文摘
IgG4-related疾病是一种multiorgan免疫学fibroinflammatory障碍的特点是lymphoplasmacytic渗透和在多个器官纤维化伴随着高血清IgG4水平。唾液腺是最常见的器官参与这种疾病。最近,慢性硬化性涎腺炎影响唾液腺,原名库特纳的肿瘤,和米古利兹病列为一类IgG4-related疾病。etiopathobiology IgG4-related疾病并不完全理解。它最近被推测,炎症和纤维化的过程和增加血清IgG4+水平IgG4-related疾病的B细胞和T辅助细胞之间的相互作用,这表明T细胞可能发挥关键作用在这种疾病的发病机制。本文的目的是讨论拟议中的角色不同的T细胞亚群IgG4-related疾病发病机制的关注他们的角色的免疫发病机理IgG4-related涎腺炎。
1。介绍
在21世纪的开端,IgG4-related疾病(IgG4-RD),也称为IgG4-related硬化性疾病,被认为是一种multiorgan疾病由日本医生(1]。IgG4-RD特点是lymphoplasmacytic渗透和在多个器官纤维化伴随着高血清IgG4水平(2,3]。所有受影响的器官非常具体的组织病理学特征与一个类似的外观(4,5]。
的根本病机IgG4-RD基本上仍未知(6]。除了B细胞,最近的研究揭示了积累几个子集的外周血T淋巴细胞及其细胞因子和组织受影响的器官IgG4-RD病人。这些T细胞包括2型(Th2)辅助T细胞,调节性T (Treg)细胞,滤泡辅助T细胞(Tfh), CD4细胞+细胞毒性T淋巴细胞(ctl), CD8+ctl;这些T细胞亚型的免疫发病机理可能导致IgG4-RD通过激活B细胞和浆细胞,增强IgG4级调节重组,发展异位生发中心,诱导纤维化(7- - - - - -10]。
许多医疗条件,长期以来被视为局限于单一器官现在考虑的一部分IgG4-RD光谱(11]。在头部和颈部区域,最常受影响的器官是唾液腺(12,13]。最近,IgG4积极(IgG4的识别+)在库特纳的浆细胞肿瘤,慢性涎腺炎的一种,和所谓的米古利兹病,干燥综合征的一种形式,导致分类IgG4-RD群影响唾液腺组织指定为IgG4-related涎腺炎(IgG4-RS)和IgG4-related泪腺炎和涎腺炎(IgG4-RDS),分别为(12,14- - - - - -17]。
本文着重于提出和理论作用的T细胞的免疫发病机理IgG4-RS。
2。IgG4-Related疾病(IgG4-RD)
2.1。IgG4-RD的定义
IgG4-RD是一种新近发现的multiorgan系统性免疫介导性疾病,其特征为慢性fibroinflammatory条件(18,19]。IgG4-RD的潜在病因和发病机制在很大程度上仍模糊。它实际上会影响任何器官,导致mass-forming块状)簇状(涉及各种病变组织(18- - - - - -20.]。在这个条件被认为是IgG4-RD之前,它被认为是一种瀑特异性疾病(21]。然而,在2003年,由于观察血清IgG4水平升高和IgG4的渗透+浆细胞和纤维化影响的器官,这个障碍是临床和组织病理学分类作为一个群体的疾病称为IgG4-RD [14]。临床上,这种疾病更频繁地影响男性高于50岁(19,22- - - - - -24]。
2.2。受影响的器官
IgG4-RD可以涉及任何器官。最常涉及的器官是唾液腺、泪腺,和胰腺;然而,它可以影响其他器官如腹膜后腔、淋巴结,动脉,动脉,乳腺癌、前列腺癌、甲状腺、心包,和皮肤(18,25]。
2.3。组织病理学和IgG4-RD血清学特性
IgG4-RD的特征是存在类似的组织病理学发现在所有受影响的器官(4,22- - - - - -28]。
典型的和特定的组织病理学特点如下:IgG4密集lymphoplasmacytic渗入丰富+浆细胞与IgG4+浆细胞/免疫球蛋白+浆细胞在一个率> 40%;一个不规则轮生的纤维化的模式被称为“地散布纤维化;“闭塞的静脉炎涉及部分或完全闭塞的中型静脉lymphoplasmacytic细胞渗透,表现为炎症结节旁边一个专利动脉;轻度到中度组织嗜酸性粒细胞肉芽肿的缺失或组织坏死;和增生性异位生发中心(4,5]。
IgG4-RD通常与血清IgG4水平升高有关,尽管这一特性必须存在的最终确诊。然而,水平升高血清IgG4也被报道在其他条件(26,27]。大量的IgG4+浆细胞在受影响的器官无法利用作为唯一IgG4-RD诊断参数,应根据临床诊断、血清学和组织学结果(27,29日]。
2.4。分类标准IgG4-RD
在2019年,提出了一种新的3步分类过程系统IgG4-RD的分类。首先,潜在IgG4-RD情况必须包括至少一个11的器官与IgG4-RD标准一致。第二,排除标准,包括共有32临床,放射,血清学的,和病理项目,必须应用;任何排斥的存在标准不包括IgG4-RD分类的病人。第三,八个入选标准,包括临床表现、放射学评估,血清学的结果,和病理解释,应用。美国风湿病学院/欧洲联盟对风湿病(ACR /欧拉描述)分类标准IgG4-RD展示优秀的测试性能和应该为未来临床、流行病学、基础科学研究(30.]。
2.5。一般IgG4-RD综合诊断标准
修改后的综合诊断(RCD)标准IgG4-RD Umehara提出的在任何涉及器官et al .,依赖于三个关键项目:临床、血清学、IgG4-RD患者的病理结果,列在表中1(31日]。
在应用恢复2019 ACR /欧拉分类标准和标准来一群先前诊断IgG4-RD病人,Byung-Woo y(2020)提出,这两组之间有协议标准的诊断IgG4-RD [32]。
2.6。IgG4-RD的病因和发病机理
