血浆置换治疗复杂系统性红斑狼疮及其他自身免疫性疾病

摘要

介绍。自身免疫性疾病包括具有广泛的临床谱病状的多样化和复杂化组由于自身抗体的产生，其产生多系统折衷。治疗性血浆交换（TPE）是用于免疫抑制良好的添加剂处理，由于其作用在所述自身抗体。目标. 描述应用TPE治疗系统性红斑狼疮和其他系统性自身免疫性疾病的主要临床特点和结果。方法论。本描述性的回顾性研究入选患者谁收到TPE全身性自身免疫性疾病。结果。总体而言，66例为33.5岁（24-53岁），中位年龄都包括在内;多数为女性[N = 51（77.27％）]。四十（60.61％）患者被诊断为系统性红斑狼疮。在这些情况下，TPE的主要适应症是弥漫性肺泡出血（DAH; N = 20，30.3％）和neurolupus（N = 9，13.6％）。TPE无相关死亡发生，主要并发症为出血，不使用的四种类型的TPE解决方案之间的差异显著。总的结果是在41（62.12％）患者的改善。结论。TPE是安全和有效的自身免疫性疾病患者的严重表现。

一。介绍

自身免疫性疾病包括广泛的病理学，损害不同的器官、组织、系统，或在某些情况下损害全身，这些疾病影响到全世界高达7%的人口。这些疾病的病理生理学可由细胞免疫和体液免疫介导。当对某些抗原产生过多的自身抗体时，就会引起损伤并形成免疫复合物，从而增加器官损伤，如果不及时进行干预，在某些情况下这种损伤是不可逆的[1]. 在严重多系统损害的自身免疫性疾病中，系统性红斑狼疮（SLE）；抗磷脂综合征（APS）；ANCA阳性血管炎，如肉芽肿伴多发性脉管炎（以前称为韦格纳肉芽肿症），显微镜下多发性脉管炎（MPA），嗜酸性肉芽肿伴多发性脉管炎（以前称为Churg-Straus综合征）、自身免疫性溶血性贫血（AHAI）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）和系统性硬化（硬皮病）的描述也很清楚。尽管所有这些实体都用不同的免疫抑制剂治疗，每一种都有不同程度的证据和结果，但在严重损害时，用治疗性血浆交换（TPE）程序清除自身抗体后，在危重病人中显示出积极的结果[2-4]。The American Society for Apheresis (ASFA) guidelines of 2016, define the term plasmapheresis as “a procedure in which blood of the patient or the donor is passed through a medical device which separates plasma from other components of blood and the plasma is removed (i.e., less than 15% of total plasma volume) without the use of colloid replacement solution” and TPE as “a therapeutic procedure in which blood of the patient is passed through a medical device which separates plasma from other components of blood. The plasma is removed and replaced with a replacement solution such as colloid solution (e.g., albumin and/or plasma) or a combination of crystalloid/colloid solution” [4]。

TPE是一种体外血液净化技术，用于去除致病性自身抗体、免疫复合物、冷球蛋白、骨髓瘤轻链、内毒素和含有胆固醇的脂蛋白等高分子量物质（>15000 Da）。这种治疗的基本前提是逆转这些物质介导的病理过程。TPE的其他潜在益处包括释放网状内皮系统，刺激淋巴细胞克隆以增加细胞毒性治疗，以及在不引起血管内容量过载的情况下重新融合大量血浆的可能性[2，五，6]。虽然这种技术已经被使用并已被证明是一个很好的治疗选择，证据仍然不足。这项研究的目的是描述的人口统计学和临床​​特征，选治疗是否TPE，和病人谁在高复杂度中心分别接受这些管理选项全身性自身免疫性疾病的结果。

2。方法

本描述性回顾性研究纳入每一位患者，男性和女性能够满足接收TPE作为治疗系统性自身免疫性疾病（SLE，ANCA相关血管炎，炎性肌病，弥漫性硬皮病，自身免疫性脑膜脑炎，类风湿性关节炎，冷球蛋白血症的纳入标准，和主要APS），在基金会山谷利利，这是在卡利-哥伦比亚的高复杂性医院，从2011年1月1日至5月31日，2017年患有实体器官和造血瘤，重症肌无力，急性脱髓鞘性多神经病（格林巴利综合征）和慢性特发性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），谁收到TPE，以及那些不完整的临床记录被排除在外。本研究经伦理委员会在基金会山谷丽丽，其接受患者同意的不履行。

2.1。程序

TPE通过连续流动离心（; Com.Tec费森尤斯Kabi®FENWALAmicus®）中进行。静脉入口总是中心线。作为分离是通过离心分离来实现，患者接受用柠檬酸盐抗凝的区域，这成比例地变化，从1:12到1:16，以及作为替换的解决方案，这取决于体积，时间和对于每个受试者溶液类型。预防性钙不是协议的一部分。血浆交换是根据主治医师和重症监护组的指示，用5％白蛋白，新鲜冰冻血浆（FFP），5％白蛋白合并的溶液和FFP，或4％聚丁二酸明胶（Infukoll®）执行。该程序是由主管单采血液透析的训练有素的护士进行。

