Galectin-1、-4和-7与类风湿关节炎患者的高活性疾病相关

摘要

背景。由于各种功能即半乳凝素（GAL）拥有，很显然，它们参与类风湿关节炎（RA）的发病机理。尽管一些研究表明它们的功能，仍然存在与疾病的临床资料无相关性，具有生理意义还不得而知。目标. 比较类风湿关节炎患者和健康对照组血清中Gal-1、-4和-7的水平，并与临床参数进行相关性分析。方法. 从类风湿关节炎患者和健康供体中采集血清样本，测定血清Gal-1、-4和-7水平。结果. RA患者血清Gal-1、-4和-7水平明显高于对照组。我们用血清galectins水平评估疾病活动性（CDAI），发现疾病活动性高的患者与中等活动性组相比，galectin水平高。Galectin-4在高活动期患者中的水平高于缓解期或低活动期患者。评估个体疾病活动性（DAS28），个体活动性高的患者与缓解期或低活动期患者相比，Gal-4水平高。我们还发现类风湿因子阳性与Gal-1和Gal-4水平相关。结论。我们的研究结果表明，第一次半乳糖凝集素的血清水平和RA患者的临床参数之间的关系。展示他们在发病中的作用，需要与半乳糖凝集素的新研究，以评估它们如何运作，如RA的生物标志物。

一。介绍

类风湿关节炎（RA）全身自身免疫病，其特征在于持久性滑膜炎症，以及关节软骨和骨底层存在[相关损伤1个]。据世界卫生组织（WHO），RA影响成年人，达到了一个百人，与女性发病率较高。在巴西，据估计，RA的发病率范围是从0.2％至1％，并提出全球分销[2个,三]. 遗传和环境因素有助于发育。环境危险因素如细菌和病毒感染、吸烟和饮酒也与疾病的发病有关[4个,5个]。

在RA中的自身免疫反应是自身抗体的存在，特别是那些涉及免疫球蛋白G，类风湿因子（RF），和瓜氨酸肽（ACPA），导致在关节多种白细胞，包括B细胞，T细胞，巨噬细胞，树突状的浸润细胞，和嗜中性粒〔6个]. 自体T、B细胞的存在导致滑膜炎和细胞浸润，导致骨质破坏和重塑。CD4细胞⁺T细胞是滑膜中占主导地位的T细胞类型Th17，是分泌白细胞介素17（IL-17）和肿瘤坏死因子α（TNF）过表达的辅助性T细胞的一部分-α)导致调节性T细胞（Treg）的破坏。这一过程导致许多细胞因子的过度分泌，如IL-6、IL-1，它们也会导致关节持续发炎和破坏，在发病机制中发挥关键作用[7个,八]。此外，通过吞噬细胞识别免疫复合物的促进几个促炎细胞因子的释放，特别是TNF-α，这进一步增加了炎症过程[八]。

半乳糖凝集素家族参与了广泛的生物学过程，并在许多组织和器官中被检测到，在包括类风湿关节炎在内的多种疾病的病理生理学中具有重要作用[9个]。半乳凝素是特异性结合到凝集素β-在细胞表面或细胞外空间的半乳糖苷碳水化合物，在其碳水化合物识别域（CRD）中具有显著的序列相似性[9个,10]. 迄今为止，已鉴定出至少15种半乳糖，所有半乳糖都含有一个或两个约130个氨基酸的crd。根据CRD组织，半乳糖凝集素分为三个亚家族：仅包含一个CRD的“原型”亚家族（半乳糖凝集素-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13和-14）；具有两个由非服务氨基酸序列（半乳糖凝集素-4、-6、-8、-9和-12）连接的独立CRD的“串联重复型”亚家族；而“嵌合型”亚科在CRD（galectin-3）的N端含有1个CRD和约120个残基的非凝集素区[11,12]. 这些凝集素已经在许多组织和器官中被检测到。由于缺乏并入内质网（ER）的经典信号序列，它们主要定位于细胞内；一些类型的galectins可以在galectin-9的细胞表面发现，或通过非经典的ER/Golgi独立途径分泌到galectin-1和galectin-3的细胞外室[13]。

