维生素E和n -乙酰半胱氨酸在儿童急性淋巴细胞白血病中的抗氧化辅助治疗

摘要

尽管目前癌症治疗已经取得了巨大的成功，但相关的毒性反应和自由基的形成已经导致了大量的治疗导致的死亡，而不是疾病导致的死亡。化疗的并发症迫使医生研究使用抗氧化剂作为癌症的辅助治疗。本研究旨在评估维生素E和n -乙酰半胱氨酸(NAC)在急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗/放疗强化期(几乎是治疗前两个月)克服治疗诱导毒性的抗氧化作用。40例新诊断为ALL的儿童被纳入本研究。20名儿童(组I)在化疗的同时补充维生素E和NAC，另外20名儿童(组II)没有进行任何辅助抗氧化治疗。临床评估并发症的发生，并通过实验室参数(血谷胱甘肽过氧化物酶(Glu.PX)抗氧化酶、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子-)(肿瘤坏死因子-)、肝酶和骨髓图)。结果显示化疗和放疗毒性降低，表现为MDA水平降低，Glu水平升高。Px and decreased occurrence of toxic hepatitis, haematological complications, and need for blood and platelet transfusions in group I compared to group II. We can conclude that vitamin E and NAC have been shown to be effective as antioxidant adjuvant therapy in children with ALL to reduce chemo-/radiotherapy-related toxicities during the initial period of treatment.

1.介绍

如今，癌症幸存者越来越多;他们中的许多人都非常积极地寻求关于膳食补充剂使用和补充营养疗法的信息，以改善他们对治疗的反应[1］．白血病和淋巴瘤治疗，特别是对儿童的治疗，是当代癌症治疗的成功案例。普遍的共识是，随着生存预测的良好，重点正在转向改善耐受性和减少治疗的副作用。接受急性淋巴母细胞白血病(ALL)治疗的儿童接受多药化疗;其中许多(阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺和甲氨蝶呤)与自由基的产生有关，可能影响治疗期间的抗氧化状态[2］．此外，肝和血液学并发症是非常常见的多药化疗，特别是在初始强化诱导期间;通常这些并发症会导致停止治疗，延长住院时间，并可能影响疾病的整体预后和结局。关于同时使用抗氧化剂和细胞毒性疗法存在争论[3.］．确实，关于抗氧化剂、它们的作用模式和可能的相互作用，还有很多未知。维生素E (α -生育酚琥珀酸)作为抗氧化剂，由于其在体内明显缺乏毒性而引起人们对其作为辅助癌症治疗的兴趣[4］．如果与鱼油中的omega - 3脂肪酸一起服用，它可能延长全身性恶性肿瘤患者的生存时间[5］．另一种抗氧化剂是n -乙酰半胱氨酸(NAC)，它是l -半胱氨酸和还原型谷胱甘肽的乙酰化前体。它被用作呼吸系统疾病的黏液溶解剂以及对乙酰氨基酚肝毒性的解毒剂，但最近被用作癌症的补充疗法[6，7］．

本研究旨在评估维生素E和n -乙酰半胱氨酸在ALL患儿化疗诱导期和中枢神经强化期的辅助治疗作用，即治疗的最初两个月。以及它们在预防和控制与使用化疗药物相关的肝和血液学并发症(骨髓发育不全和发热性中性粒细胞减少)中的可能作用。