描述性统计分析是根据正态假设进行的，并且连续的变量表示为平均值和标准偏差或中值和四分位数间距（IQR）。分类变量的比例呈现，并进行了卡方检验或Fisher精确检验，以确定适当它们之间的相关性。统计学显着性定义为P <0.05。统计软件STATA 12.1用于分析的数据。本研究经伦理委员会。

三。结果

3.1。人口特征

这项研究包括66例谁符合纳入标准，其中51例（77.3％）是女性，15（22.7％）是男性。平均年龄为33.5岁（24-53岁），多数患者是西班牙裔美国人（N = 63，95.45％）。

3.2条。自身免疫性疾病的诊断及TPE指征

表1显示了最常见的病理和TPE的主要适应症。最普遍的诊断是SLE（N = 40，60.61％）。在这些患者中，TPE的主要适应症是弥漫性肺泡出血（DAH; N = 11，27.5％）和神经精神受累（N = 9，22.5％），其中患者中央，外周，和精神病的折衷。SLE患者的另一指征为血栓性微血管病（N = 5，12.5％），灾难性的APS（n = 4时，10％），狼疮性肾炎（n = 4时，10％;所有有IV型弥漫增生性肾炎），胃肠受累（狼疮假性梗阻; n = 1时，2.5％），严重SLE（多浆膜炎和关节肿胀; n = 1时，2.5％），至B型胰岛素严重阻力（N = 1，2.5％），埃文斯综合征（正= 1，2.5％），和肾同种异体移植物排斥（n = 1时，2.5％）。由于重度皮肤受累与接受治疗TPE两个额外的患者（5％），其中一个为难治坏疽性脓皮病。

第二普遍的诊断ANCA相关血管炎，键入8例（12.12％）显微镜下多（MPA）。在这些患者中指征为DAH（N = 4，50％）和急进性肾炎（RPG; N = 4，50％）。第三最常见的诊断是ANCA血管炎型韦格纳肉芽肿（N = 4，6.06％）。在这些患者中指征为肺泡出血和RPG（N = 2，50％，各自）。有两例弥漫性硬皮病（3.03％），两个与自身免疫性脑炎（3.03％），以及两个与多发性肌炎（3.03％）。表2节目TPE的指示和用于血浆置换的溶液。

3.3。收到的药物

多数患者在TPE的时间接受免疫抑制治疗，包括相同的住院，其中TPE是在氯喹或羟（N = 11，16.6％），泼尼松或氢化泼尼松（N = 43，65％），和甲泼尼龙脉冲表示（N = 33，50％）。27例（41％）接受或在住院期间收到环磷酰胺，1.53克平均剂量。16例（24％）也获得或曾接受利妥昔单抗。

血浆置换液为5%白蛋白（n=39，59%）、5%白蛋白+FFP（n=8，12.1%）、4%聚琥珀酸明胶（n=10，15.1%）和FFP（n=9，13.6%）。对于5%白蛋白，TPE的平均体积为2237 ml；对于FFP，TPE的平均体积为1988 ml；对于5%白蛋白联合溶液和FFP，TPE的平均体积为3334 ml；对于4%聚琥珀酸明胶（Infukoll？），TPE的平均体积为2150 ml。此外，每名患者接受TPE的平均次数为5.39次（范围为3-14次）。四种血浆置换液在并发症和预后方面没有显著差异。

TPE的主要适应症是DAH在所有情况下，30.3％。在这些患者中，5％的白蛋白+ FFP的组合在35％的病例中，40％的5％白蛋白，明胶，使用了15％，并且在FFP 10％。

3.4。并发症和结果

表3总结了TPE相关的主要并发症。TPE无相关死亡发生。大多数的这些轻微，出血（N = 17，25.8％）是最常见的。的情况下，没有呈现血流动力学不稳定。此外，hydroelectrolytic病症存在于四（6.1％）的患者，在六（9.1％）低血压，心律失常温和以两种（3％），并且在一个（1.5％）超敏反应。18例（27.3％）在TPE后14天开发的感染;然而，只有两位患者（3％）开发了用于血浆置换和/或血液透析的导管Mahurkar相关感染。表4总结了最常见的适应症和我们的情况下的结果。患者与大的，11有改善，两（10％）有没有改善，七（35％），尽管TPE恶化。

