范例和争议与艾滋病毒相关的伯基特淋巴瘤的治疗

文摘

伯基特淋巴瘤(提单)是一种非常激进的非霍奇金淋巴瘤亚型出现频率较高的艾滋病毒/艾滋病患者。患者与艾滋病毒相关的提单(HIV-BL)通常采用高强度、多药化疗方案。增加化疗的单克隆抗体美罗华在此设置也被研究过。的潜在风险和收益的常用方法进行了综述,以及讨论有争议的问题在实际HIV-BL管理,包括并发抗逆转录病毒疗法,治疗复发或难治性疾病,和干细胞移植的作用。

1。介绍

伯基特淋巴瘤(提单)是一个非常积极的亚型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)通常与MYC癌基因易位。世界卫生组织(世卫组织)提单的分类识别三个临床变异:零星的,流行和免疫缺陷相关1]。这些患者尤为常见的最后人类免疫缺陷病毒(HIV),在人的一生中提单的发病率据估计在10 - 20%2),并在它构成一个获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)——定义疾病。

提单的临床变量的差异可以解释为b细胞发展阶段的变化,便发生和潜在的与eb病毒(EBV)之间的关系。它已被证明,例如,流行和艾滋病提单(这两个通常EBV相关)大大highermutation利率比零星的提单;EBV-positive劳工统计局也有更高水平的地区重链基因的体细胞hypermutation变量,和证据的抗原选择(而EBV-negative BLs通常无法显示这个选择)(3]。这些数据表明,EBV-negative提单起源于早期centroblast,虽然EBV-positive提单稍后出现在开发中,可能从记忆B细胞或晚生发中心B细胞。基因表达特征的三个变体也似乎是截然不同的,与流行之间的差异和提单的散在病例的表达蛋白质影响MYC的致癌潜力(4),异位表达在提单是一种普遍现象。

从历史上看,艾滋病毒/艾滋病提单(HIV-BL)代表一个治疗的挑战,主要是由于(a)所涉及的毒性治疗艾滋病毒阳性患者非常强烈和阴性患者的免疫抑制方案发现成功与提单(b)的缺乏来自随机对照试验的数据,和(c)这种疾病的患者的数量相对较少。我们将探讨本文存在一些范例对HIV-BL有效治疗,尽管争议和问题仍然存在。本文的目的是审查的数据背后几个化疗方案并讨论特定的相关性这一人口的几个问题。

2。化疗方案

治疗的进化提单(Magrath看过的5])日期之前至少20年第一个艾滋病病例报告,和可替换主体方案设计在此期间形成了HIV-BL试验的基础。在1970年代,结果表明:治疗短期高强度,化学治疗,建立在主干的环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤,可能导致大量的持久缓解率(6),重复鞘内化疗(IT)似乎重要的预防中枢神经系统(CNS)复发7]。当与艾滋病毒阳性患者采取了类似的方法8,9),同样高水平的完全缓解(CR)。趋势下5年总生存期(OS)赞赏的艾滋病毒阳性患者,并归因于推迟艾滋病的并发症,如卡波济氏肉瘤和机会性感染。重要的是,治疗相关的毒性和死亡率似乎并未明显增加艾滋病毒阳性人群。这些数据为进一步研究铺平了道路的HIV-BL患者强化治疗。

2.1。Hyper-CVAD

2002年,议会et al。10使用Hyper-CVAD]报告他们的经验(hyperfractionated环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松,循环交替与甲氨蝶呤和阿糖胞苷),连同高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)艾滋病患者伯基特淋巴瘤()和白血病()。十个病人,年龄在35岁以上的,九个被诊断出患有艾滋病的诊断时提单;中CD4 + t细胞(CD4)计数是77 /μl .患者平均6个周期的治疗,尽管超过20%的周期被推迟或减少由于毒性,和35%被复杂的发热或感染。有趣的是,7个病人在鸡尾酒疗法或开始在第一次课程,6仍然活在CR出版时,而所有四个患者没有接受HAART去世(HIV-BL三进展相关的原因)。

这个方案的数据添加利妥昔单抗(R-Hyper-CVAD) HIV-BL仍然有些缺乏。同一组报道使用R-Hyper-CVAD改善结果,相比历史队列处理Hyper-CVAD没有利妥昔单抗(11]。然而,45%的患者被诊断为b细胞急性淋巴细胞白血病,而不是典型的提单。当报道6 HIV-BL病人包括在这项研究中,以抽象的形式在2003年的美国临床肿瘤学会会议上(ASCO) [12),他们指出三个死亡CR由于艾滋病毒相关肿瘤或感染。