2.患者和方法

本研究对年龄在2 - 15岁的40名ALL患儿(18名男性，22名女性)进行了队列研究。他们是从2006年11月至2007年7月期间埃及曼苏拉大学儿童医院儿科血液学和肿瘤科最近诊断的急性淋巴细胞白血病病例中连续登记的。根据形态学、细胞化学和免疫评价等标准方法进行ALL诊断。患者接受改良的BFM 76/79治疗方案[8］．有严重并发症可能需要停止化疗持续时间不确定的病例被排除在选择之外。患者被随机分为两组。第一组(I组)包括20例患者(10男10女)，口服维生素E 400iu /d和n -乙酰半胱氨酸(NAC) 600mg /d [9除化疗外，从治疗第一天到中枢神经系统强化结束(II期化疗，为期近两个月)。中枢神经系统强化期包括联合化疗(第4、11、18和25天鞘内甲氨蝶呤年龄调整剂量)和头颅照射(1800 cGy，每180 cGy 10份)。第二组(ⅱ组)20例患者(男8例，女12例)接受化疗和放疗，无任何补充。在给予化疗和任何补充治疗之前，获得父母的知情同意。在诱导第28天和中枢神经系统强化结束时采集所有患者的血液样本，评估丙二醛(MDA)硫代巴比妥酸反应物质、血清谷胱甘肽过氧化物酶(Glu.Px)、肿瘤坏死因子(TNF-)α)、肝功能检查(SGOT、SGPT)。血液被收集到肝素化管中，并在取样后立即进行处理。在采集血液样本时，患者没有任何潜在的混杂或干扰条件，如感染、发烧、葡萄糖和脂质代谢紊乱。评估患者是否出现任何并发症，例如，血液系统并发症，如骨髓(BM)发育不良(在诱导期或中枢神经系统强化期结束时，BM细胞数量小于30 000)、发热性中性粒细胞减少、需要血液或血小板输血(血红蛋白水平低于8通用/ dL和血小板计数少于20 000 / cmm resp),和中毒性肝炎(定义为海拔肝酶,化疗后的2到3倍,与病毒性肝炎的排斥并返回到正常范围后中止化疗(10])。

2．1．血清谷胱甘肽过氧化物酶的测定[11］

谷胱甘肽过氧化物酶(Glu.Px)的测定试剂盒购自Randox (Randox Laboratories Ltd, UK) (Cat。不。RS505)。这个方法是基于Glu。Px catalyses the oxidation of glutathione (GSH) by cumene hydroperoxide. In the presence of glutathione reductase (GR) and NADPH, the oxidized glutathione (GSSG) is immediately converted to the reduced form with a concomitant oxidation of NADPH to NADP. Then decrease in absorbance at 340 nm is measured calorimetrically.

2．2.丙二醛硫代巴比妥酸活性物质的测定[12］

血清蛋白加入三氯乙酸(TCA)沉淀。然后，硫代巴比妥酸(TAB)与丙二醛(MDA)反应生成硫代巴比妥酸反应产物，在534 nm处进行量热测定。

2．3.人肿瘤坏死因子α (TNF-)的测定）

(肿瘤坏死因子-)，采用酶联免疫吸附试验(Biosource, Belgium)，参照Beutler和Cerami [13］．

2.4。统计分析

使用SPSS for windows(社会科学统计软件包版本10)完成。定量参数的探索显示Glu违背了常态。Px, MDA和TNF-，肝酶的非参数检验(Mann Whitney U-Wilcoxon检验)使用中位数和四分位数来表达集中趋势和离散度。但血液和血小板输注频率分布保持正常;所以t-检验采用均数和标准差进行两组患者的差异分析是合理的。分类参数(血液学并发症频率和中毒性肝炎频率)的数量和百分比采用卡方检验进行统计学意义分析。被认为是重要的. 05。

3.结果

表格1显示血清谷氨酸水平的中位数和四分位数。Px, MDA和TNF-α在两个白血病组的两个治疗阶段。血清谷氨酸有统计学意义的增加。Px in group I (supplemented with vitamin E and NAC) compared to group II during phase II ()．II期治疗后，I组MDA略有下降，但这种下降在统计学上不显著()．血清TNF-水平α两组患者在两阶段治疗后无明显差异。

中毒性肝炎的发生及血清肝酶(SGOT和SGPT)水平见表2和3.．在两阶段治疗后补充维生素E和NAC的I组患者中，中毒性肝炎的发生率显著降低(和、职责)。血清SGOT和SGPT水平相似(分别为0.04、0.022和0.003)。

单纯化疗而无任何补充的II组患者的血液学并发症(骨髓发育不全和发热性中性粒细胞减少)有统计学意义()，如表所示4．两阶段治疗后，I组患者输血和血小板的频率均低于II组(所有差异)(表4)．