Galectin-1是“原型”的一员，对N个在细胞外糖蛋白-acetyllactosamine残留物。这半乳糖凝集素在免疫系统和肿瘤[调控中起关键作用14]. galectin-1对活化的T细胞有明显的凋亡作用，T细胞表面有CD7、CD43和CD45分子。关于其对免疫反应的影响，galectin-1似乎有很强的调节炎症反应的作用，这表明galectin-1具有潜在的治疗作用[15,16]。在RA中，半乳糖-1水平在滑液中显著降低患者，可能是由于抗半乳糖-1的自身抗体限制量加尔-1的增加而可能阻塞在RA患者中[其生物效应17]。

Galectin-4是“串联重复型”的一个成员，具有特异性结合于β-半乳糖苷通过两个结构保守的CRD。galectin-4具有二价或多价结构，在生物化学调控、肿瘤发生发展中起重要作用[18]。由于缺乏信号序列的对ER的运输，细胞表面上的半乳凝素4的存在是通过非经典途径分泌的结果;因此，细胞内的半乳凝素4调节细胞增殖，凋亡，分化，而细胞外半乳凝素4介导细胞间粘附[19,20]. 它在癌症和炎症性肠病，如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）中的作用得到了很好的研究，在这些疾病中，炎症记忆CD4被激活⁺炎症胃肠道中的T细胞[20]。然而，到目前为止，还没有研究证明这半乳糖凝集素在自身免疫性疾病中的作用，尤其是类风湿性关节炎。

半乳凝素-7出现优先结合的内部或末端的LacNAc重复由N-聚糖进行，并且作为附加的原型成分是能够通过后端到背面排列形成同源二聚体的，造成更大的大小的接口与其它相比原型半乳糖凝集素[21]. 这种结构上的差异表明，半乳糖-7-糖复合物结合活性可能不同于其他原型。因此galectin-7参与了细胞凋亡、细胞迁移和细胞粘附等多种过程，并存在于有利于上皮内稳态的分层上皮中[22,23]. 迄今为止，还没有研究表明galectin-7在类风湿关节炎中的作用。

由于半乳凝素的功能的多样性，本研究的目的是评估半乳糖-1，半乳糖-4，和Gal-7的血清水平在类风湿关节炎患者，以便与临床数据相关以找到的可能的生物标志物这种病。

2。材料和方法

2.1条。研究人群

总共有229例RA患者（220名女性，9名男子，平均年龄52.66岁），从风湿病医院处系招募DASClínicasDA联邦大学伯南布哥州（UFPE）。RA的诊断风湿病1987年诊断标准的美国大学成立24]. 纳入170名健康志愿者（137名女性，33名男性，平均年龄49.57岁）作为对照，所有志愿者均无风湿病。从患者和对照组采集外周血样。从医院记录或问卷中收集人口统计学、临床和实验室数据，并由经验丰富的医生进行审查。桌子1个介绍类风湿性关节炎患者的人口学和临床表现，以及类风湿因子（RF）和血沉（ESR）患者的实验室特征。使用28个关节的疾病活动度评分（DAS28）量化个体疾病活动度[25]和临床疾病活性指数（CDAI）26]. 从类风湿关节炎患者中获取手部的x线照片，并由一位经验丰富的风湿病学家在不了解临床资料的情况下评估是否存在糜烂。这项研究得到了UFPE伦理委员会的批准（CAAE:63648616.0.0000.5208）。


N个数量控制	170个
女性男性	137/33年
平均年龄（最小 - 最大）	49.44（19-82）

N个数字患者	229
女性男性	9分之220
平均年龄	52.66（18-78）

疾病活动性评分28个关节（％）
临床缓解	114（49.78）
中度疾病	70（30.56）
严重的疾病	45（19.65）

CDAI公司( )
临床缓解	158（68.99）
中度疾病	40（17.46）
严重的疾病	31（13.53）

哈克
<1个	64（27.94）
>1个	121（52.83）

类风湿因子( )
积极的	130（56.76）
否定的	76（33.18）

放射糜烂（ )
当下	101（44.10）
缺席	74（32.31）

血沉（ESR-mm/h）	33.01（0-125）

2.2条。血清半乳糖凝集素水平的测定

根据制造商的建议（研发系统），用ELISA试剂盒测定血清中的半乳糖凝集素。ELISA-galectin-1试剂盒检测下限为156.25pg/ml，galectin-4为15.625pg/ml，galectin-7为78.125pg/ml。