IgG4-RD的病因和发病机理尚未完全了解。许多因素似乎对IgG4-RD发展做出贡献,包括过敏、自身免疫、遗传因素(33,34]。抗原驱动炎症条件或感染一直建议基于这种疾病的特点,包括慢性病程,特定器官的参与,共同组织病理学特征的不同影响器官无关,最后他们对类固醇治疗的反应(35]。
此外,免疫学领域的研究人员发现,某些异常的免疫机制,来自先天和适应性免疫,参与IgG4-RD[的发病机制20.,36]。
2.7。T细胞在IgG4-RD的发病机制
在过去的十年中,一些病理生理机制负责IgG4-RD被描述的发展。其中一些建议机制表明,B淋巴细胞可以作为功能性CD4抗原递呈细胞”+保持CD4 T细胞+记忆T细胞通过提供antigen-independent因素,促进致病性T细胞的增殖(33]。
最近表明,CD4免疫组织化学研究+T细胞是最丰富和活跃细胞内lymphoplasmacytic渗透在受影响的器官IgG4-RD病人,表明,除了B细胞,T细胞可能是关键球员IgG4-RD发病机理(6,19,27,33,37- - - - - -39]。
在与利妥昔单抗治疗的患者(RTX), B细胞计数是有效地减少;因此,除了消耗B细胞,RTX可能干扰更重要的B细胞和T细胞通过消除相声流程主要的抗原B细胞类型所需的持久性表示T细胞和T细胞激活的维护,从而表明B细胞耗竭治疗期间最终撤销生产profibrotic和促炎细胞因子il - 4、IL-13, il - 10的那样激活T细胞的数量(33]。因此,T细胞在疾病发病机理被认为是关键球员,但他们的贡献IgG4-RD仍有待澄清。
2.8。T细胞IgG4-RD发病机理的子集
在IgG4-RD CD4+辅助T细胞在disease-involved最丰富的细胞组织和末梢循环显示增加水平(7]。CD4+辅助T细胞亚群,在IgG4-RD发病机理包括Th2细胞扮演着重要角色,Tfh细胞和CD4 Treg细胞+ctl [20.]。
Kamekura等人建议,辅助T细胞的子集IgG4-RD发病机制中扮演的角色可以分成两个主要团体根据他们的活动,影响强度,和丰富的组织(40]。不同的T细胞参与子集IgG4-RD列在表的发病机理2。
2.9。T细胞亚群、特点,并提出角色IgG4-RD的发病机理
2.9.1。CD4+在IgG4-RD Th1
Th1是主要的干扰素-γ生产细胞,但在IgG4-RD冲突的结果已报告的参与Th1细胞产生干扰素-γ在IgG4-RD病理生理学(41]。最近的研究表明,细胞毒性CD4细胞+T细胞或Tfh1细胞,而不是Th1细胞,是最可能的干扰素-γ第IgG4-RD细胞(42,43]。
2.9.2。CD4+GATA3+在IgG4-RD Th2
IgG4是Th2-dependent同形像的目标抗原的亲和力低,代表了最低和最稀有的免疫球蛋白子类。IgG4只占总量的3 - 6%正常血清免疫球蛋白(44]。
Th2细胞,产生interleukin-4 (il - 4)、IL-5, il - 10, IL-13,有能力诱导IgG4级调节复合,从而指导B细胞产生IgG4 [3,45- - - - - -47]。
大多数研究表明,IgG4-RD特点是主要的过度激活的Th2细胞因子(3,43- - - - - -47]。
冲突的结果已报告关于Th2细胞参与IgG4-RD免疫发病机理。大多数研究表明,Th2细胞积累只有IgG4-RD患者的血液,而其他研究表明,Th2经常产生的细胞因子水平的增加的影响组织和外周血IgG4-RD患者(41,44,46,48- - - - - -52]。
先前的研究表明,循环Th2记忆细胞积聚在IgG4-RD患者特异反应性的历史而不是那些没有过敏性疾病(41,48- - - - - -54]。这一发现或许可以解释嗜酸性粒细胞和增加血清IgE水平,这发生在40%的IgG4-RD患者(53]。的一个子集nonatopic IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒细胞和IgE水平升高,这表明这些条件可能与Th2细胞因子的过度表达而非特异反应性(6,11,53]。
CD4+GATA3+Th2细胞被发现在患者的唾液腺稀疏IgG4-RD,和CD4的百分比+GATA3+Th2细胞在组织IgG4-RD似乎并没有与其他诊断参数,如血清IgG4浓度和受影响的器官的数量(41,43,55,56]。
这些发现表明Th2细胞及其细胞因子参与IgG4-RDS[的发病机制43,48]。
2.9.3。CD4+Forkhead BoxP3(具体)+在IgG4-RD调节性T细胞(Treg)
CD4+FoxP3+Treg细胞中扮演重要角色的规定自我耐受性和维护组织内稳态57- - - - - -59]。这些细胞il - 10和转化生长因子——的来源β(TGF -β),这是关键细胞因子参与IgG4-producing B细胞的分化和纤维发生,分别为(3,7,44- - - - - -47,57,58]。
在IgG4-RD患者中,CD4细胞的数量+CD25+Foxp3−Treg细胞表达明显高于在受影响的组织和外周血细胞计数的患者相比其他自身免疫性和nonautoimmune疾病(6,11,45,46,57,60,61年]。
关于IgG4-RD Treg细胞产生的细胞因子的水平,监管的超表达细胞因子il - 10和TGF -β据报道(3,45,50,62年]。il - 10与B cell-induced IgG4抗体(Abs)的生产,和TGF -β纤维发生的细胞因子,可能参与促进纤维化IgG4-RD [11,63年,64年]。
最近的一项研究显示只有边际增加循环Treg细胞CD4被识别+CD45RO+CD39+CD25+FoxP3+Treg细胞与CD45RO IgG4-RD患者(T细胞+被认为是记忆类型的CD4+T细胞)[55]。