4.讨论

许多癌症患者在癌症治疗期间服用抗氧化剂营养补充剂，以减轻治疗毒性并改善长期疗效，但对癌症治疗期间使用抗氧化剂的有效性和安全性知之甚少[14］．尽管抗氧化状态在癌症预后中的作用存在相当大的争议，但很少有研究评估了抗氧化状态和氧化应激的变化。据我们所知，在接受癌症治疗的儿童中，只有一项研究测量了儿童肿瘤学的暴露和治疗结果[15］．他们发现患有ALL的儿童在诊断和治疗期间改变了抗氧化剂和微量营养素的状况。我们的结果支持这项研究;研究发现，在治疗期间，氧化应激增加，抗氧化状态下降(通过血清谷氨酸测量)。没有接受抗氧化剂的ALL儿童的Px和MDA。抗氧化状态与治疗相关的氧化应激(发热性中性粒细胞减少和肝酶升高)相关。我们观察到血清谷氨酸显著升高。Px in ALL patients receiving vitamin E and NAC after phase II of therapy in comparison to those who received chemotherapy alone without any supplementation. Although MDA decreased after phase II of therapy in group I of ALL patients, this decrease is not statistically significant; this could be explained, in part, by the relatively small sample size. Comparison of serum level of TNF-两组患者之间没有任何差异。这些发现与Portakal等人的结果一致[16， Ray等[17， Mantovani等[18研究发现，与对照组相比，癌症患者在治疗期间氧化应激增加。因此，我们可以得出结论，补充维生素E和NAC显著降低了氧化导致的自由基水平，这可以通过增加GLu水平得到证明。ALL患者中Px和MAD水平的降低。

诱导期和中枢神经系统强化化疗的强度(长春新碱、阿霉素、胞嘧啶、环磷酰胺、经证实，预防性头颅照射所引发的自由基是单纯化疗的10倍，血清肝酶(SGOT和SGPT)和血清胆红素水平升高证明了这一点，从而导致中毒性肝炎的发生率增加。中毒性肝炎的发生需要中断治疗和延长住院时间。我们的研究显示，与II组相比，I组诱导化疗后中毒性肝炎的发生率显著降低()．此外，这种差异在中枢神经系统强化期治疗后增加更多()．两组患者治疗诱导期和中枢神经强化期后血清SGOT和SGPT水平也获得了相似的结果(、0.004、022和、职责)。这些结果支持Mantovani等人的发现。19，20.他总结了一些抗氧化剂在减少活性氧物种、促炎细胞因子水平和增加Glu方面的有效作用。癌症患者的Px水平。体内使用NAC作为抗氧化剂有效抵消癌症患者化疗和放疗毒性，同时使用维生素E证实了其在体外使用对晚期癌症的有益作用[21］．

在整个研究期间，I组的血液学并发症，包括骨髓发育不良和发热性中性粒细胞减少，以及输血和血小板的频率明显低于II组(所有的差异)。

在治疗期间，氧化应激增加，抗氧化状态下降，通过MDA和血清Glu.Px测量。NAC和维生素E的联合使用，对氧化状态有一定的改善;这可能是一个令人鼓舞的结果，为早期联合使用这些抗氧化剂作为癌症化疗的辅助治疗铺平了道路。然而，需要考虑进一步的研究来评估这种辅助治疗在维持化疗期间的长期益处，将生存结果(包括无病生存期和总生存期)和总化疗/放疗剂量作为评估相对益处和风险比的基本参数。这个计划是非常重要的，特别是因为这种辅助治疗的可行性和实际应用成本低。

