灰色区淋巴瘤:具有中间特征的淋巴瘤

摘要

目前对淋巴样肿瘤的分类是基于临床信息、形态学、免疫表型和分子遗传学特征。尽管技术和科学进步，一些侵袭性b细胞淋巴瘤的特征重叠的两种不同类型的淋巴瘤仍然很难分类。2008年世界卫生组织(世卫组织)更新的《造血和淋巴组织肿瘤分类》解决了这一问题，设立了两个新的临时类别b细胞淋巴瘤，不可分类;一种的特征介于弥漫大b细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间，另一种的特征介于弥漫大b细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间。我们在此回顾这两个临时实体的诊断标准，并根据2008年世界卫生组织的分类讨论新的科学发现。

1.介绍

目前对淋巴样肿瘤的分类是基于临床信息、形态学、免疫表型和分子遗传学特征。大多数淋巴瘤都能准确分类。然而，有些淋巴瘤表现为弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)与经典霍奇金淋巴瘤(cHL)或弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)与伯基特淋巴瘤(BL)之间的过渡特征，难以分类[1]．这些淋巴瘤在文献报道中使用了不同的术语，如交界性淋巴瘤，无法分类的b细胞淋巴瘤，非典型伯基特淋巴瘤，伯基特样淋巴瘤，或灰色区淋巴瘤。“灰区淋巴瘤”一词于1998年在“何杰金氏病及相关疾病研讨会”上首次使用，用以指明cHL及其他实体边界的淋巴瘤[2]．这个术语进一步扩展到具有BL和DLBCL重叠特征的淋巴瘤。2008更新的造血和淋巴组织肿瘤的分类提出了分配这些灰色地带淋巴瘤临时类别称为b细胞淋巴瘤不可归类的功能介于DLBCL和背影的背影)和b细胞淋巴瘤(BCLu-DLBCL /不可归类的功能介于DLBCL和提单(BCLu-DLBCL /提单)3.]．创建这些临时类别的原因是为了能够收集以供进一步研究，并保持定义明确的类别的“纯度”。这对进行临床研究尤其重要。本文重点介绍了2008年世界卫生组织《造血和淋巴组织肿瘤分类》中介绍的这两个临时实体。

2.b细胞淋巴瘤，不可归类，特征介于弥漫大b细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤(bclul - dlbcl /cHL)之间

原发性纵隔弥漫性大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和结节性亚型（CHL-NS）的典型霍奇金淋巴瘤具有临床，组织病理学和分子相似（表1)．两种淋巴瘤均表现为前纵隔肿块，累及胸腺和/或锁骨上淋巴结，且多见于年轻女性。PMBCL患者的中位发病年龄(35岁)略高于cHL-NS患者(30岁)[4]．PMBCL的组织病理学特征包括大细胞的弥漫性增殖，细胞质清晰丰富，并有细微的区隔性硬化。可能存在reed - sternberg样细胞[5，6，有时很难与cHL-NS区分开来。PMBCL肿瘤细胞表达b细胞标志物(CD20, CD79a, CD19, PAX5)， HLA I类抗原和表面免疫球蛋白(Ig)不表达。然而，与cHL相比，igg相关转录因子BOB1、OCT2和PU1的表达被保留[7，8]．70%的病例表达CD30，肿瘤细胞典型的CD23阳性。70%的PMBCL和10%的cHL表达MAL蛋白，将它们与胸腺小行星髓B细胞进行组织遗传学连接[9，10.]．EBV在PMBCL中缺失。

在基因表达谱研究中，PMBCL的基因特征不同于生发中心b细胞样和活化b细胞样DLBCL。高表达基因包括MAL，白细胞介素4诱导基因1 (IL4I1），TARC，NFkB2,和PDL1 L2 /［11.，12.]．有趣的是，PMBCL基因标记似乎与cHL基因标记更相关，因为两者都代表BCR途径信号下调、NF-kappa B的结构性激活、细胞因子- jak - stat途径的激活、细胞外基质元素的高表达、TNF家族成员的过表达、P13K/AKT通路的异常激活[11.- - - - - -17.]．最近的研究也强调了许多基因相似性。两个实体均在15点上涨(RELLocus)和9p24 (JAK2轨迹)并在CIITA(PMBCL的38%和cHL的15%)[18.- - - - - -20.]．的存在CIITA重排与PMBCL患者较短的疾病特异性生存率显著相关[20.]．总之，这些特征指向相似的组织发生。