2.3。统计分析

与RA患者的临床和实验室检查结果半乳糖凝集素水平的血清协会通过使用非参数检验（曼 - 惠特尼测试）单变量比较分析。P <0.01被认为是一个显著关联和p <0.05暗示关联。结果显示考虑的平均值。所有定量数据用的GraphPad Prism 6.0软件绘制。

3.结果

研究对象的基本特征如表所示1个. 与对照组相比，患者中检测到Galectin水平（Gal-1:p<0.0001，中值=5435 pg/ml；Gal-4:p<0.0001，中值=702.30 pg/ml；Gal-7:p<0.0001，中值=2134 pg/ml）（图1个）。我们评估了半乳糖凝集素的水平相对于患者的临床活动。Patients who presented moderate disease activity (CDAI: 10>, <22) were associated with higher levels of Gal-1 when compared to patients in remission or low moderate activity (CDAI: <10) (p = 0.0263, median= 3673 pg/ml). Patients who had high activity (CDAI: >22) also had high levels of Gal-1 when compared to the group in remission or low disease activity (CDAI: <10) (p = 0.0476, median= 3210 pg/ml) (Figure图2（a）). 我们没有发现Gal-7水平与疾病活动参数之间有任何相关性。

（一个）

（b）中

我们还观察到，与缓解期或低活动期（CDAI:<10）相比，中度活动期（CDAI:10>，<22）患者的galectin-4水平较高（p=0，0117，中值=518.9 pg/ml）（图图2（b）). 与缓解期或低活动期（CDAI:<10）和高活动期（p<0.0001，中位数=346,0 pg/ml）相比，高活动期（CDAI:>22）患者中也发现高水平的Gal-4（图图2（b）). 中等个体活动度（DAS28:3.2>， <5.1）的患者与缓解期（DAS28:<3.2）的患者相比呈现高水平（p=0.0280，中值=587.3 pg/ml）（图三). 与缓解组或低活动组（DAS28:<3.2）和中度个体活动组（DAS28:3.2<5.1）相比，高个体活动组（DAS28:>5.1）的Gal-4水平较高（p<0.0001，中位=391.0pg/ml；p=0.0012，中位=391.0pg/ml）（图三). 评估类风湿因子（RF），RF阳性患者的Gal-1和Gal-4水平分别高于阴性患者，p=0.0358，中位数=7057pg/ml；p=0.0099，中位数=864.1pg/ml（图4（甲）和4（b））。

（一个）

（b）中

四。讨论

Galectin-1是一种重要的细胞内稳态调节因子，通过诱导单核细胞和细胞等不同类型细胞的凋亡，以及细胞的存活和增殖[27,28]. 先前的研究表明Gal-1对RA模型大鼠有治疗作用[17,29]，而另一项研究表明，半乳糖凝集素1的表达已在幼年特发性关节炎的特征在于关节滑膜细胞增生被下调;然而，它在人类疾病的生理含义仍然未知[30个,31个]。我们目前的研究结果表明在RA患者中一个显著增加与对照相比（P <0.0001）（图1个). 众所周知，RA患者血清中Gal-1水平显著升高，与血沉（ERS）和疾病活动评分28（DAS-28）呈正相关[17]. 临床试验中可用和推荐使用的活性指数包括DAS28、简化疾病活性指数（SDAI）和CDAI[32个]. 滑膜蛋白质组研究证实了类风湿关节炎患者中Gal-1的存在，提示与骨关节炎患者相比，Gal-1的炎症作用增强[30个,33个]。我们的研究结果证实了先前的研究，因为这半乳糖凝集素的血清水平存在在更大的数字在我们组患者缓解病情（P = 0.0476）（图图2（a）). 实验室检查也与患者血清Gal-1水平有关。类风湿因子呈阳性的患者，其存在表明疾病的预后较差，具有高水平的半乳糖凝集素（p=0.0232）（图4（甲）). 最近的一项研究表明gal-1在RA中的作用，在RA患者中发现了高水平的galectin，此外gal-1与疾病活动的关系表明galectin可能参与了由DMARDs和皮质类固醇治疗引起的RA患者的抗炎作用[17]. 因此，虽然对其功能还不完全了解，但我们的研究结果与文献中的研究结果相一致，表明这种半乳糖凝集素的存在与疾病的预后较差有关。

