鉴定神经精神系统狼疮性红斑狼疮血清蛋白质组学分析中血清淀粉样蛋白A和载脂蛋白A1水平的鉴定

抽象的

神经精神病学系统性红斑狼疮(NPSLE)具有多种致病机制，导致多种表现，由于缺乏适当的诊断测试，其诊断具有挑战性。在本研究中，应用二维电泳(2D)和质谱(MS)的蛋白质组学，可以比较NPSLE患者(NPSLE组)和非神经精神综合征SLE (SLE组)的血清低丰度和高丰度蛋白组分的蛋白谱，神经精神综合征与SLE (NPnoSLE组)和健康对照组(CTRL组)无关。用PDQuest软件对得到的凝胶进行数字化分析。采用非参数Kruskal Wallis和Dunn的多重比较检验对斑点进行统计分析。ms鉴定出NPSLE中斑点4009显著低于NPnoSLE (p= 004)，并鉴定为载脂蛋白A1 (APOA1)(评分809-1132)。相对于CTRL和NPnoSLE, NPSLE中的Spot 8001显著升高(p= 0,01 y分别为0,03)，并被鉴定为血清淀粉样蛋白A (SAA)(评分725-2488)。促炎高密度脂蛋白(HDL)在SLE中已被描述。在这种高密度脂蛋白中，APOA1的减少伴随着SAA的增加。这两种蛋白水平的改变可能与炎症状态有关，炎症状态是自身免疫性疾病(如SLE)的特征，但这对NPSLE不是特异性的。

1.介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，是由于在暴露于环境诱因的基因易感个体中，对细胞核和细胞质自身抗原失去免疫耐受而引起的。自身抗体的产生使免疫复合物的形成成为可能，这些复合物沉积在身体的几个器官中导致炎症和组织损伤[1，2］.

神经精神系统狼疮红斑狼疮（NPSLE）包括美国风湿病学院（ACR）描述的19个综合征[3.］.对于NPSLE综合症报告的患病率存在​​很大的变化，其不同研究的12％至95％的范围[4］.这在矛盾中包含的轻微和非特异性症状（如抑郁，头痛和认知功能障碍），这可能在几种情况下出现[下降5］.在神经精神症状归因于SLE（称为初级NPSLE）或由于神经系统损伤，间接涉及SLE（次要NPSLe）[6］.这使得神经精神综合征与SLE的正确归因依赖于排除过程，因为对这些表现缺乏有用的诊断金标准[7］.

缺乏一个确证试验NPSLE的是由于导致其表现形式多样的多种机制。这些致病机制的研究已经允许提出了一些NPSLE生物标志物。IL-6是已经示出具有NPSLE强关联的细胞因子，并且已经参与了神经元损伤[8- - - - - -10］.有研究表明，TWEAK/Fn14信号通路促进血脑屏障的破坏，增加与NPSLE相关的细胞神经元死亡[11］.脑脊液(CSF)中的免疫复合物是大脑炎症诱导干扰素的有效放大器α.、CXCL10、CCL-2和IL-18，这些细胞因子和趋化因子在NPSLE患者脑脊液中被发现升高[12］.据报道，与没有神经精神受累和健康对照的SLE患者相比，MMP-9水平的NPSLe患者的增加与这种炎症脑膜疾病的这种炎症介质的潜力直接相关[13，14］.

包括蛋白质组学在内的“组学”学科提供了疾病生物标志物的发展，改善了多种疾病的诊断、预后、监测和治疗[15］.因为研究表明，血清蛋白水平反映了人类生理状态[16]，其蛋白质组学分析已成为寻找潜在的生物标志物的替代方案，因为它允许蛋白质的鉴定和相对定量[17］.

在本研究中，使用二维电泳（2D）和质谱法（MS）施加蛋白质组学和质谱（MS）的血清患者（NPSLE组）和SLE的血清样品的蛋白质曲线比较没有神经精神综合征（SLE组），无与SLE（NPNOSLE组）和健康对照（HC组）无关的神经精神症综合征。发现载脂蛋白A1（apoA1）降低，而这些患者含有血清淀粉样蛋白A（SAA）关于呈现NPNOSLE和/或CTRL组的患者。