2.9.4。CD4+CXR5+在IgG4-RD Tfh
(1)免疫生物IgG4-RD Tfh细胞的功能。通过IL-21 Tfh细胞可以参与B细胞分化,促进生发中心的形成和IgG4 Abs的生产62年,65年- - - - - -68年]。此外,他们协助的发展最的高亲和性Abs和记忆B细胞,表明特定疾病Tfh细胞促进特定class-switching重组IgG4 (65年]。激活循环Tfh2 (cTfh2)细胞,这种细胞有高表达的细胞程序性死亡1 (PD-1;即。,PD-1嗨Tfh2细胞),帮助天真的B细胞分化成plasmablasts并启动生产IgG4 [42,66年,69年]。在疾病的情况下,B细胞和Tfh细胞之间的相互作用对Ab至关重要生产和Ab-driven疾病中起着重要的作用,如IgG4-RD [62年]。
有两套Tfh细胞。第一组的外围循环细胞三个子集:cTfh1已知细胞分泌干扰素-γ;cTfh2细胞分泌il - 4的子集,IL-5, IL-13;和cTfh17细胞分泌主要IL-17子集,IL-21,和il - 22生成,而第二组Tfh细胞是tissue-infiltrating [60,65年- - - - - -68年]。
(2)CD4++在IgG4-RD Tfh。一般,在IgG4-RD,这些细胞在外周血和流感传染器官显著增加(6,9,29日,60,66年,67年,70年]。
(3)循环Tfh IgG4-RD (cTfh)细胞。cTfh细胞的数量明显高于IgG4-RD患者比健康的人(42)和cTfh外周血细胞Tfh细胞浸润的程度反映病变组织(70年,71年]。此外,cTfh2细胞的数量与血清IgG4水平呈正相关,IgG4:免疫球蛋白比例(66年]。
秋山等人表明,循环Tfh2细胞的数量和plasmablasts增加活跃,患者治疗IgG4所致相关疾病(66年]。秋山et al。(2016)报道,cTfh2细胞,但不是cTfh1或cTfh17细胞,诱导天真的B细胞分化成IgG4-producing浆细胞,促进了生产IgG4 IgG4-RD患者(42]。
(4)Tissue-Infiltrating Tfh IgG4-RD。Tfh激活细胞的数量增加的唾腺IgG4-RD病人和与疾病活动但不是血清IgG4水平(42,67年,69年,70年]。
(5)Tfh IgG4-RD的细胞和生物治疗。多等人表明,CD4细胞+CXCR5+PD1+Tfh细胞在RTX规范化治疗(71年]。然而,Sohan等人发现,在RTX治疗,Tfh细胞和TGF -β第细胞留在IgG4-RD患者的血液,这表明这些细胞可能是炎症过程的风险因素不完整的决议(9]。
最近的研究表明,与血清浓度IgG4 Abs和il - 4, cTfh2细胞数量不减少糖皮质激素治疗后;此外,持续循环激活cTfh2细胞停止治疗后可能导致疾病复发(66年,72年]。
2.9.5。T卵泡IgG4-RD监管(Tfr)细胞
(1)总和生育率在IgG4-RD特点和功能。最近,T监管(Treg)细胞命名的分组人口总和生育率细胞coexpress标记Treg和Tfh细胞已被确认。Treg细胞相似,总和生育率细胞受监管分子如Bcl6 PD-1,这个理事会,Foxp3 CD25、CTLA-4 TGF -β,il - 10促进B细胞分化和GC发展(73年- - - - - -76年]。类似于B细胞和Tfh细胞,总和生育率细胞表达CXCR5 [73年- - - - - -75年]。在协作和交互Tfh细胞和/或B细胞,这些细胞协助级调节B细胞的重组和生发中心(GC)形成(40,73年,74年,77年]。
(2)总和生育率在自身免疫性疾病和IgG4-RD。研究表明,在某些免疫介导性疾病,如系统性红斑狼疮、多发性硬化和之间有显著相关性的百分比总和生育率细胞和其他临床参数(78年]。
在IgG4-RD患者中,总和生育率细胞的数量显著增加在血液和颌下腺体与水平相比从健康人外周血和扁桃体40,79年]。这些细胞的百分比呈正相关与其他临床参数,包括血清IgG4水平和参与器官IgG4-RD病人的数量,显示总和生育率的可能参与细胞IgG4-specific级调节复合病变的IgG4-RD [40,79年]。此外,IL-10-producing循环的数量总和生育率IgG4-RD患者的细胞增加的价格相比健康的老年人,形成促进B细胞分化和GC [40,79年]。
2.9.6。循环PD-1嗨CXCR5- - - - - -在IgG4-RD周边T细胞(Tph energy)
(1)IgG4-RD Tph energy的特点和功能。最近的一项研究在一些自身免疫性疾病暴露CD4的一位身份不明的子集+T细胞,命名(PD-1 Tph energy细胞嗨CXCR5−CD4+Tph energy(细胞)80年]。这些细胞表现出Tfh细胞样的特性,包括分泌- 2。此外,Tph energy细胞有一个特殊的趋化因子受体的表达谱,如CCR2, CCR5, CXCL13,和CX3CR1促进他们迁移到红肿的网站(80年]。CXCL13,表达了这些细胞,可能争取CXCR5-expressing免疫细胞,包括B细胞和Tfh细胞,启动和维护fibroinflammation,即借助Tph energy, Tfh细胞和B细胞被雇来的炎症协助形成异位淋巴结构在这些网站6,40,67年,81年- - - - - -84年]。此外,Tph energy细胞表达高granzyme颗粒的水平,这是激活细胞程序性死亡的细胞溶解的颗粒,当这些细胞被激活,他们将发挥他们的细胞毒性活动通过释放这些颗粒进入靶细胞(20.,83年]。
