低分子肝素在非心源性多灶围产期血栓栓塞性脑卒中中的应用

摘要

一个足月新生儿因多处大血管血栓而发生多灶性脑梗死。血栓形成和心血管评估均为阴性，但由于病变的严重程度和对血栓扩大或未来栓塞事件的担忧，开始使用低分子肝素(LMWH)治疗。治疗后无并发症发生。我们提出这个严重的病例，是为了强调新生儿多灶围产期血栓栓塞性中风的困难管理决策，并强调在这一领域需要进一步的实践指南和研究。

1.介绍

围产期中风，发生于妊娠20周至产后28天之间[1- - - - - -3.的患病率为每10万活产17.0至43.4 [4- - - - - -6]．这些事件中大多数(80%)是缺血性的，大多数异常发生在大脑中动脉(MCA)分布的左半球。很少会发生多灶性脑梗死，而多灶性脑梗死往往是栓子引起的[7，8]．

尽管围产期中风的患病率很高，但目前还没有随机临床试验来解决急性管理或预防问题[1，8，9]．美国胸科医师学会(ACCP)目前的指南建议，抗凝或阿司匹林治疗仅适用于首次围产期脑卒中并有文献记载的正在进行的心脏栓塞源(IB级)或复发性动脉缺血性脑卒中(AIS;2级c) (9]．然而，美国心脏协会(AHA)最近的建议建议，可选择抗凝治疗多发性脑栓塞的新生儿(Class IIb, Level of Evidence C) [1]．

我们报告一个新生儿因五根血管血栓形成而遭受多灶性脑梗死。没有证据表明心脏疾病或血栓形成前疾病。由于血栓的严重程度、大小和位置，加上脑梗死的多灶性表现，我们决定用低分子肝素(LMWH)抗凝，试图降低血栓扩展和/或继发性栓子的风险。这个多灶性血栓栓塞性围产期中风的病例代表了最严重的频谱，并强调了管理这些类型的患者固有的困难。

2.病例报告

摘要一位41岁初产妇在下降停止及真空抽吸失败后，经剖宫产术产下一孕40周，体重2884克的女婴。妊娠并发症包括不孕史、妊娠糖尿病(格列本脲控制)、长时间的胎膜破裂和绒毛膜羊膜炎。阿普加评分分别为1、7、8分。脐动脉和静脉pH分别为6.94和7.06。最初的血液检测是非特异性的。体格检查发现左后头大，前囟柔软平坦。神经系统检查显示轻度张力减退。在大约36小时时，患者有发作活动，包括眼颤、双侧上肢阵挛运动和舌刺。发生了两件不同的事情，每件都持续不到三分钟。

再次验血显示血糖正常，无明显电解质异常，白细胞计数，红细胞压积为46.8%。血小板计数从155(初始)下降到随后下降到24小时后。脑脊液评估显示(外伤性腰椎穿刺)红细胞,白细胞87%是息肉，12%是淋巴。患者被给予负荷剂量的苯巴比妥，出生后不久就开始服用氨苄西林和庆大霉素。

大脑的磁共振成像(MRI)(图1)弥散加权成像显示左脑桥、左枕叶、左丘脑、左右额叶、左右额顶叶双侧多病灶信号增加。无出血迹象，所有病变表面水扩散系数(apparent diffusion coefficient of water, ADC)图均呈暗色，提示为急性病变(1周内)。经胸超声心动图显示心脏解剖正常，无心内血栓或赘生物。无造影的头颈部磁共振血管造影(MRA)(图2)显示右侧颈内动脉(ICA)起源处闭塞，未远端重建。侧支血流引导血液通过前交通动脉进入右侧大脑前动脉(ACA)和右侧大脑中动脉(MCA)。椎动脉小，基底动脉闭塞。未见后交通动脉和PCAs。在这种程度的血管阻塞情况下，可能会出现更广泛的脑梗死。然而，弥散加权图像显示梗塞的复杂分布可以用患者软脑膜侧支血管的相对稳稳性来解释。脑电图评估显示左顶枕尖波放电伴随年龄变慢，过度的次瞬变，背景活动轻微变慢和抑制。

细菌和病毒研究均为阴性。胎盘病理显示妊娠晚期胎盘伴有急性坏死性绒毛膜羊膜炎，三支血管脐带伴有急性脊髓炎(脐带的炎症)。在生命第四天进行广泛的血栓形成评估(表1)未能识别任何遗传或获得性血栓形成前危险因素。然而，除了阴性的DNA突变分析外，在生命3-6个月进行重复评估之前，不能排除明确的蛋白质异常[10]．佛罗里达州的代谢筛查结果为阴性。