2.2。CODOX-M / IVAC

使用CODOX-M / IVAC方案(dose-intense环磷酰胺、阿霉素、大剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷、和大剂量阿糖胞苷)在艾滋病毒阴性的成年人()与提单,Magrath和他的同事报道100% 2年EFS [13),但代价是经常严重的神经毒性。2003年,王先生和他的同事们14)报告了他们的单一机构经验CODOX-M / IVAC HIV-BL患者。在分析患者HIV-BL CODOX-M / IVAC (那些没那么强烈的方案处理)(),他们注意到类似的CR率(分别为63%和67%,分别地。)和2年EFS(分别为57%和60%,分别地。)尽管不成比例的更多的高风险患者CODOX-M / IVAC队列(88%比33%)。此外,当所有HIV-BL患者()分析了(不考虑治疗方案)相比,阴性患者提单在类似的方式对待同一时期(无论是CR),艾滋病毒状况影响利率(艾滋病毒阳性患者,64%;艾滋病毒阴性患者,63%)和2年的EFS(艾滋病毒阳性患者,59%;艾滋病毒阴性患者,62%)。作者得出的结论是,CODOX-M / IVAC (a)可能克服HIV-BL高风险的特性,和(b)患者没有出现更多有毒HIV-BL比阴性患者提单。

CODOX-M / IVAC随后修改Lacasce和他的同事们(15减少剂量的甲氨蝶呤,长春新碱的剂量限制,修改剂量环磷酰胺明细表(允许使用生长因子)早些时候,和阿霉素剂量增加,为了保护功效,同时减少神经毒性的风险。这样,作者意识到2年操作系统71%的艾滋病毒阴性患者提单(),而观察似乎大大降低利率的神经毒性。这种所谓的“修改Magrath方案”,构成轻微的额外修改(包括大剂量甲氨蝶呤从10天15为了减少毒性),构成了进行艾滋病防治恶性肿瘤的化疗骨干财团(AMC)试验(048年AMC),也增加了利妥昔单抗治疗周期。在平均随访9个月,34个病人,作者报道没有治疗相关死亡率(TRM)和82%的一年期操作系统(16]。

2.3。Dose-Adjusted时代

尽管HAART的有益影响发病率和陆军研究实验室的结果,问题仍在细胞毒性化疗和代理之间的交互包括鸡尾酒疗法(17]。有鉴于此,美国国立卫生研究院(NIH)的使用进行了探讨infusional dose-adjusted依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素(DA-EPOCH)的支持,化疗期间暂停HAART(计划6周期)18]。DA-EPOCH被选中,是因为(a)临床前数据表明,持续的阿霉素的浓度,长春新碱,依托泊苷导致相对较少的抗肿瘤(19),(b) inter-cycle剂量调整允许维护毒性剂量强度,同时改善(18]。在这个实验中,七39例(18%)有提单,和提单有显著提高中枢神经系统的参与与那些弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL;4/7和5/31,分别地。)。虽然报告否则缺乏提单子集,提单的劣质53-month生存观察趋势,相比DLBCL(分别为43%和66%,),是由于中枢神经系统疾病的高速率,由于每个患者提单在随访中去世前有中枢神经系统参与治疗。

成功的时代导致国家卫生研究院的研究人员评估的利妥昔单抗在HIV-BL这个方案。它被观察到高水平的反应和操作系统可以由给予短程时代dose-dense利妥昔单抗(SC-EPOCH-RR),与数量的课程由临时正电子发射tomography-computed x射线轴向分层造影(磁共振)举办,艾滋病毒相关DLBCL患者(20.]。这种所谓的“短期课程”包括三个EPOCH-RR周期,其次是磁共振,之后那些负面结果收到一个额外的周期,和持久的疾病收到额外的2 - 3个周期的证据。HIV-DLBCL,操作系统73%的53个月随访实现(20.]。基于这些结果,作者将注意力转向PET-CT-directed DA-EPOCH-R HIV-BL和报告结果直到2009年(21),其中8个病人已经接受100%的CR率和操作系统和没有测试请求信息。2011年9月29日,结果更新,表明患者使用三个或四个总周期DA-EPOCH-RR,和所有留在CR (22]。注意没有病人在这个试验有中枢神经系统参与,并暂停鸡尾酒疗法是一个要求。