(2)在IgG4-RD Tph energy细胞。在IgG4-RD病人,有增加循环PD-1的水平高CXCR5−CD4+Tph energy和这些PD-1的百分比嗨CXCR5−CD4+Tph energy细胞呈正相关,血清水平的IgG4和可溶性受体- 2和涉及的器官IgG4-RD患者(20.,40,83年]。根据他们的能力来启动和维持fibroinflammation, PD-1嗨CXCR5−CD4+Tph energy细胞可能发挥更多的致病作用比Tfh同行IgG4-RD发病机理(82年]。用糖皮质激素治疗会导致下降Tph energy细胞,这表明Tph energy可能参与IgG4-RD发病机理(83年]。
2.9.7。CD4+SLAMF7+IgG4-RD CD4 +细胞毒性T细胞(ctl)
(1)免疫生物学的CD4 + SLAMF7 + ctl。细胞毒性CD4+CD4 + T细胞(ctl)经典称为CD28低分组人口中CD4 + T细胞(85年]。这些细胞具有分泌能力granzymes A和B和穿孔素,以杀死靶细胞通过类II-restricted MHC抗原的识别演示(40,43,86年]。
此外,这些细胞具有一个叫做SLAMF7表面蛋白和分泌Th1-like促炎和profibrotic细胞因子,包括il - 1βTGF -β1,干扰素-γ,表明他们在组织炎症和纤维化的角色在不同的免疫反应(40,86年,87年]。
(2)CD4+SLAMF7+ctl在IgG4-RD。在IgG4-RD CD4+ctl渗透受影响的组织,这些网站在末梢循环和CD4增加+ctl显示寡克隆扩张(43,55]。profibrotic细胞因子TGF -β,il - 1β和干扰素-γ由CD4细胞分泌+ctl可能扮演一个角色在组织纤维化IgG4-RD [55]。
两个CD4+ctl和CD8+ctl,但不是Th1、Th2细胞,更丰富的IgG4-RD的病变,与疾病的活动,可能导致T细胞介导细胞凋亡的起始和组织纤维化流感传染的器官29日,88年]。火箭等人透露,ctl的水平与IgG4-RD影响器官的数量(89年]。
在IgG4-RD病人,无性生殖扩大CD4的数量+ctl及其抑制糖皮质激素后政府表明,这些细胞可能发挥核心作用在疾病发展55,90年]。
2.9.8。CD8+PD-1+在IgG4-RD细胞毒性T细胞
(1)CD8的免疫生物学+PD-1+ctl。细胞毒性CD8 + T细胞发挥细胞毒性活动通过释放两种类型的细胞毒性蛋白。第一granzymes蛋白质类型(A和B),能够诱导细胞凋亡在任何类型的靶细胞,而第二个蛋白质类型是造孔穿孔素,它穿过洞目标细胞膜,从而使granzymes进入细胞,通过细胞凋亡发挥细胞毒性活动(91年]。
(2)CD8+PD-1+ctl在IgG4-RD。小信息存在在文献中关于CD8的角色+ctl IgG4-RD的发病机制。
太et al。(2012)显示的数量显著增加干扰素-γ+CD8+T (Tc1)细胞在外周血中,虽然没有IL 4-expressing CD8应承担的比例的差异+T (Tc2)子集之间IgG4检测相关的硬化性疾病患者和健康对照组92年]。
佩鲁基诺等人发现CD8+ctl与疾病活动和可能启动T细胞介导细胞凋亡和组织纤维化流感传染的器官88年]。
3所示。IgG4-RS:库特纳的肿瘤和米古利兹病
一般来说,IgG4-RD与hyper-IgG4淋巴增殖性疾病相关(gammaglobulinemia)和IgG4-producing浆细胞扩张与纤维化或僵化的流感传染器官的变化。IgG4-RD包括各种各样的疾病,如米古利兹病,库特纳的肿瘤、自身免疫性胰腺炎(AIP),间质性肾炎,腹膜后纤维化,前列腺炎93年]。
米古利兹病已报告,库特纳的肿瘤与血清IgG4水平升高有关,突出渗透的浆细胞表达IgG4偶尔地散布纤维化(21,93年,94年]。
库特纳的肿瘤和米古利兹综合症是两个类似的疾病,具有共同的特征,现在被认为是一种IgG4-RD [3,95年- - - - - -97年]。库特纳的肿瘤的组织学表明严重fibrosclerotic IgG4病变浸润+浆细胞,而纤维化是米古利兹综合症的那么严重。因此,很难区分这两种疾病病理组织(3,96年,97年]。
最近,作者表明,库特纳的肿瘤和米古利兹病可能实际上代表了两种变体的IgG4-associated涎腺炎(12,38]。
4所示。库特纳的肿瘤(IgG4-Related涎腺炎)和T细胞
4.1。库特纳的肿瘤(IgG4-RS)
库特纳的肿瘤,有时认为是慢性硬化性涎腺炎,fibroinflammatory underrecognized原因的过程,涉及到患者的颌下腺IgG4-RD [95年,98年,99年]。
它是一个少见的病变被认为是IgG4-RD由于其组织学特点和血清IgG4水平升高(4,95年]。此外,它的特点是密集的淋巴细胞浸润,扩张导管、进步periductal纤维化,淋巴滤泡形成,腺泡萎缩,最终硬化的影响腺[One hundred.,101年]。
根据文献,单边颌下腺参与,以前被称为库特纳的肿瘤,现在最好称为IgG4-RS颌下腺的18,93年]。相反,马库斯等人发现,在库特纳的肿瘤,mass-forming唾液腺病变的病理特征的慢性硬化性涎腺炎可能并不总是代表一种免疫介导的反应,并不总是与IgG4超表达。这表明,这种情况可能会有很多病因,其中一个是IgG4-RD [102年]。
4.2。库特纳起源的肿瘤病因和理论
这个实体的确切病因尚不清楚。有几个已经提出的理论来解释它的起源(93年,98年,103年,104年]。