四。讨论

在这里，我们报告的最大案例系列TPE的患者全身免疫性疾病，是SLE在一个拉美中心的研究样本中最具代表性的诊断。大约有179个指示，其中TPE已被使用，利用根据ASFA指南[不同的结果和证据水平4]。它是最有可能的是免疫介导的疾病不是由单一高分子量物质所解释的，如自身抗体。然而，尽管证据有限，病人在我们的系列临床改善率为63.6％，这是类似于其他公布的系列[7，8]。

TPE是具有可接受的风险/利益比侵入性手术，当在接受的指示被执行并且由受过训练的医生和护士[管理9]. 根据世界单采联合会（WAA）的登记，在一般的单采治疗中，不良事件被归类为轻微的，如果没有药物耐受，中度的，如果需要药物治疗，严重的，应中断治疗，和死亡[10]。在自身免疫性疾病患者，不良事件对应的最高速度与5.3％放缓。在WAA注册表中的最常见的轻微不良反应是静脉通路问题和低血压，距离适中的不良事件，感觉异常，以及荨麻疹和严重的，低血压，晕厥。关于更换部件，中度的不良事件是与更大FFP（6％）。在一些研究中死亡有报道高达0.05％的情况下[11]与我们的研究相比，没有患者死于TPE作为直接原因；然而，18.2%的患者死于潜在的自身免疫性疾病的进展。TPE期间的大多数并发症是轻微的；白蛋白置换患者的出血量大于接受FFP的患者；尽管如此，四种置换液之间没有发现显著差异。大多数患者因住院时间延长而进入ICU，接受免疫抑制治疗，其中27.3%的患者在TPE后14天发生感染。

在根据每一个替代解决方案的好处而言，5％白蛋白可降低病毒感染和过敏性反应的风险[3，五，6]；FFP包含正常血液的所有非细胞成分，不会导致球后凝血或免疫球蛋白耗竭[2，4，6]。和基于合成明胶血浆增容与白蛋白观察已被安全地用于在TPE与凝血更少的变化，但在免疫球蛋白水平类似的变化[3，12，13]。发表在2015年的一项研究表明，谁收到白蛋白作为置换液和那些人预防性碳酸氢钠不执行提出更多的不良事件[例14]。

DAH是一个灾难性的临床综合征，平均死亡率为50％[15]. 主要原因是ANCA血管炎型肉芽肿伴多发性脉管炎（32%）、Goodpasture综合征（13%）和MPA（9%）[16]。DAH与SLE相关联的频率是可变的，与率从0.6％至5.7％，并且可以是在箱子[10-20％的初始表现形式16-18]. 在Kim等人的一个系列中。在47例SLE和DAH患者中，33%的患者进行了TPE，死亡率为29.2%；TPE被描述为与死亡相关的因素，比值比为7.62。然而，这些病人的病情更严重[19]。此前，我们曾报道7例SLE并DAH;四人获在所有情况下只有一个，谁DAH复发后死亡进行血浆置换和稳定[16]。在SLE和DAH病例系列使用血浆置换的5.9和66.6％[之间变化17]，但也有对解决方案最适合于此类患者血浆置换类型没有系统评价。

有SLE（NPSLE）的多个神经精神症状，其中大多与不良预后严重。频率14和75％之间变化，具有高的死亡率，尽管侵袭性免疫抑制治疗，这就是为什么TPE已被描述为在严重的情况下安全且有效的替代[20]. Neuwelt等人。回顾性分析26例单用TPE或联合环磷酰胺治疗的系统性红斑狼疮和中枢神经系统受累患者。治疗后，74%的患者好转，13%稳定，13%进展。巴托鲁奇等人。描述了13例用TPE治疗的nple患者，其中54%显示完全缓解，46%部分缓解[21-23]。在我们的系列中，59例NPSLE的，七改善（77％），1例无明显变化，1例患者死于肺炎。

关于APS，最多的SLE患者有50％抗磷脂抗体，三分之一将发展的临床表现，和1％是在呈现灾难性APS（CAPS）的风险，其中有一个死亡率的48％[24]。恢复（77.8％）的比例最高已经达到抗凝，皮质类固醇和TPE的组合。自2001年以来使用这些疗法的增加已导致死亡率降低了20％，与死亡率的39％[25，26]。[;在一个230个CAPS病例系列，用TPE治疗独立地被降低的死亡率（p值= 0.033 OR = 0.36，95％置信区间，0.14-0.92）相关联的27]. 在CAPS登记处，522例患者中181例（35%）进行了血浆置换。150例SLE和CAPS患者中，48例死亡，340例原发性CAPS患者中，33例死亡[28]。在我们的系列五个患者，CAPS，四提高，一人死亡。目前，存在关于的溶液更换在CAPS类型[没有共识7]。