近年来，据报道，患有PMBCL与CHL的结节性硬化亚型之间的形态学和免疫型特征的病例。这些病例最初被称为“灰色区域淋巴瘤”，在2008年分配到临时类别指定的B细胞淋巴瘤，无分配的临时类别，其中具有中间体在DLBCL和CHL（BCLU-DLBCL / CHL）之间的特征。这些淋巴瘤具有中间特征，主要来自西方国家，它们在撒哈拉以南非洲和亚洲似乎不太频繁[3.]．bcl - dlbcl /cHL通常表现为纵隔表现，但偶尔也会累及非纵隔淋巴结。累及肺(通过直接扩张)、肝、脾和骨髓。与PMBCL相比，非淋巴器官很少浸润[3.]．有趣的是，这些淋巴瘤在年轻男性中可能更频繁，并且具有比CHL或PMBCL更具侵略性的临床课程和较差的结果[21，22]．从形态学上看，bcl - dlbcl /cHL表现出典型的片状、融合生长的多形性肿瘤细胞，包埋在弥漫性纤维化间质中。大多数肿瘤细胞典型地类似腔隙细胞和霍奇金细胞。然而，在同一肿瘤中，肿瘤表现出从cHL到DLBCL/PMBCL的形态学方面的显著变化。通常有稀疏的炎症浸润，仅有散在的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞。典型的坏死区域不包括中性粒细胞浸润。免疫组织化学上，b细胞程序通常保存在表达转录因子PAX5、OCT-2和BOB.1的肿瘤细胞中，但这种情况下伴随表达典型的“cHL标记物”，如CD15和CD30。表面Ig表情缺失。MAL, PMBCL的典型标记[10.]以至少比例表达[3.]．诊断标准包括，例如，形态类似PMBCL但CD15强表达、CD20缺失或存在EBV的病例[3.]．类似于cHL的肿瘤细胞丰富的病例，它们对CD20和/或其他b细胞标记物呈强烈阳性，也包括在这一类别中[23]．

复合淋巴瘤(诊断时cHL和PMBCL)或连续/异时淋巴瘤(诊断PMBCL后cHL或反之)的存在表明纵隔中的一些淋巴瘤具有谱系可塑性，随着时间的推移向一个或另一个实体转移[21这可能是由于表观遗传而不是遗传机制。在此基础上，Eberle等人研究了DNA甲基化状态，这是迄今为止对10例纵隔灰区淋巴瘤(MGZLs)与10例cHL-NS、10例PMBCL和10例淋巴结弥漫bcl病例进行比较的最确定的表观遗传标记[24]．MGZL病例的表观遗传谱为cHL和PMBCL，但与DLBCL明显不同。PMBCL和cHL-NS表现出明显的甲基化特征。cHL-NS在CpG岛内和CpG岛外的一小部分启动子中表现出从头高甲基化和从头低甲基化的存在。这些结果与其他研究一致，认为Reed-Sternberg细胞的发展可能是由于DNA甲基化导致基因沉默[25，26]．相反，PMBCL表现出从头的高甲基化和低甲基化。有趣的是,HOXA5低甲基化仅在MGZL中发现，这一发现的生物学意义尚待探索。

Eberle和他的同事通过荧光原位杂交研究了27例MGZL和6例纵隔复合或同步/异时性淋巴瘤的遗传特征。他们在2p16.1中显示了扩增(REL / BCL11A位点)和9p24.1 (JAK2 / PD2分别占33%和55%。此外，重排CIITA位点16p13.13和8p24增益(MYC)均出现在27%的个案中[27]．这些最近的发现不仅强调了纵隔BCLU-DLBCL / CHL的可塑性，而不仅仅是在形态学和免疫蛋白酶上，而且在分子场上产生。