第一个理论确定涎石病的病因。已经证明了涎石病诱发炎症和纤维化和慢性硬化性涎腺炎(29% - -83%的情况下98年]。一些作者认为石头导致唾液流的阻碍(98年]。分泌瘀诱发炎症和纤维化,导致慢性硬化性涎腺炎。然而,其他人认为结石的形成是次要的涎腺炎(98年]。
第二个理论表明,这种疾病是由感染引起,如提升口腔微生物的感染,或者是由于异物,异物(管梗阻等98年,104年]。
第三个理论是一个活跃的局部免疫反应中有参与IgG4 Abs (93年,98年]。
第四个理论表明一组病因机制假设分泌功能障碍与导管浓缩,管异常,或自身免疫反应引起的库特纳的肿瘤(104年]。
4.3。发现支持库特纳的肿瘤自身免疫
库特纳的肿瘤显示功能的免疫舱失调,CD4细胞的数量+CD8 T辅助细胞显著超过+细胞毒性T细胞和CD4的数量+和CD8+高于CD3细胞+细胞。此外,还有CD3的三级淋巴滤泡的形成+T细胞是位于毛囊周边(103年,105年]。此外,B淋巴细胞(CD19+和CD20+可以发现在三级淋巴滤泡105年]。
在库特纳的唾液腺肿瘤,有丰富的细胞毒性T细胞中发现parafollicular生发中心和区在interfollicular地区和中心大多在导管和腺泡之间,上皮细胞密切相关。这些细胞毒性T细胞单克隆和寡克隆扩张(103年,105年]。除此之外,细胞毒性T细胞的数量减少与增加硬化(98年]。
4.4。研究结果支持库特纳的肿瘤IgG4-Related涎腺炎
唾腺从库特纳的肿瘤患者采集的标本显示IgG4-producing细胞(IgG4+浆细胞)和外周血显示增加的血清水平IgG4 [106年]。免疫组织化学研究表明,免疫球蛋白/ IgG4-producing细胞的比例超过45%的总IgG-producing库特纳的肿瘤细胞(93年]。
许多情况下,库特纳的肿瘤与硬化性extra-salivary腺组织多个器官的病变影响(93年]。库特纳extra-salivary腺病变的肿瘤患者并发自身免疫性胰腺炎(AIP)和IgG4阻力指标肾炎(也许可以免疫相关的94年]。
类固醇治疗导致腺体肿胀,迅速改善IgG4-producing浆细胞数量减少唾腺病变,和恢复唾腺的功能(99年,107年]。
4.5。库特纳的肿瘤的临床特征
库特纳的肿瘤临床特点是一个公司,有时是痛苦的,质量在颌下腺体。它可能出现单方面或双边,主要涉及颌下腺,但是它也可以发生在其他主要和次要的唾液腺,包括腮腺。此外,据报道涉及颌下和腮腺腺体同时[98年,104年,108年,109年]。
因为它经常无法区别真正的唾液腺肿瘤由于其临床相似性,这种疾病被称为肿瘤(110年),但与诊断方法的进步被重新归类为肿瘤样病变(104年,111年]。
4.6。库特纳的肿瘤的组织学
库特纳的肿瘤的组织病理学特征可以通过四个阶段的进步基于先进性和炎症的严重程度(112年]。
第一阶段包括一个温和,局灶性慢性lymphoplasmacytic细胞浸润,主要periductal地区periductal纤维化。腺组件保存。第二阶段展品密集的淋巴细胞浸润和增加periductal纤维化。阶段3显示更加突出lymphoplasmacytic渗透活性三级淋巴滤泡形成,广泛的纤维化与腺泡萎缩,periductal透明沉积,和导管扩张。第四阶段明显破坏的小叶组件伴随着极端的硬化和薄壁组织的严重损失。
4.7。库特纳的肿瘤免疫组织化学研究
免疫组织化学库特纳的唾液腺肿瘤标本的研究揭示了大量的B细胞和T细胞检查组织标本(98年,103年,108年,113年- - - - - -115年]。
4.8。IgG4的诊断标准+库特纳肿瘤
与米古利兹病不同,没有统一的或指定的标准批准作为IgG4-RS库特纳的肿瘤的诊断,但对这种疾病的诊断作为IgG4-RS,所有作者IgG4-RD取决于三个综合诊断标准项,尤其是存在和比例的IgG4唾液腺和末梢循环的影响。
4.9。T细胞和T细胞子集作为IgG4-RS库特纳的肿瘤的发病机理
一般来说,影响腺组织显示大量的CD3+,CD4+,CD8+T细胞(98年,103年,116年- - - - - -119年]。
4.10。库特纳的T细胞亚群:特性和发现肿瘤(IgG4-RS)
4.10.1。在IgG4-RS T辅助细胞毒性T细胞
在IgG4-RS, CD3+,CD4+,CD8+T细胞是主要的细胞渗透影响腺[103年,114年,116年- - - - - -118年]。CD4的比率+以CD8+T细胞是1:2,CD4细胞的百分比+和CD8+是略大于CD3细胞+细胞(103年]。
4.10.2。CD3+T细胞在IgG4-RS
腺炎症浸润显示CD3丰富+淋巴细胞的腺的影响,特别是在上皮内网站(120年- - - - - -123年]。同时,这些细胞可能会发现在三级淋巴滤泡的外围或perifollicular区(98年,103年,104年,116年,121年,122年]。
Consuegra et al。(2007)发现,CD3+T细胞浸润主要periductal地区(124年]。
4.10.3。CD4+在IgG4-RS辅助T细胞
在受影响的腺,CD4细胞+辅助T细胞主要是渗透在腺导管和腺泡108年,114年]。一些CD4+辅助T细胞定位的淋巴滤泡腺的影响,和CD4的百分比+CD8 T辅助淋巴细胞比+ctl [103年]。
4.10.4。CD4+GATA3+Th2和CD4+FoxP3+在IgG4-RS Treg细胞
两个CD4+GATA3+Th2和CD4+FoxP3+Treg细胞主要在影响腺和高度活跃(3,4,12,44- - - - - -46,125年]。
在IgG4-RS,推测炎症和纤维化的过程由Th2派生,Treg细胞分泌细胞因子。这是与大多数的自身免疫性疾病,极化Th1和/或Th17子集负责炎症过程(4,12,16,125年]。