2.材料和方法

2．1.材料

丙烯酰胺/双溶液40%，ReadyStrip™IPG(固定化pH梯度)条带17厘米和pH 4-7, TEMED(四亚甲基二胺)，过硫酸铵(APS)， 2-巯基乙醇，碘乙酰胺，平衡缓冲液I和II，矿油，覆盖琼脂糖，精度+蛋白质™双色标准，精密加蛋白™双重额外预染色蛋白标准品，奥罗™血清蛋白迷你试剂盒来自BioRad (Hercules, CA, USA)。磷酸盐缓冲盐水(PBS)来自Gibco (Grand Island, NY, USA)。甘氨酸、丙酮和乙醇来自Fisher Scientific公司(Hampton, NH, USA)。乙腈(ACN)和盐酸(HCl)来自默克密理波(法兰克福，德国)。甘油分子生物学专业来自Promega (Madison, WI, USA)。十二烷基硫酸钠(SDS)和三氟乙酸(TFA)来自Sigma-Aldrich公司(St Louis, MO, USA)。超纯尿素，ZOOM硫脲，超纯Tris, ZOOM CHAPS(3-(3-胆胺丙基)二甲基铵基-1-丙磺酸盐)，二硫苏糖醇(DTT)，和SilverQuest™银染色试剂盒来自Thermo Fischer Scientific (Waltham, MA, USA)。

2.2。患者和样品

所有参与该研究的受试者至少为18岁。在将研究中纳入之前，从所有参与者获得了书面知情同意书。该研究包括十八名活跃SLE患者，这些患者于2012年和2014年在医院San VicenteFundación（Husvf）之间住院。根据1982年修订的SLE分类标准诊断这些患者[18］.SLE组包括9名没有神经精神综合征的患者。NPSLE组包括9例神经精神症状与SLE疾病活动性(原发性NPSLE)相关的患者，这些患者按照NPSLE的命名和病例定义给出的指南进行分类[3.］.NPNOSLE组包括九名神经精神综合征无关没有与SLE，感染，代谢改变，创伤和/或肿瘤相关的患者，可在Clínicade Salud Mental Integlal Initingalita Samin s.a.s.s.因为他们最近介绍了一个精神病疾病，并且诊断使用精神障碍的诊断和统计手册（DSM IV）。这些样品在2015年7月至8月之间获得.Ctrl集团由来自Sede deInvestigaciónUniversitaria de La Universidad de Antioquia的九个学生和教师符合其年龄与与NPSLe集团相对应的人相匹配。他们的样品也在2012年和2014年之间的时间流逝收集。怀孕是所有群体的排除标准。

关于规定药物和疾病指数的临床信息（SLED（SLEDAI（SLEDAI）为SLE患者的疾病[19]， NPnoSLE患者的SAPS和SANS(分别为阳性和阴性症状评估量表)[20.]），并从医疗记录获得来自患者（年龄和性别）的人口特征。这项研究是经中央科米特德ETICA带拉从大学德安蒂奥基亚省和HUSVFInvestigación（CCEI）。血样用于研究收集到的红色帽真空采血管的血液收集管。

2.3。血清加工

使用Pierce TM BCA蛋白质测定试剂盒定量血清蛋白质浓度。该方法允许确定血清样品的浓度以加载Aurum™血清蛋白质迷你试剂盒的柱，以产生两种不同蛋白质级分的富集：高和低丰度蛋白质级分。高丰度蛋白质部分对应于那些保持附着在柱的凝胶基质上的那些蛋白质，主要通过白蛋白和IgG（这是血清中最丰富的蛋白质）表示，尽管存在许多其他蛋白质。另一方面，通过柱流过柱的那些蛋白质构成了低丰度蛋白质级分。使用萃取缓冲液（5M尿素，2M硫脲，2％乳液和2％ASB 14）从凝胶基质中从凝胶基质中萃取高丰度蛋白，然后沉淀加入冰冷丙酮过夜。透析两种级分的样品以除去可能干扰随后的程序的盐和其他小化合物。完成处理后，量化样品，通过SDS-PAGE评估它们的完整性。最后，它们储存在-70°C。

2.4。二维电泳（2D）

在二维电泳(2D)中，使用300对17 cm、pH 4-7的IPG条带在16 h内被动再水化μ.大号水化缓冲液（8M尿素，2个％CHAPS，50mM的DTT，0.2％两性电解质3-10，和0001％溴酚蓝）含有10μ.g高丰度蛋白或15μ.G的低丰度蛋白质。第一个维度在PROTREAN i12 IEF系统中运行，使用Cubedo等人在2011年报道的步骤:(1)250 V下线性步长45分钟;(2) 500 V线性步进1 h;(3)在1000 V下线性步进1 h;(4) 4000 V下线性步进1 h;(5) 10000 V线性步进1小时;(6) 10000 V线性步长至63000 V [21］.用平衡缓冲液(375 mM Tris HCl pH 8.8, 6 M尿素和2% SDS)和2% DTT还原条带中的蛋白质。然后，用含有2.5%碘乙酰胺的平衡缓冲液将它们烷基化。第2个维度用0.5%琼脂糖将条状贴到12%的聚丙烯酰胺凝胶(尺寸为20 x 20 cm)上。使用缓冲MES SDS 1X在PROTEAN®xi细胞中运行蛋白质，在4°C下应用100 V 30分钟，150 V 12小时。按照韦斯特迈尔和纳文的建议，提高了2D图像的分辨率[22］.用Silverquest™银染色试剂盒染色凝胶。