AMC评估的利妥昔单抗为新诊断患者DA-EPOCH陆军研究实验室的随机二期试验(AMC 03423要么]),患者接受利妥昔单抗与每个周期(手臂)或同时每周6周期完成DA-EPOCH(臂B)。DA-EPOCH是两个周期管理超出了CR总共4和6之间循环。尽管大多数患者HIV-DLBCL,很大一部分(27/106;HIV-BL 25%)。当在所有患者治疗反应率进行了分析DLBCL, CR发生在25 35例(71%;95%可信区间,54% - -85%)的44个病人并发的胳膊,20顺序手臂(46%;95%可信区间,30% - -61%)。那些Burkitt-like淋巴瘤和其他高度侵略性的亚型,CR发生在10的16个病人并发手臂(63%;95%可信区间,11个患者的35% - -85%)和9顺序手臂(82%;95%可信区间,48% - -98%)。这项研究是没有动力来评估病人的结果之间的差异研究武器根据组织学(DLBCL和提单)。

在2011年ASCO年会上,埃文斯et al。24]报道了他们的单一机构经验使用R-Hyper-CVAD ()和R-EPOCH (在HIV-BL)。实现CR R-Hyper-CVAD患者在43%的患者中,71%在那些R-EPOCH对待。发热性中性粒细胞减少在86%和29%的病人和肿瘤溶解综合征(TLS)分别为43%和14%的患者接受R-Hyper-CVAD和R-EPOCH,分别。作者解释这些数据暗示的可能性,R-EPOCH可能导致更高的CR率和更低的感染性并发症和TLS, R-Hyper-CVAD相比。

2.4。PETHEMA养生法

西班牙合作小组下西班牙及en Hematologıa (PETHEMA) 2008年报告的结果HIV-BL病人,治疗相同,提单没有感染艾滋病病毒的患者(25]。他们的方案是基于一个设计和报告由德国多中心研究小组治疗成人急性淋巴细胞白血病(GMALL) [26]和依赖短,强烈,non-cross-resistant鸡尾酒的细胞毒性,与利妥昔单抗(共有12个代理都包含在协议)。PETHEMA试验,尽管三HIV-BL病人死于感染性原因,其余16(84%)实现CR。这个方案可能涉及毒性的发生率更高,18%的艾滋病毒阴性患者和32%的HIV-BL患者()是不能够获得完整的6周期的治疗计划。然而,无论是2年期DFS (93%;95%可信区间,82%的艾滋病毒阴性的-99%和87%;95%可信区间,72% - -99%的hiv阳性)和2年操作系统(82%;95%可信区间,65%的艾滋病毒阴性的-99%和73%;艾滋病毒阳性95% CI, 54% -92%)显著不同。中枢神经系统的参与是罕见的在本系列(3/17在艾滋病毒阴性;1/19艾滋病毒阳性),尽管据报道作者不影响结果。

扩展的结果使用这种方案在72年HIV-BL患者报道灰2010年会27]。完全缓解(CR)是获得在49分(81%)、7(12%)死于感应,4抗(7%)。没有复发后观察到的中位随访2.6年。在多变量分析中,CD4细胞计数< 200 /毫升的淋巴结外侵犯2个或更多的区域预测和参与下的CR率,而CD4细胞计数< 200 /毫升和东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS)大于2预测为劣质的操作系统。

3所示。地区的不确定性

3.1。利妥昔单抗

使用利妥昔单抗在陆军研究实验室的患者获得争议自010年报告的AMC (28),感染相关性死亡的风险似乎抵消任何好处的药物患者的支持(80%的曾DLBCL组织学)治疗化疗的骨干环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(切)。034年AMC (23),在八个基准CD4计数低于50 /患者μL,三个(38%)有经验治疗相关的感染死亡。患者的回顾性研究HIV-BL激进方案有质疑利妥昔单抗改善结果29日]。

然而,在AMC 034,相对较大比例的患者HIV-BL AMC相比010年,严重的感染,和感染相关性死亡的温和和不大于预期的时代。美罗华的合并到PETHEMA养生观点认为高治愈率与温和的感染性并发症患者可以实现HIV-BL [27]。同样,安全数据的利妥昔单抗+时代报道HIV-DLBCL患者(20.],隐含在100%的生存初步报道那些HIV-BL [22),表明利妥昔单抗可以安全地给陆军研究实验室的患者,特别是那些在基准CD4计数大于50 /μl .阴性人群的利妥昔单抗在提单似乎改善结果添加到密集的化学治疗(30.]。最终,在缺乏患者的随机数据HIV-BL(均匀CD20 +),绝大的安全性和有效性的证据的利妥昔单抗化疗HIV-DLBCL和HIV-BL认股权证其持续的协议中包含所有患者。