4.10.5。CD4+SLAMF7+在IgG4-RS细胞毒性T细胞
CD4+SLAMF7+CTL细胞中发现parafollicular生发中心和区interfollicular地区的腺的影响,尤其是导管和腺泡之间紧密接近附近的上皮细胞(101年,103年,105年,108年]。渗透CD4的数量+ctl显示单克隆和寡克隆扩张(103年,108年,126年]。
细胞毒性T细胞的存在紧密接近导管上皮细胞表明IgG4-RS可能引发的免疫过程的结果导管内上皮代理(101年,103年,105年,108年,127年]。
在疾病进展的阶段2和3,由periductal和上皮内CD4密集渗透+ctl [103年),然而,在阶段3和4,增加纤维化导致细胞毒性T细胞的数量的下降(103年]。最后,B细胞和CD4细胞之间的相互作用+SLAMF7+ctl导致组织炎症和纤维化(17]。
4.10.6。CD8+PD-1+在IgG4-RS细胞毒性T细胞
有一个丰富的granzyme渗透+和granzyme B+CD8+受影响颌下腺的T细胞(103年,114年,128年]。
5。米古利兹病(IgG4-RDS)
在定义和区分米古利兹病作为IgG4-RDS,石头等人提出的处理“米古利兹病”一词指IgG4-RD患者参与的泪,腮腺,和颌下腺体,而不是使用术语,指的是具体的各个器官,如IgG4-related腮腺炎的腮腺疾病,IgG4-RS或IgG4-related颌下腺疾病,也称为库特纳的肿瘤,对于那些颌下腺参与,IgG4-RDS,也被称为米古利兹病,对于双边和对称的泪和唾液腺肿大和IgG4-related泪腺炎仅供那些泪腺疾病(18]。
5.1。米古利兹病的病因和发病机理
米古利兹病的病因,类似于其他IgG4-RDs,仍不清楚,关于其病因和发病机制所知甚少。一些作者认为其病因和发病机制是有争议的(67年,129年,130年]。
在米古利兹病的发病机制,大多数IgG4的渗透+受影响的腺体和外周血细胞多克隆,揭示,米古利兹病是一个涉及多个器官的IgG4-RD (129年]。
5.2。IgG4的诊断标准+米古利兹病
在米古利兹病,有些病人没有显示典型的症状包括泪腺,腮腺,或颌下腺体,但他们表现出血清IgG4水平升高;因此,一套统一的标准已获批准米古利兹病的诊断,在表所示3(131年]。
5.3。米古利兹病的临床图片
米古利兹病曾经认为是干燥综合征的亚型,因为组织病理学两种疾病之间的相似之处。然而,最近的研究表明,米古利兹病是一个独特的实体,应视为IgG4-RD [14,21,94年,132年,133年]。
临床上,米古利兹病的特点是对称的,双边、无痛肿胀的泪,腮腺,颌下腺体。此外,它的特点是高血清浓度IgG4和丰富的IgG4渗透+B细胞的泪和唾液腺3,14,21]。
5.4。并发症与米古利兹病有关
米古利兹病并发症包括航、腹膜后纤维化和肾小管间质性肾炎14]。一些患者嗅觉障碍的米古利兹病抱怨(134年]。
Himi等人发现了大量的IgG4+鼻粘膜的浆细胞米古利兹病病人抱怨嗅觉干扰,表明这些障碍可能与粘膜IgG4渗透+B细胞(106年]。
5.5。T细胞的免疫发病机理米古利兹病(IgG4-RDS)
类似于其他IgG4-RDs,米古利兹病血清IgG4水平升高,组织由IgG4渗透+浆细胞,地散布纤维化(3,14,18,19]。与干燥综合征不同,米古利兹病的特点是nonperiductal与增生性淋巴细胞浸润多生发中心形成和腺泡的轻微的破坏。一些作者认为库特纳的肿瘤亚型的米古利兹病主要局限于颌下唾液腺优势的纤维化(硬化性涎腺炎)和唾管破坏135年]。
的根本病机IgG4-RDS基本上仍不明(67年,129年,130年]。
IgG4-RDs,存在大量的T细胞在受影响的器官,包括唾液腺,表明T细胞参与这种疾病的发病机制。所有IgG4-RDs T细胞参与的证据,包括IgG4-RDs,最近一直在增加,T细胞亚群的角色IgG4-RD发病机制已基本阐明(6]。
米古利兹病的细胞因子的状况表明,Th2和Treg细胞是主要的45,136年]。此外,IL-21,由细胞毒性T细胞分泌,在米古利兹病和参与生发中心形成和IgG4 class-switching [14,137年- - - - - -140年]。
大多数以前的研究贡献的T细胞的发病机理IgG4-RDs都聚焦在Th2和Treg细胞占支配地位的渗透影响组织细胞;因此,这两个亚型视为主要的T细胞在IgG4-RDS的发病机制中发挥作用。
此外,最近的研究发现新子集的T细胞,如卵泡细胞和CD4 T+ctl,受影响的组织,也可能在发病机制中发挥作用55,141年]。
5.6。T细胞亚群:特性和发现米古利兹病(IgG4-RDS)
5.6.1。CD4+和CD8+一般T淋巴细胞
在米古利兹病,影响腺组织显示了CD4的渗透+和CD8 T辅助细胞+ctl [142年]。
免疫生物,细胞溶解的T细胞破坏组织通过穿孔素或Fas裂解途径(142年- - - - - -144年]。在米古利兹病,浸润的淋巴细胞不表达大量的Fas和Fas-L。这有限的表达Fas和Fas-L腺体组织的米古利兹病病人可能澄清为什么强烈的淋巴细胞浸润不造成重大破坏的腺泡的细胞(142年]。
5.6.2。古典Th1 IgG4-RDS
Th1细胞因子的水平干扰素-γ和il - 12被利用为指标研究古典Th1的活动(145年]。颌下唾液腺的米古利兹病(IgG4-RDS)患者,这些细胞因子的水平没有显著变化相比,水平在健康个体145年]。
5.6.3。模Th17 / Th1 (Th1生产IL-17,也称为模Th1) IgG4-RDS