在得出血栓形成评估结果之前，我们决定用低分子肝素抗凝。我们的结论是基于多灶性脑梗死的多根大血管阻塞，这是一种栓塞过程的模式。我们选择低分子肝素的理由是降低血块扩展的风险，这是由进展性血小板减少症提出的。使用0.5-1.0 IU/mL的抗Xa水平启动低分子肝素。

患者没有进一步的癫痫活动，并在住院期间逐渐好转。开始治疗后血小板计数增加到然后，分别为48小时和96小时。她在出生第13天从新生儿重症监护病房出院，并进行了充分的口服喂养，她的家人被指示继续进行苯巴比妥和低分子肝素的随访。

4个月大时的MRI评估显示既往梗死区域的双侧脑软化，没有当前或既往出血的证据。在右侧PCA区域也可见轻度脑软化，在初始MRI上未见缺血性。这可能反映了额外的梗死，最可能发生在初始扫描期间或之后不久，可能在低分子肝素启动之前。MRA评价(图3.)显示右侧ICA血栓已消退，与左侧相比，血管口径总体减小，颈上段残留不规则和狭窄。颅内血管均通畅，但右侧PCA小。在出生4个月时重复的血栓形成评估为阴性(表1)．

在获得重复的MRI、MRA和血栓形成评估结果后，我们停止了低分子肝素治疗。4.5个月大时的神经系统评估显示不对称的追踪和对质时的眨眼(左侧较差)，左上肢屈肌张力轻度增加，双侧下肢张力和反射正常，大肌肉运动、精细运动和社交活动达到与年龄相符的里程碑。在脑电图评估中未观察到或提示癫痫活动，苯巴比妥已停用。6个月时的神经眼科检查显示正常的年龄视力和正常的眨眼对抗。病人在家里继续茁壮成长。

3.讨论

多灶性脑梗死是一种罕见的围产期脑卒中类型，往往起源于栓塞[8]．尽管围产期中风有多种危险因素，但几乎没有证据表明这些婴儿在初始稳定后的管理[1，9]．以往关于围产期中风的研究由于样本量小或缺乏足够的对照组而受到限制[6，8]．

目前ACCP指南建议，只有经证实患有心栓塞性动脉缺血性中风或复发性动脉缺血性中风的新生儿才应该接受抗凝治疗或阿司匹林治疗[9]．美国心脏协会中风委员会和年轻心血管疾病委员会的一个特别写作小组的建议[1提示对多发性脑栓塞的新生儿应考虑抗凝治疗。这两项建议均基于专家意见和个案系列/报告。然而，当面对严重多灶围生期血栓栓塞性中风的新生儿时(如我们的病例报告)，它们使临床医生难以做出治疗决定。

最近的研究显示，越来越多的证据表明低分子肝素可能在围产期中风中发挥关键作用[12]．在儿童患者中进行的研究显示，低分子肝素的有效性和安全性与在成人中观察到的相似，他们已经证明，低分子肝素可预防脑卒中的进展、新症状血栓的发展和现有血栓的扩展[12- - - - - -14]．Punzalan等人报道了两名患有颈内动脉血栓的儿童，他们在接受低分子肝素治疗时血栓完全或部分消退[13]．一项涉及低分子肝素的最大的新生儿研究表明，通过对低分子肝素疗效的仔细监测和实验室证据，大多数病例实现了血栓栓塞的完全或部分解决[15]．62名婴儿中有4名发生了严重出血，但没有任何事件导致严重的后遗症或死亡。其他研究和病例报告不仅证明了类似的疗效，而且还减少了血栓扩展和预防栓塞现象[16]．将这些报告应用于围产期中风的一个局限性是，在这些研究中只有4名患者在中枢神经系统有血栓[15]．虽然低分子肝素似乎是一种安全的治疗和预防新生儿围产期中风的药物，但个人判断(目前)应适用于具体病例。

本病例为围产期脑卒中严重末期的特点，强调了对此类新生儿的急性处理决策的困难。全面的ACCP指南提供了促进新生儿和儿童抗血栓和溶栓治疗标准化使用的建议。我们认识到，这些指导方针并不包括上述极端病例，在这些情况下，最佳治疗可能不在所提供的建议范围内。为了提供一些指导，可以参考其他来源(如美国心脏协会)，但医生最终可能不得不做出一个平衡的决定。

基于右侧颈内动脉血栓的严重程度和动脉缺血性卒中的多局灶性，我们决定对上述新生儿进行低分子肝素治疗。虽然最初血栓的可能来源是胎盘，但我们认为内颈动脉血栓延长和/或进一步栓塞并发症的风险很高。我们认为与出血相关的潜在风险明显小于进一步中枢神经系统损伤的破坏性后果。我们的患者在治疗中没有出现并发症，血栓也得到了解决，因此支持了新生儿LMHW的安全性和有效性。