对bcl - dlbcl /cHL的识别将有助于更好地鉴别它们，最重要的是开发出一种最佳的治疗方法。由于cHL和PMBCL需要不同的治疗方法，对这些患者的临床管理实际上是一个挑战。由于该病的罕见和诊断标准的复杂性，这些患者的最佳治疗仍不清楚。在一小组纵隔bcl - dlbcl /cHL患者中，trave - glehen等人认为，与cHL患者相比，侵袭性b细胞非霍奇金淋巴瘤患者可能从设计的治疗中获益更多[21]．然而，这些结果需要在更大范围的患者中得到验证。

3.b细胞淋巴瘤，不可归类，特征介于弥漫性大b细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(bclul - dlbcl /BL)之间

为了了解这类新类别淋巴瘤的概念，我们将根据淋巴瘤的更新分类，简要介绍Burkitt淋巴瘤（BL）的诊断标准。

BL包括三种流行病学变异，流行型(所谓与EBV 100%相关的非洲型)，散发型和免疫缺陷型(主要是HIV感染患者)。此外，有白血病图(以前称为L3 ALL)且无明显淋巴结病变的病例也包括在内。非典型/ burkitt样和浆细胞样变异不再被提及[23]．

BL的诊断标准非常严格。形态上，肿瘤细胞中等大小，细胞学单一，细胞核圆形，染色质分散，多个嗜碱性核仁位于中央附近。细胞质是深嗜碱性的，通常含有脂质空泡(在印迹中可以更好地看到)。这种生长模式是弥漫性的，肿瘤细胞似乎以一种内聚的方式生长。增殖率极高(>90%)，有丝分裂象众多，伴有高比例的细胞凋亡，由于可触感体巨噬细胞的背景出现，通常呈星形[3.]．与先前的分类，增加核不规则性，轻微的核渗透性和/或更突出，如果免疫蛋白型和分子特性适合BL的诊断，则允许允许核不断性和/或更突出的单核仁。这些淋巴瘤之前被归类为“Burkitt-limity”或“Atypical Burkitt”淋巴瘤现在包含在“Burkitt淋巴瘤”类别中，因此不应使用术语“Burkitt-limity”或“Atypical Burkitt”淋巴瘤。这种方法是由分子研究支持的，揭示了这种情况，因为“非典型”BL具有类似于古典BL的分子签名，其形态学地分类为“非典型”BL [23，28]．

诊断BL所需的免疫组织表型为CD10和BCL6强阳性，BCL2阴性，Ki67指数接近100%(至少90%)[3.]．BCL2弱阳性可以接受，但BCL2强表达和增殖分数低于90%是诊断BL的强禁忌症[23]．

在遗传学上，大多数病例显示重排MYC在8q24到IG重链(14q32)或较少的频繁卡巴(22 q11)或lambda.（2p12）轻链基因座。特有和零星BL中的断点是不同的。具有在VJ地区内发生的断点的特点BLS本而散发性BL主要表现为断点发生在IGH开关区本位点，可能表明两种类型的成熟状态不同[29，30.]．重要的是，高达10%的提单可能缺乏aMYC鱼类的基因易位。迄今为止，如果这是由于检测失败或这种淋巴瘤真的存在，则不清楚。然而，MYC- 成人中的Negative BL的特点是MicroRNA HSA-MIR-34B的下调和染色体的复发重复[28，31，32]．然而,这些MYC-阴性的BLs必须在形态学和免疫表型上是完全典型的，才能被归类为BL，尽管不是所有作者都同意这一观点[1]．

然而,在严格的诊断标准,仍有情况下,完全不典型,在形态和/或免疫组织化学/遗传基础,因此很难确定到底是提单或DLBCL类别(古典常见和特点这两个实体表中列出2)．基因表达谱(GEP)研究表明，尽管BL和DLBCL的GEP特征不同，但在部分b细胞淋巴瘤中，GEP特征介于BL和DLBCL之间[28]．这些病例经血液病理专家形态学和免疫组化诊断为BL或DLBCL，部分患者可能接受了不恰当的治疗。基于这些观察，WHO最近的分类创建了一个临时实体，b细胞淋巴瘤，不可分，特征介于DLBCL和BL之间(bcl -DLBCL/BL)。这种新实体产生的原因与bcl - dlbcl /cHL的原因基本相似。一是收集具有中间特征的同名病例，二是分离“干净”BL和DLBCL，这对临床试验非常有帮助。另一方面，这也给临床医生带来了困难，因为成人BL和DLBCL的治疗策略差异很大，对于如何治疗bcl -DLBCL/BL患者尚无共识。