Galectin-4是一种重要的与黏膜免疫相关的凝集素，通过直接刺激CD4与肠道炎症的增加密切相关⁺T细胞产生IL-6在TCR突变结肠炎模型[34个]. IL-6是一种具有促炎活性的细胞因子，它影响先天免疫系统和适应性免疫系统，在类风湿关节炎的发病机制中起作用[35岁]。通过免疫突触键，其通过与蛋白质相关联的信令级联的特异性激活发生激酶C（PKC），半乳糖-4可与CD4相互作用⁺T细胞刺激IL-6的产生，导致肠道炎症增加。然而，研究表明galectin-4通过与CD3表位结合而诱导T细胞凋亡，CD3表位存在于野生型结肠炎模型的T细胞表面。一旦这种结合发生，形成的复合物以钙蛋白酶依赖的方式促进T细胞凋亡，并减少细胞因子分泌，包括IL-6，导致炎症的改善[19,36个]. 到目前为止，自身免疫性疾病的生理学意义还不清楚。因此，我们的结果提供了前所未有的证据，证明Gal-4与对照组相比处于高水平（p<0.0001）（图1个). 在临床参数方面，高活性组（CDAI:>22）与缓解组或低活性组（CDAI:<10）相比，Gal-4水平较高（p<0.0001）（图图2（b））。（DAS28：<3.2）相比，该组中的缓解或低活动时具有高水平的乳糖-4和中度个别活性（：高的患者个体的活性（> 5.2 DAS28）评估的疾病（DAS28）的各个活性DAS28：3.2 <5.1）（p <0.0001，p = 0.0012，分别地）（图三）。类风湿因子阳性也具有高水平的乳糖-4，这证实上述结果（p值= 0.0013）的关联（图4（b）). 由于一些机制可能与疾病的发展和更坏的预后有关，galectin-4的存在可能在一定程度上澄清RA的机制，因为疾病活动性高的患者与Gal-4水平有关，表明其存在可能与疾病的最坏预后有关。必须开展新的研究来确定这种Gal-4在RA发病机制中的作用。

半乳凝素7具有几个细胞功能，其中大部分与维持上皮完整性，活化的T细胞的细胞凋亡的诱导的与胱天蛋白酶活化的，并且也作为抗纤维化因子的肝纤维化[37个,38个]。先前的研究评估了患者的各种自身免疫疾病的自身抗体为，其中，所述反应曲线表征的疾病的类型的血清。这一发现表明，自身抗体存在于血清中的患者系统性红斑狼疮可有助于免疫系统，其中，年龄和性别的对照免疫应答被发现对在GAL-7原型，与半乳糖-7阳性指征的失调。除了自身抗体的存在，半乳凝素2，-3，-4和-7皆呈显著在动脉和静脉血栓形成，习惯性流产，和血小板减少[39个]. 到目前为止，还没有数据表明Gal-7与RA之间存在关系。我们的结果是前所未有的，首次证明类风湿关节炎患者的Gal-7水平高于对照组（p<0.0001）（图1个). 然而，我们没有发现与疾病活动参数相关的积极联系。需要更多的研究来证明它在这种疾病中的真正作用。

5个。结论

我们的结果表明在第一次半乳凝素的血清水平和RA患者的临床参数之间的关系，表明对于在文献中半乳凝素4和类风湿性关节炎半乳凝素7的作用的第一次，除了相关性半乳凝素-1和-4与患者的临床数据。半乳糖凝集素，这些高水平的与患者高活性和类风湿因子的存在。通过这种方式，半乳糖凝集素可以作为疾病的生物标志物。进一步的研究必须进行确认结果。

数据可用性

为了保护患者隐私，研究伦理委员会对用于支持本研究结果的患者数据进行了限制。数据来自Maira Pitta(邮箱：mgrpitta@gmail.com)对于符合获取机密数据标准的研究人员。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项工作是由国家委员会科学和技术发展（的CNPq）和更高层次人才的改进协调（CAPES）的支持。

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自身免疫性疾病

摘要