3.2。复发/难治性疾病,干细胞移植

没有前瞻性数据可用的治疗和预后复发和/或耐火材料(rel / ref) HIV-BL。AMC已经进行了一项回顾性研究陆军研究实验室的成员机构接受治疗的患者(31日),发现12 rel / ref HIV-BL,患者没有接受干细胞移植(SCT),且只有一个病人存活超过一年的,只有死于恶性肿瘤。法国报告14陆军研究实验室的对待患者自体SCT HIV-BL患者(ASCT)包括两个,两人在一个月内死于移植由于难治性疾病32]。另一方面,城市的希望报道,四个五HIV-BL患者活在CR ASCT 20至60个月的时候(33]。在一个正在进行的意大利HIV-BL患者,与一个临时强化阶段,包括ASCT [34),13名患者已经接受38-day感应包括甲基强的松龙、环磷酰胺、长春新碱、利妥昔的甲氨蝶呤,VP-16,阿霉素,预防。那些< CR感应被称为ASCT之后。他们报告成功移植三个这样的病人,虽然关于EFS特定数据和操作系统在这个小数量尚不清楚。另一个小系列记录ASCT在陆军研究实验室的可行性35没有指定HIV-BL患者的治疗结果。即使在人口艾滋病毒阴性,数据管理是稀缺的。回顾评价,其中包括32名患者rel / ref提单[36]发现ASCT与三年操作系统37%的敏感的疾病有关,但只有7%在chemoresistant疾病,与后者大多数病人在六个月内复发和死亡。

3.3。老年患者

病人的年龄超过40年一直被认为是一个风险因素对贫困的结果在提单至少从1990年开始(8]。还要注意的是,虽然Magrath et al。13取得了100% 2年操作系统与CODOX / M-IVAC治疗成人平均25岁时,一个类似的方案,当应用于患者平均年龄47的15),产生了一个看似差2年71%的操作系统。尽管如此,最近的一次检查阴性提单表明,自2000年以来,一个更高比例的病人在40岁以上被包括在临床试验和预后的差距正在缩小37]。虽然这可能表明,这些“老”患者应该同样对待年轻人,目前尚不清楚这是否适用于那些HIV-BL。患者报告HIV-BL支持使用Hyper-CVAD [10],DA-EPOCH-RR [22),PETHEMA方案(25)都包括40岁以上患者,尽管没有提供特定于这个子集结果数据。病人的平均年龄参加正在进行的AMC 048试验,最后的报告,是40岁38),这可能允许进一步对比HIV-BL患者高于和低于这个年龄。考虑患者年龄是可能会增加在未来,鉴于最近记录增加的人数超过40携带艾滋病毒,目前占美国超过40%的艾滋病毒阳性人群中(39]。

3.4。中枢神经系统的参与

在每个上面讨论的HIV-BL-specific系列(表1),中枢神经系统参与报道的发生率很低,没有明确的结论是明显的对中枢神经系统的临床影响参与的诊断。一个对照试验,先于现代化疗寻求地址在提单(CSF预防的作用每个武器控制和治疗;所有患者阴性)。在这个实验中,没有区别的武器的后续发展中枢神经系统疾病(40]。然而,考虑到提单的倾向在中枢神经系统参与复发,穷人的结果在这种情况下(5,41],相对较低的风险增加毒性观察的CNS预防,所有最近的试验/系列采用积极CNS-directed预防化疗。

3.5。抗逆转录病毒治疗和支持性护理

使用鸡尾酒疗法似乎改善化疗反应和临床结果在陆军研究实验室的使用时42),早在1996年已被证明是安全管理与infusional CDE(环磷酰胺、阿霉素、和依托泊苷)与艾滋病毒相关的NHL患者(17]。尽管控制数据缺乏的适当使用鸡尾酒疗法在HIV-BL,鸡尾酒疗法已包括在患者Hyper-CVAD [10];的优秀成果PETHEMA方案(25),在高效抗逆转录病毒疗法是强制性的,似乎重支持它的使用。另一方面,但是要注意的是美国国立卫生研究院已经表明,安全性和有效性可以保持与高效抗逆转录病毒疗法的暂停与NHL患者,化疗期间积极的管理(18]。使用齐多夫定是避免在HAART疗法对陆军研究实验室的病人由于myelosuppression的风险,和有害的HAART代理之间的交互和化疗,替诺福韦与甲氨蝶呤等,有记载43]。