Th17细胞,它们主要生产IL-17,已建议在自身免疫性疾病的发病机制中扮演重要角色。Th17是一个非常灵活的T细胞的表型,因为它可以很容易地转移到Th1表型炎症网站通过促炎细胞因子的活性,如il - 12。这个新产生的Th1被指定为Th17-derived Th1细胞或模Th1 IL-17生产的能力。模Th1细胞发挥更重要的作用甚至比古典Th1和Th17细胞在一些自身免疫性疾病(慢性炎症的持久性133年]。然而,IL-17的角色在米古利兹病目前仍未知。
山本等人报道,干扰素-γ/ il - 4米古利兹病率非常高,和高架IgG4生产被认为是依赖于高水平的干扰素-γ/ il - 4 (132年]。
在颌下唾液腺和米古利兹病病人的淋巴结,Nanke等人发现干扰素-γ+干扰素-γ+IL-17+,IL-17+提出了细胞,Th17 / Th1细胞,表明Th17 / Th1细胞可能参与米古利兹病的发病机理133年]。
5.6.4。CD4+GATA3+Th2细胞IgG4-RDS
(1)CD4+GATA3+Th2细胞IgG4-RDS的唾腺。在米古利兹病病人与健康人比较,CD4细胞+GATA3+Th2细胞主要和显著增加米古利兹病病人的影响唾液腺(45- - - - - -47,55,136年,145年]。增加伴随着mRNA表达水平显著增加的Th2细胞因子il - 4、il - 10, IL-13, IL-21可能关键角色在疾病的发展和负责症状和体征的发生(45- - - - - -47,145年]。禅宗等人透露,Th2细胞因子il - 4和il - 10的表达与IgG4的比例呈正相关+/免疫球蛋白+细胞在组织与IgG4-RDS来显示他们的密切联系与IgG4生产(45]。还在IgG4-RDS IL-21的超表达Th2细胞参与诱导多个生发中心的形成和IgG4生产(137年]。
此外,主要的渗透Th2细胞和细胞因子的水平增加患者的唾液腺米古利兹病会抑制干扰素的生产γTh1细胞,防止破坏腺腺泡的结构(146年]。
(2)CD4+GATA3+Th2细胞IgG4-RDS末梢循环。CD4+Th2细胞代表支配CD4细胞的表型+IgG4-RDS[的末梢循环49,145年]。
(3)在IgG4-RDS Th2协会和特异反应性。过敏引起的免疫反应是有浓度过敏原特异性Th2细胞因子,il - 4和IL-13等,促进IgG4 IgE, B细胞的分泌。特别是,il - 4指导天真的B细胞转向生产IgG4和IgE [147年,148年]。IgG4-RDS史的患者经常有支气管哮喘和过敏性鼻炎严重嗜酸性粒细胞和血清IgE水平升高(45,149年]。在IgG4-RDS CD4+GATA3+Th2细胞被证明是相对罕见的病人没有相关的过敏疾病(145年]。Mattoo等人报道,循环记忆Th2细胞IgG4-RD人口有限的受试者中发现了特异反应性(41]。
5.6.5。在IgG4-RDS Th1 / Th2平衡
几项研究已经显示,自身免疫性疾病是由干扰引起的Th1 / Th2平衡[49,150年]。
大多数研究表明,Th1 / Th2平衡向Th2导致过度的Th2细胞因子il - 4和il - 10在患者的唇唾液腺IgG4生产IgG4-RDS [45,151年]。
与先前的研究相反,太et al .(2012)公布了强劲的优势Th1和细胞毒性IgG4-RDS患者的唾液腺细胞类型,表明这一中断Th1 / Th2平衡的差异可能是因为标本检查或疾病的严重程度92年]。
一般来说,在外围CD4 Th1 / Th2平衡+IgG4-RDS患者的T细胞偏离向Th2和Th2型细胞因子的表达升高,表明IgG4-RDS有Th2-predominant表型(50,145年]。另一个原因考虑米古利兹病Th2-predominant免疫反应是伴随的高血清IgG4和IgE水平Th2细胞因子水平的增加的发生在米古利兹病病人49,50,145年]。
5.6.6。IgG4-RDS Th17细胞
Th17-related患者细胞因子表达和分子很少米古利兹病(137年,152年]。
5.6.7。CD4+CD25+Foxp3+在IgG4-RDS Treg细胞
(1)组织在IgG4-RDS Treg细胞。IgG4-RDS Treg细胞的激活,IgG4-RD报道是基于增加表达FoxP3信使rna的影响组织相比,其表达下降在经典的自身免疫性疾病(42,45,47]。
IgG4-RDS影响腺的病人,大多数研究表明,CD4细胞的数量增加+Foxp3+Treg细胞主要是坐落在腺泡和导管细胞(45,47,130年,136年,152年,153年]。
(2)循环在IgG4-RDS Treg细胞。增加CD4的数量+CD25高Treg IgG4-RDS患者的细胞中观察到的循环(42,64年]。
(3)在IgG4-RDS Treg细胞分子和细胞因子水平。il - 10表达的il - 4水平,IL-5, TGF -β,FoxP3 mRNA在唇唾液腺米古利兹病的患者已经被证明是高于水平在健康的人45]。il - 4、il - 10和FoxP3积极和强烈的比例与IgG4: Treg细胞产生的免疫球蛋白,这表明这些细胞因子参与的类转换IgG4-roducing细胞B细胞(45,154年]。在IgG4-RDS患者的腺体,Treg细胞因子TGF -β水平调节和发挥中央纤维发生的角色在组织纤维化18,45,154年,155年]。
皮质类固醇治疗改善IgG4-RDS伴随着疾病活动的频率下降循环Treg细胞(154年]。秋山et al。154年]报道两种可能被认为是在循环的频率减少Treg细胞后全身皮质类固醇治疗。第一种可能性是,Treg细胞可能其次减少由于糖皮质激素的直接影响。第二表明Treg细胞可能下降减少IgG4-RDS的疾病活动。
5.6.8。CD4+CXCR5+Tfh IgG4-RDS细胞