与血小板减少性紫癜（TTP）相关联的血栓性微血管病已经报道在SLE患者的0.5-22％，其中35-50％在幼年SLE患者更高的频率[29]。此外，这种并发症在14％的患者发生关联APS [28]。的标准治疗是TPE与皮质类固醇，环磷酰胺，IVIG，和抗凝组合。采用TPE的死亡率大幅下降10％-20％。然而，在这一系列中，5例血栓性微血管病，两种改进，一个都没有变化，和两个死亡（40％）。

研究关于TPE使用狼疮性肾炎的结果是可变的，以在短期蛋白尿的迅速下降;然而，长期的结果是相似的免疫抑制剂与[标准疗法三十-32]。在我们的系列，四例IV型LN的，提高了50％，和50％的恶化和保持在肾脏替代治疗。在两例重度皮肤表现因SLE之一，耐火坏疽性脓皮病被确诊;他接受TPE的13个交易日几乎没有改善。在文献中，10箱子坏疽性脓皮病已经收到TPE，具有非常可变的响应[33]。

存在与SLE相关的B型胰岛素抗性的报道很少;然而，在这难得的自身免疫性实体TPE的益处的证据[34]，如病人谁表现出与利妥昔单抗的改善。此外，与由于狼疮假性梗阻胃肠道受累继发于SLE患者是耐火到多个管理人员，包括血浆置换。

关于ANCA相关性血管炎，TPE是标准的治疗的一部分，由于积极的证据支持其使用。所述MEPEX试验表明，TPE与增加肾恢复，在（ESRD）终末期肾脏疾病的风险降低相关联，并且减少了对血液透析的依赖在肾功能衰竭患者和ANCA血管炎甲泼尼龙相比[34]. TPE推荐用于治疗严重急性肾功能衰竭（血清肌酐>500μ摩尔/ L或血液透析）和/或DAH;seven sessions in a period of 14 days with a volume of 60 mL/kg/session are recommended [35，36]。

TPE由于ANCA血管炎的致命后果与肾受累免疫不显著不同[37，38]. 在最近的一项拉丁美洲研究中，Caffagi等人。比较48例ANCA血管炎（GPA和MAP），其中24例接受血浆置换，24例仅接受免疫抑制治疗。12个月后两组eGFR均有改善，血浆置换组生存率为79%，对照组生存率为96%，主要死因为感染[39]。关于DAH继发于血管炎ANCA和肺出血肾炎综合征，有关于使用TPE的无随机试验。Klemmer等。分析20箱子ANCA与大血管炎和显示，肺泡出血在20例患者解决了与平均6.4血浆交流会，对20名DAH患者中55％的改善，35％的患者死亡[40]。

在我们的研究中，弥漫性硬皮病两例接受由于DAH和快速发展严重纤维和皮肤受累血浆置换。系统性硬化症相关的DAH是非常有争议的;少数病例报道41]。科齐等人。在28例硬皮病相比，与d青霉胺25个控制执行TPE，所用的TPE方案为4％白蛋白在头两周每2-3天，然后每周一次三个月，最后两周一次的维持方案。血清氨基末端III型前胶原的肽，白细胞介素2个可溶性受体水平和TPE前后DR + T细胞的血液的百分比进行测定，除了皮肤和内脏分数。他们的结论是，在这些物质由于病情恶化血清水平在统计学上显著下降，以及临床得分[42]。在我们的系列，无论是两个患者改善了他们的标志和有关硬皮病的症状;然而，肺泡出血在一个病人得到解决。

3例炎性肌病患者均无好转。与文献中类似的证据一致，不建议在这些实体中使用TPE，因为在许多情况下，TPE是由细胞毒性而不是抗体介导的[7，43]。

原发性中枢神经系统血管炎是一种罕见的疾病（2.4例/百万人），死亡率为10-17%，高达20%的病例有中重度神经后遗症。由于缺乏随机临床试验，治疗是基于其他血管炎和病例报告，类固醇和环磷酰胺脉冲[44]。在一系列的由Salvarani等报道163例，2名患者接受TPE [45]. 在我们这一系列的病例中，只有一例表现出症状改善。

II型冷球蛋白血症的情况进行了说明，与此实体TPE并有足够的证据随后利妥昔单抗响应优良[7，46]。

从我们的数据，我们可以得出结论，TPE与患者的自身抗体介导的全身性自身免疫性疾病观察到良好的反应的过程很安全。整体成果是改善41（62.12％）的患者，在13个（19.6％）无改变，和死亡12（18％），其中没有一个是继发于TPE。更多的研究应进行以确定执行血浆置换的最佳解决方案。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

更多要点

研究的局限性。虽然我们的研究样本是相关的，与患者招生与任何全身性自身免疫性疾病，为每一个样本减少了他们代表的属性，从而获得明确的结论，每病理学是有限的。其他限制，这是一个回顾性研究，缺乏一些数据，以及之前和之后的TPE具有较好的抗体谱。

利益冲突

没有一个作者有利益冲突要申报。

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