艾滋病患者容易发展,提单在更高的CD4计数相比其他AIDS-associated恶性肿瘤(44]。然而,低CD4计数可能导致更高的利率的传染性死亡患者观察到在HIV-BL Hyper-CVAD [10在陆军研究实验室的患者)和amc - 010与R-CHOP (28]。后续试验(20.,21,23]似乎明显支持积极的化疗的安全性和有效性,包括利妥昔单抗,患者的CD4细胞计数大于50 /μl·利妥昔单抗应该在非常低的患者的CD4细胞计数(< 50 / uL)由于与这相关的感染风险增加病人的药物在这个子集。患者在治疗与利妥昔单抗活动性乙肝病毒(HBV)感染,应同时使用拉米夫定预防乙肝病毒再活化。然而,单乙肝病毒预防没有鸡尾酒疗法促进HIV病毒的耐药菌株的出现,和使用鸡尾酒疗法应该强烈建议在这个人口,依照美国卫生与人类服务指南(45]。常规HIV-BL支持性护理包括预防肿瘤细胞溶解、中枢神经系统疾病,和机会性感染,特别是卡氏肺孢子虫、真菌感染和avium-intracellulare分枝杆菌。使用粒细胞集落刺激因子还建议开始治疗后24 - 48小时之内直到postnadir复苏的白细胞计数的myelosuppressive潜力提单化疗方案。

4所示。结论

目前没有可用的随机数据直接比较方案用于艾滋病毒阳性或阴性人群的提单。然而,本文中描述的试验表明,艾滋病患者可以接受类似的方案为阴性同行连同适当的支持性护理。例外是HIV患者基线CD4计数低于50 /μL,这些患者在历史上被排除在接受利妥昔单抗在临床试验中或显示在治疗相关死亡率(重大风险23]。

区分HIV-BL HIV-DLBCL仍然是很重要的,就像它是至关重要的区分两个艾滋病毒阴性人群的组织学。例如,那些HIV-BL有明显的致癌机制4),更高的利率中枢神经系统参与的18),和更积极的临床过程,权证更强化治疗(46),与HIV-DLBCL相比。由于这些差异,HIV-BL往往带着更大的风险的方案TRM用于HIV-DLBCL相比,但较低的利率的复发,导致长期存活率往往近似组织学(50 - 80%的10,16,18,20.,23- - - - - -25,34]。

对化疗方案中使用未经处理的HIV-BL,几个似乎合理的结论:(1)虽然病人的数量是非常小,Hyper-CVAD似乎有效,但可能增加死亡率的风险患者不接受HAART或表现不佳状态。的利妥昔单抗,Hyper-CVAD HIV-BL未显示显著改善病人状况。(2)CODOX-M / IVAC与CR率高但不可接受的神经毒性和myelosuppression。修改CODOX-M / IVAC减少剂量的甲氨蝶呤,长春新碱的剂量限制,修改剂量环磷酰胺时间表,并增加阿霉素剂量减少毒性同时保护功效。的利妥昔单抗的修改CODOX-M AMC / IVAC方案正在调查中。(3)尽管PETHEMA方案取得了良好的临床结果,添加美罗华的或类似的方案没有前瞻性研究。此外,强制使用鸡尾酒疗法的试验证明了这种方法的可行性。(4)结果infusional DA-EPOCH化疗骨干(据美国国立卫生研究院和AMC)承诺,与高铬和操作系统,保证在较大的试验进一步前瞻性调查。

此外,以下原则有效的疗法,虽然缺乏随机数据的支持,似乎合理的:病人筛查中枢神经系统参与适当的CNS预防建议和与DA-EPOCH尤为重要,作为没有代理商在这个方案实现临床有意义的中枢神经系统渗透。现有的数据不足以支持HDT-ASCT作为初始治疗HIV-BL或合并治疗的第一个CR,尽管它可能受益的一个子集敏感的患者复发的疾病。支持性护理HIV-BL患者是重要的,包括鸡尾酒疗法,以及预防肿瘤溶解综合征、中枢神经系统疾病和机会性感染。个人的选择方案必须由重患者个体的风险和好处。

最后,表2提供总结格式我们相信的是一些最重要的原则支持我们现有数据的审查HIV-BL的治疗。

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