如果没有类似的对照患者和一系列影像学研究的时间轴，我们无法明确证明低分子肝素导致凝块溶解。由于昂贵的费用和重复镇静相关的潜在发病率，未进行连续MRA/MRI检查。启动低分子肝素后，患者的血小板减少和临床情况改善，提示低分子肝素阻止了血栓扩展。此外，低分子肝素治疗4个月后的随访MRI/MRA显示几乎完全的脑血管再通。MRI确实显示右侧PCA区域的脑软化，这并没有从原始梗死模式中预测出来。然而，基于持续的临床改善，我们强烈认为该梗死发生在与初始MRI接近的地方，最有可能是在低分子肝素启动之前。此外，它提示低分子肝素可能阻止了进一步的梗死。因此，我们认为本病例支持AHA对多发性脑栓塞复杂病例低分子肝素治疗的建议。虽然我们认识到一个病例研究并不代表强有力的证据，但我们建议，当ACCP指南再次更新时，作者考虑回顾和纳入可能从抗凝治疗中受益的严重多灶非心源性卒中患者。该病例还突出表明，有必要进行对照临床试验，以处理广泛的围产期中风的管理[2]．

参考文献

1. E. S. Roach, M. R. Golomb, R. Adams等人，“婴儿和儿童中风的管理:美国心脏协会中风委员会和青年心血管疾病委员会特别写作小组的科学声明，”中风第39卷第3期9、pp. 2644-2691, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. T. N. K. Raju, K. B. Nelson, D. Ferriero, J. K. Lynch，“缺血性围产期中风:由国家儿童健康和人类发展研究所和国家神经疾病和中风研究所赞助的研讨会总结，”儿科号，第120卷。3，页609-616,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. k·b·纳尔逊(K. B. Nelson)的《围产期缺血性中风》(围产期缺血性中风)中风第38卷第2期2，页742-745,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. Y. W. Wu、J. K. Lynch和K. B. Nelson，《围产期动脉卒中:机制和结果的理解》，在神经病学研讨会，第25卷，第2期4, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. 新生婴儿单侧动脉性脑梗死的发生率和诊断围产期医学杂志第33卷第3期2，页170 - 175,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. J. Lee, L. A. Croen, K. H. Backstrand等，“与婴儿围产期动脉卒中相关的母婴特征”，美国医学协会杂志第293期6，页723-729,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. R. W. Hunt和T. E. Inder，“围产期和新生儿缺血性中风:综述”，血栓形成的研究，第118卷，第118号1，页39-48,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. E. A. Chalmers，《围产期中风的危险因素和管理》，英国血液学杂志号，第130卷。3, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. P. Monagle, E. Chalmers, A. Chan等，“新生儿和儿童的抗血栓治疗:美国胸科医师学会循证临床实践指南(第8版)”，胸部，第133卷，增刊6，第887S-968S页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. U. Nowak-Göttl, C. Duering, B. Kempf-Bielack，和R. Sträter，“新生儿和儿童的血栓栓塞性疾病”，瘀血与血栓形成的病理生理学第33卷第3期5-6，第269-274页，2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. M. J. Manco-Johnson，“我如何治疗儿童静脉血栓形成，”血，第107卷，第2期1，页21-29,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. C. R. Burak, M. D. Bowen和T. F. Barron，“依诺肝素在儿童急性非出血性缺血性中风中的应用，”小儿神经学，第29卷，第2期4、2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. R. C. Punzalan, C. A. Hillery, R. R. Montgomery, J. P. Scott, J. C. Gill，“儿童和青少年血栓性疾病中的低分子肝素，”儿科血液学/肿瘤学杂志第22卷第2期2，页137-142,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. D. Dix, M. Andrew, V. Marzinotto等，“低分子肝素在儿童患者中的使用:一项前瞻性队列研究，”儿科杂志》第136期4，页439-445,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. W. Streif, G. Goebel, a . K. C. Chan, M. P. Massicotte，“新生儿低分子质量肝素(依诺肝素)的使用:一项62例患者的前瞻性队列研究，”儿童、胎儿和新生儿疾病档案版第88期5，页F365-F370, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. L. A. Michaels, M. Gurian, T. Hegyi，和R. A. Drachtman，“低分子量肝素治疗早产儿静脉和动脉血栓”，儿科，第114卷，第2期。3, 2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2009 Matthew A. Saxonhouse等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。