Tfh CD4细胞被认为是+表型,CXCR5趋化因子受体的表达水平高。据报道,这些细胞CD4的活动控制+效应Th细胞、B细胞激活和分化,促进异位生发中心形成IL-21, CD4细胞分泌的+Th细胞,包括Th17,尤其是Tfh Th2细胞(156年- - - - - -158年]。
(1)组织CD4细胞+CXCR5+Tfh IgG4-RDS细胞。IgG4-RDS,前原诚司等人发现,增加的表达一些Tfh闲暇的基因IgG4-RDS-affected组织导致增加Tfh细胞的分化和激活(43]。
IgG4-RDS显示了一个高频率的生发中心形成影响唾液腺由于增加Tfh细胞的分化和激活(137年]。
(2)末梢循环IgG4-RDS Tfh细胞。IgG4-RDS,循环Tfh类型之间存在着正相关(cTfh2)和plasmablasts因为cTfh2细胞的数量有天真的B细胞的诱导分化效率plasmablasts [66年]。
(3)在IgG4-RDS Tfh细胞和细胞因子水平。Tfh分子和细胞因子水平的增加支持的角色Tfh细胞淋巴增殖性疾病进展的疾病,尤其是在形成、发展,和激活IgG4-RDS患者异位生发中心(152年]。
Tfh-related分子,CXCR5, B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6), IL-21高度表示在浸润淋巴细胞或异位生发中心的唇从IgG4-RDS唾液腺病变患者(137年,151年]。
在IgG4-RDS,血清il - 4水平Tfh-related细胞因子增加与血清IgG4水平呈正相关或IgG4:免疫球蛋白比例(66年]。
IL-21, Tfh产生的细胞因子之一,可能参与IgG4 class-switching,因此影响IgG4 /免疫球蛋白比例IgG4-RDS [159年- - - - - -161年]。这在唇唾液腺细胞因子的表达呈正相关,显示患者的生发中心形成了IgG4-RDS [137年]。
5.6.9。T卵泡IgG4-RDS监管(Tfr)细胞
IgG4-RDS患者显示唾液腺的参与,这些数字的总和生育率循环外周血细胞和腺体浸润颌下与健康人相比显著增加(79年]。
5.6.10。CD4+Granzyme (GZMA)+SLAMF7+ctl在IgG4-RDS
(1)组织CD4的渗透+GZMA+SLAMF7+ctl在IgG4-RDS。不仅如此,IgG4-RDS组织9基因与CD4有关+ctl是过表达;特别是mRNA的表达GZMA显示明显高于颌下标本IgG4-RD患者相比,在相应的组织从健康个体43]。
一些研究表明,CD4细胞+GZMA+ctl,但不是Th1、Th2细胞,更丰富的病变患者比健康个体IgG4-RDS,表明IgG4-RDS突出与组织的活动由CD4渗透+GZMA+ctl但不是Th1、Th2细胞。另外,干扰素,增加γ表达CD4 IgG4-RDS组织更有可能+ctl不是从Th1细胞(43,55]。此外,CD4的比率+GZMA+ctl在颌下腺体IgG4-RDS患者与血清IgG4浓度呈正相关,影响器官的数量。
关于这些细胞标本内的分布受影响的器官,人们已经发现,CD4细胞+TGF -β1+细胞大量存在的地区纤维化病理可见IgG4-RDS [43,55]。这是支持il - 1的建议β和TGF -β由CD4细胞分泌+SLAMF7+ctl,可能导致纤维发生在IgG4-RDS [43,55]。
(2)CD4传播+GZMA+ctl在IgG4-RDS。前原诚司等人描述循环CD4无性繁殖系地扩大+GZMA+ctl在IgG4-RDS主要渗透在受影响的组织分泌干扰素-γ,il - 1β,TGF -β1 (43,55]。
CD4+ctl都证明可以降低治疗B细胞耗竭,这可能反映了CD4细胞之间的相互作用+ctl和B细胞IgG4-RDS的发病机理。这种交互可能解释一些激活B细胞的潜力目前tissue-infiltrating CD4抗原+ctl,导致他们的激活和随后施加细胞毒性活动(55,141年]。
5.6.11。CD8+ctl在IgG4-RDS
CD8的关系+ctl, Tsubota等人透露的数字增加这些细胞在受影响的器官142年]。Tabeya等人表明PD-1+CD8+ctl大多坐落在淋巴滤泡周围IgG4-RDS [130年]。
6。结论
的免疫发病机理IgG4-RS(库特纳的肿瘤和米古利兹病)是一种IgG4-RD尚未完全阐明。Immunohistological研究显示IgG4-RS病变的特点是不同的丰富的渗透在唾组织和外周血T细胞亚群。
最近的研究丰富澄清,T细胞和B细胞的相互作用和激活IgG4-RS的发病机制中起重要作用。
进一步的研究工作需要阐明的角色的T细胞及其分泌的细胞因子子集IgG4 RS应承担的发病机理的复杂机制,这可能导致小说药理的发展策略旨在控制T细胞和B细胞的过度活跃和细胞因子网络,从而抑制IgG4的起始和/或进展的RS。
缩写
| IgG4-RD: | 免疫球蛋白G4-related疾病 |
| IgG4-RS: | IgG4-related涎腺炎 |
| IgG4-RDS: | IgG4-related泪腺炎和涎腺炎 |
| IgG4 +: | IgG4积极 |
| Tfh: | 卵泡辅助T |
| Treg细胞: | 调节性T细胞 |
| Tph energy: | 外围辅助T |
| TGF -β: | 转化生长因子-β |
| IL -: | 白介素- |
| 干扰素: | 干扰素 |
| GC: | 生发中心 |
| 前言: | 抗体。 |
数据可用性
没有数据被用来支持本研究的发现。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。