承认

作者要感谢曼苏拉大学医学院法医学和临床毒理学系主任Adel M. el - mansouri教授，他在研究准备期间提出了建议，并在整个工作中提供了持续的帮助。

参考文献

1. J. H. Chelf, P. Agre, A. Axelrod等，“癌症相关患者教育:过去十年评估和研究综述”，肿瘤护理论坛第28卷第2期7，页1139-1147,2001。视图:谷歌学者
2. D. W. Lamson和M. S. Brignall，“癌症治疗中的抗氧化剂;它们与肿瘤治疗的作用和相互作用，”替代医学检查，第4卷，第4期。5、pp. 304 - 329,1999。视图:谷歌学者
3. r·w·莫斯，“接受化疗和放疗的病人应该服用抗氧化剂吗?”综合癌症治疗，第5卷，第5期。1，页63-82,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. A. Bendich和L. J. Machlin， "口服维生素E的安全性"美国临床营养学杂志，第48卷，第48期3，页612-619,1988。视图:谷歌学者
5. c.a Gogos, P. Ginopoulos, B. Salsa, E. Apostolidou, N. C. Zoumbos，和F. Kalfarentzos，“膳食-3多不饱和脂肪酸加维生素E可恢复免疫缺陷并延长广泛性恶性肿瘤重症患者的生存:一项随机对照试验，”癌症，第82卷，第2期2，第395-402页，1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. P. Arora-Kuruganti, P. A. Lucchesi和R. D. Wurster，“培养的人类星形细胞瘤细胞对氧化剂和抗氧化剂的反应的增殖”，《神经肿瘤学学会举办的，第44卷，第5期。3，页213-221,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. J. W. Chiao, F. Chung, J. Krzeminski等，“苯乙基异硫氰酸酯的n -乙酰半胱氨酸结合物对人前列腺癌细胞生长的调节，”国际肿瘤学杂志，第16卷，第5期。6，页1215-1219,2000。视图:谷歌学者
8. G. Henze, H. J. Langermann，和J. Braemswig，“BFM 76/79 zur behandlung der akuten lymphoblastischen leukamie bei kinderund jugendlichen”Klinische Padiatrie第193卷第1期3，页145-154,1981。视图:谷歌学者
9. M. a . Richardson, T. Sanders, J. L. Palmer, a . Greisinger, S. E. Singletary，“补充/替代医学在综合癌症中心的使用和对肿瘤学的影响，”临床肿瘤学杂志第18卷第2期13, pp. 2505-2514, 2000。视图:谷歌学者
10. M. Hadir, B. Ibrahim, N. Hala, E. Hanaa, E. Alaa，“急性淋巴细胞白血病缓解期儿童肝功能障碍:与肝炎感染的关系”，医学和儿科肿瘤学第36卷第2期4，第469-473页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. D. E. Paglia和W. N. Valentine，“红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的定量和定性研究”，《实验室和临床医学杂志》，第70卷，第2期1，页158 - 169,1967。视图:谷歌学者
12. H. H. Draper, E. J. Squires, H. Mahmoodi, J. Wu, S. Agarwal，和M. Hadley，“硫代巴比妥酸法测定生物材料中丙二醛的比较评价”，自由基生物学与医学，第15卷，第5期。4，第353-363页，1993。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. B. Beutler和a . Cerami，“Cachectin: more than a tumor necrosis factor，”新英格兰医学杂志第316卷7，第379 - 385,1987年。视图:谷歌学者
14. E. J. Ladas, J. S. Jacobson, D. D. Kennedy, K. Teel, a . Fleischauer, and K. M. Kelly，“抗氧化剂和癌症治疗:系统综述”，临床肿瘤学杂志第22卷第2期3，页517-528,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. D. D. Kennedy, E. J. Ladas, S. R. Rheingold, J. Blumberg和K. M. Kelly，“急性淋巴细胞白血病儿童在前六个月化疗期间的抗氧化状态下降，”儿科血液与癌症，第44卷，第5期。4，页378 - 385,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. O. Portakal, O. Ozkaya, M. Erden Inal, B. Bozan, M. Koşan, and I. Sayek，“乳腺癌患者组织中的辅酶Q10浓度和抗氧化状态”，临床生物化学第33卷第3期4，页279-284,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. G. Ray, S. Batra, N. K. Shukla等，“乳腺癌中的脂质过氧化、自由基产生和抗氧化状态”，乳腺癌研究与治疗，第59卷，第59期2，页163-170,2000。视图:谷歌学者
18. G. Mantovani, A. Macciò， C. maddeddu等，“癌症患者氧化应激、慢性炎症指数和瘦素的定量评估:与分期和表现状态的相关性”，国际癌症杂志第98卷第1期1，页84-91,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. G. Mantovani, a . Macciò， C. Madeddu等人，“在一系列不同部位的晚期癌症患者中，不同抗氧化剂单独或联合对活性氧物种、抗氧化酶和细胞因子的影响:与疾病进展的相关性，”自由基的研究，第37卷，第2期2，页213-223,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. G. Mantovani, C. maddeddu, A. Macciò等，“癌症相关厌食症/恶病质综合征和氧化应激:超越当前治疗的创新方法，”癌症流行病学、生物标记和预防，第13卷，第2期10，页1651-1659,2004。视图:谷歌学者
21. G. Mantovani, A. Macciò， L. Mura等人，“不同部位晚期癌症患者的瘦素和促炎细胞因子的血清水平”分子医学杂志第78期10，页554-561,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者

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