定的组件。指标之一,研究最常见的治疗后T淋巴细胞的数量,尤其是CD8⁺T细胞浸润肿瘤(87年]。A20 b细胞淋巴瘤模型植入皮下注射,治疗存活素或idiotype-binding肽,与CD8增加⁺t细胞浸润(63年,88年]。一些治疗明显提高免疫反应。例如,在4太静脉模式,管理疫苗组成的树突状细胞和肿瘤细胞之间的融合早期增殖和促进- 2的分泌增加,白介素、干扰素γ(模型中列出的表3)。在这个模型中,找到大量的IL-17,这表明Th17-expressing细胞促进肿瘤排斥(55]。Houot和税87年),在two-site皮下A20模型,试图设计一个基于CpG的瘤内注射抗肿瘤治疗和两个T-cell-modulating马伯。他们获得强烈的反应率和能够证明CD4的参与⁺T细胞在控制原发肿瘤部位和CD8的角色⁺T细胞在遥远控制肿瘤。

小鼠模型的另一个重要优点是大量的不同的突变小鼠,缺乏良好的分子或细胞群。例如,一个皮下植入Fc Raji淋巴瘤模型γ-receptor-deficient老鼠演示的重要性Fc受体细胞毒性治疗效果的抗体和废除anti-CD20利妥昔单抗的抗肿瘤效应(89年]。此外,弗林和长袜90年]研究特定的CD4细胞的作用⁺用破布人口皮下LK35肿瘤模型^−−/γc^−−/老鼠缺乏所有的淋巴细胞和NK细胞。他们证明,记忆T细胞能够控制肿瘤生长的最初,没有免疫系统的其他组件的帮助。然而,免疫压力最终导致肿瘤细胞的选择无法提呈抗原,导致瘫痪的t细胞反应。

另一个潜在的方法来获取数据更贴近人类是使用小鼠肿瘤细胞系表达特定的人类肿瘤抗原,将有可能对特定抗原单克隆抗体测试。例如,小鼠38 c13细胞系表达人类CD20抗原被用来评价利妥昔单抗的治疗潜力对静脉注射传播肿瘤(43)和中枢神经系统肿瘤(68年]。作者显示在第一种情况下(43),损耗的中性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞没有影响抗体的功效,但补抑制废除了这一效应。最近,其他人使用EL4胸腺瘤细胞系转染与这个人CD20抗原和荧光素酶基因监测肿瘤回归后利妥昔单抗治疗(91年,92年]。就目前而言,最好的系统研究肿瘤排斥似乎涉及调整免疫缺陷小鼠与人类免疫细胞产生人源化小鼠,紧随其后的是人类肿瘤细胞的移植到这些实验动物。佐藤和合作者93年)开发这个模型定义的角色互补系统优化的变体的利妥昔单抗的功效。在另一个例子,人类Daudi细胞植入SCID小鼠与人类外周血白细胞重组评估疫苗的有效性由未成熟树突状细胞和反人类的CD40马伯[94年]。本研究证明CD8的激活⁺细胞毒性T淋巴细胞浸润伯基特淋巴瘤和高水平的这些细胞分泌干扰素γ在这种疫苗的注射。最近,他开发了一个模型来测试一个织anti-CD40抗体的功效不同皮下b细胞肿瘤细胞系,如Daudi Raji和Jijoye,植入SCID /米色老鼠。虽然这种类型的治疗本身减少了肿瘤大小,这是更有效的调整后的老鼠与人类T细胞和树突细胞(66年]。

总之,抗肿瘤免疫反应提高肿瘤治疗的良好前景。更合适的模型是需要探索的可能性,树突细胞免疫疗法结合特定的肿瘤细胞定位。

5。结论

最近的实验动物模型,允许我们的感应和发展人类肿瘤的研究是重要的成就。只有一个更深的理解的分子和细胞机制导致肿瘤的起源和发展肿瘤微环境我们可以设计更好的治疗方法。尽管进步与本文描述的动物模型,几个问题保持开放。鉴于比较困难小鼠肿瘤和人类恶性肿瘤,需要更多的相关模型。如本文所示,有很多不同的模型,试图模仿人类疾病,但没有共识的存在对于任何给定的模型。大多数肿瘤细胞和自发的模型需要更好的从组织学特征,表型、遗传和免疫的角度。与人类疾病也没有一个明确的分类复杂的b细胞淋巴瘤。一个有趣的未来的挑战将是开发一个人性化的小鼠模型,可以植入人体内肿瘤和重建一个完整的人类免疫系统为每个主要的b细胞淋巴瘤的子类。的显著影响,这些模型对新型肿瘤治疗的发展证明了积极追求的基本开发更合适的动物模型和临床调查和解开基本流程管理组织肿瘤与宿主之间的相互作用。

缩写

B-NHL:	b细胞非霍奇金淋巴瘤
慢性淋巴细胞白血病:	慢性淋巴细胞白血病
中枢神经系统:	中枢神经系统
DLBCL:	弥漫性大B细胞淋巴瘤
麦芽:	粘膜相关淋巴组织
PCL:	原发性脑淋巴瘤
PCNSL:	原发性中枢神经系统淋巴瘤
PIOL:	主眼内淋巴瘤
SCID:	严重的联合免疫缺陷。

作者的贡献

s Donnou c . Galand和诉Touitou进行实验和分析数据;美国Fisson研究怀孕的;美国Donnou写论文;c·s·弗里德曼z Fabry和美国Fisson导致了写作和阅读论文的关键。

利益冲突

作者宣称他们没有财务利益冲突。

确认

这项工作得到了杜国家癌症研究所(赠款rc013 c06n631 - 2005和c06n748 - 2006),国家卫生研究所et de la医学研究院,皮埃尔和玛丽居里大学和巴黎第五大学协会倒说是靠le癌症。美国Donnou接受者的杜国家癌症研究所的资助。诉Touitou收到联邦研究经费des Aveugles法国和法国基金会(Fouassier)。

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