bcl - dlbcl /BL相对少见，主要诊断于成人[3.]．它们占成人侵袭性b细胞淋巴瘤的5%，通常发生在结外部位，有时与白血病有关[33]．根据定义，bcl -DLBCL/BL具有介于BL和DLBCL之间的形态和免疫组化特征[3.]．它们可以是中等或大细胞，通常具有高增殖分数和满天星甾型天空模式，具有非典型免疫蛋白酶（缺乏CD10和/或强BCL2表达），这排除了BL的诊断。其中大多数是生发中心亚型，表达CD10，BCL6和缺乏MUM1 [33]．

这些BCLu的细胞遗传学特征表明，它们中有一部分具有复杂的核型，有两种主要的遗传事件——通常是cMYC改变在一起BCL2和/或BCL6,通常更少CCND1重排，称为所谓的“双重打击”淋巴瘤(DHL)。一些患者可能有低级别淋巴瘤的既往史，如滤泡性淋巴瘤、CLL或套细胞淋巴瘤，并获得cMYC变异可能代表次生遗传事件[33]．

重要的是，典型的DLBCL形态的淋巴瘤有MYC断点被排除在BCLU-DLBCL / BL的类别之外。高达15％的DLBCL拥有MYC易位(23，34，它们通常与较差的结果相关[35，36]．

双重打击淋巴瘤患者的临床进展是引人注目的，中位生存期为4.5个月，他们通常对传统的CHOP-like方案或用于治疗BL的强化疗法有抵抗。然而，与更好的生存期相关的因素已经被确定，包括非-本MYC合作伙伴、BCL2蛋白表达和利妥昔单抗包容性化疗[37]．

总之，这类淋巴瘤表现出异质性，在日常实践中基于形态学和免疫组化的基础上仍难以诊断。间相FISH与BCL2, BCL6和cMYCDNA探针提供了一个有用的诊断工具来识别这些DHL。应该测试BL或DLBCL / BL是诊断考虑的成人案例MYC，BCL2,和BCL6重组,如果MYC休息与之相关BCL2和/或BCL6重排，案件应归类为DLBCL / BL，无论其他功能如何[23]．

Reiner Siebert小组最近发表的一篇论文[38]从遗传学角度综述了BL和DLBCL之间的“灰色地带”。本文旨在澄清中间淋巴瘤的不同定义，并提出一个基于遗传畸变的亚分类。GEP研究中的“中间淋巴瘤”组与WHO分类中的bcl - dlbcl /BL到目前为止并不完全相同。GEP的中间组定义为一组既不符合分子BL也不符合分子DLBCL的淋巴瘤。因此，这一类别代表了所有淋巴瘤的废纸篓，它们不适合两个分子定义的实体。另一方面，WHO定义的bcl -DLBCL/BL实体包含所有淋巴瘤，在形态学、免疫组化和经典遗传学基础上均不符合BL或DLBCL标准，属于异质性疾病组。然而，以下侵袭性b细胞淋巴瘤被排除在bclul -DLBCL/BL之外:典型的DLBCL形态，增殖指数极高，典型的DLBCL伴aMYC和典型的BLMYC重排不能被证明和那些IG-MYC重排是唯一的异常，因为它们可能与形态不典型的真实BL相对应。Salaverria和Siebert [38]提出了一种简单的方法，主要基于年龄和遗传畸变，将这些侵袭性b细胞淋巴瘤分类为生物学上有意义的和临床可识别的亚组。

在儿童中，bclul - dlbcl /BL的分类目前对治疗或预后没有影响，而根据GEP和WHO分类的中间淋巴瘤在18岁以下的患者中并不常见[3.，39而且似乎没有不良预后。几乎所有的儿童“中间淋巴瘤”都有IG-MYC融合,BCL2几乎总是没有休息时间。因此，在儿童中，“中间淋巴瘤”似乎代表了相当真实的生物BL，在GEP中由于继发性畸变而被归类为“中间”[38]．儿童部分形态dlbcl表现出分子BL的GEP特征，其中一半以上为分子BLIG-MYC肯定的，表明了MYC核聚变主要是由给定的分子特征决定的。自MYC融合很有可能是淋巴瘤发展的第一个事件，复杂的核型是疾病进展和不良结局的指标，不表明IG-MYC融合是儿童的次要事件。

在成人患者中情况则大不相同，侵袭性b细胞淋巴瘤的亚分类对治疗决定和预后有真正的影响。Salaverria和Siebert [38提示缺乏典型BL形态和表型的成人侵袭性b细胞淋巴瘤可据此分为4个不同的遗传亚类MYC状态如下。

（1）igg - myc阳性成熟侵袭性淋巴瘤，核型简单，缺乏典型BL形态和/或表型．这些病例代表了一个范围，根据世界卫生组织的分类，从BL到DLBCL不等，因为世界卫生组织认为形态、免疫表型和遗传特征同样相关[3.]．由于分子BL标记也可在经典DLBCL病例中发现[28[这指出了这种情况可能是该分子BL组的候选病例。

（2)igg - myc阳性成熟侵袭性b细胞淋巴瘤伴复杂核型，缺乏典型BL形态学和/或表型携带高遗传复杂性．这些病例可对应BL进展或DLBCL继发MYC休息。然而，就像在第一组中一样，在复杂和简单核型之间设置一个界限并不容易，因为没有一个标准的参考方法。

（3)非igg - myc阳性成熟侵袭性b细胞淋巴瘤．MYC易位可以涉及到除IG重链或轻链位点以外的伴侣。这些易位几乎完全被认为是次要事件。这些易位在脑脊髓瘤中极为罕见，但最多占一半MYCBCLU-DLBCL / BL中的易位[3.，28]．这些病例可能有不同的原发性遗传事件(BCL2，BCL6打破，或其他)和获得MYC- 次要被打破，可能会培养非常复杂的核型。

(4）双击阳性成熟促进B细胞淋巴瘤．这些淋巴瘤携带其中之一IG-MYC融合或非IG-MYC融合结合BCL2和/或BCL6断裂。根据定义，这些淋巴瘤也符合先前定义的组别。但这一特定群体占MYC老年患者易位阳性淋巴瘤，且有侵袭性临床病程。然而，Salaverria和Siebert [38]指出，需要进一步的研究来澄清：如果双击淋巴瘤与其他不同MYC-阳性非BL病例，不同类型组合(DLBCL/BL或DLBCL与BCL2和/或BCL6休息和IG-MYC或非IG-MYC融合)影响这些淋巴瘤的结果和行为。

此外，还有MYC-易位阴性侵袭性b细胞淋巴瘤，特征介于BL和DLBCL之间。这里的“中间”状态是根据WHO的标准通过组织学和免疫表型来定义的。这一组可能代表了以DLBCL为主的异质组，但迄今对这一类别知之甚少。Salaverria和Siebert [38建议在未来的临床试验中检验这种基因分类的可重复性和临床影响。

总而言之，自2008年世界卫生组织分类公布以来，有几个小组试图更好地描述这两个新的b细胞淋巴瘤临时实体，它们具有中间特征，无法归类。Eberle及其同事[24，27]对bcl - dlbcl /cHL的表观遗传和细胞遗传学特征有了新的认识，突出了肿瘤细胞的可塑性和PMBCL和cHL之间的分子连续性。对于第二类b细胞淋巴瘤，bclul - dlbcl /BL，情况更为复杂。这一类别表现出极其异质性，并且仍然很难在日常实践中根据形态学和免疫组化特征进行诊断。Salaverria提出的遗传学方法很有趣，并支持了这样一个事实，即在侵袭性b细胞淋巴瘤的诊断工作中检测染色体异常变得越来越重要。

需要进一步的研究来更好地定义bcl - dlbcl /BL的诊断标准，并允许临床医生进行临床试验来确定迄今尚不清楚的最佳治疗方法。

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