2.5。图像采集和数据分析

使用白色光转换屏幕在Gel Doc凝胶™XR +系统中所获得的图像。该软件，允许图像可视化是图像实验室™。这些照片被保存在具有16位深度的format.TIFF，在软件PDQUEST他们进一步的分析。灵敏度，最小峰值，规模的增加，背景强度，和条纹清除：已自动通过设置以下参数进行的斑点的检测。一旦检测到的斑点，过滤和平滑澄清点的原始图像。这让PDQUEST确定关于其他研究组（NPnoSLE，SLE，和CTRL）的每一个这点是在NPSLE差异表达。为了评估如果选择的点的差异表达有统计学显著与用Kruskal沃利斯非参数检验软件的GraphPad Prism 6中的数据的强度进行分析，随后Dunn多重比较。如果他们有一个p值小于0.05的比较被认为是显著。这些斑点的倍数变化计算为确定增加或NPSLE点的强度与其他研究组相比的下降率。

2.6。质谱法鉴定蛋白质

为了鉴定感兴趣部位的蛋白质，他们被切除并送到普渡大学的宾德利生物科学中心。蛋白用0.05酶切μ.克/μ.大号胰蛋白酶，然后从使用含有60％ACN和5％TFA中的溶液凝胶萃取。将样品在加上从Sciex的三重TOF 5600+质谱仪系统的Eksigent 425纳米LC系统上运行。所获得的MS数据使用软件吉祥物守护程序v 2.5.1以获得通过与在Uniprot登录 - 人数据的基础上创立的那些实验获得的肽质量之间的比较的蛋白质得分被进一步分析。脲甲基被设定为固定的修改，而氧化设定为一个变量的修改。片段质量偏差为0,2和肽质量偏差为0.05。只有一个错过的切割是允许的，并且显着阈值范围为0.01至0.02。

3.结果

3.1。研究组和患者的临床特征

参与研究的患者为4个研究组(NPSLE, SLE, NPnoSLE, HC)中的每组9例。SLE组患者均为女性，SLEDAI的中位值为121)．要被归类为活动期SLE患者，SLEDAI评分必须大于或等于4。这组患者提出了SLE分类的标准如下:关节炎、肾病、血液病、蛋白尿和颧疹。他们展示了自身抗体ANAs和抗dna(数据未显示)。NPSLE组的患者也都是女性，SLEDAI的中位数为22(表)1)．他们四个人有精神病，2个例癫痫症，一个介绍的这两种精神病和癫痫发作，人有头痛，和其他人有急性意识模糊状态。他们提出自身抗体的抗核抗体之外和抗DNA，如抗RNP较大多样性，抗Ro，抗LA，抗Sm和抗心磷脂的IgG（数据未显示）。该NPnoSLE组的患者多为男性，最近已通过一个精神病发作了。用于评价精神分裂症症状的量表是SANS和SAPS。SANS的中位数为42，而对于SAPS它是18.5（表1)．研究组成员的特征见表1。

３．２．蛋白质差异表达分析

蛋白质的差异表达分析导致选择的两个点，因为它们的丰度导致NPSLE组相对于组NPnoSLE不同显著。斑点被命名为4009和8001，并显示在图1。发现两者都分析了高丰度蛋白质级分，这阐述了过去已经被忽视的血清蛋白质级数的潜力。这些斑点对应于低分子量蛋白质，因为它们具有少于25kDa。点4009的计算分子量为20,9kDa，等电点是pH5,9，而对于点8001，所得到的值分别为6,1kDa和pH6,5。该地标对应于在软件中的差异表达分析期间在凝胶期间在凝胶之间进行正确对准的参考点。

在NPNOSLE方面，NPSLE在NPSLE中显着降低了4009点（P = 0.004）。与NPNOSLE相比，它也显而易见的是NPSLE中这个点的折叠减少（图2(一个))．另一方面，在NPSLE中，斑点8001显着增加，关于HC和NPNOSLE组（P = 0,001和P = 0,03）（图）2 (b))．

3.3。斑点的鉴定

一旦确定斑点4009和8001的差异表达，就会切除它们，并通过LC-MS / MS鉴定存在的蛋白质。根据所得的结果，点4009对应于载脂蛋白A1（apoA1），因为它在报道的蛋白质中具有最大的蛋白质评分（得分范围809-1132）。关于现货8001的分析，它导致获得良好得分的唯一列出的蛋白质（得分范围725-2488）是血清淀粉样蛋白A（SAA）（见表2)．考虑到差异表达分析的结果，可以确定apoA1（点4009）的降低，以及NPSLE中的SAA（点8001）水平相对于NPNOSLE和/或HC组增加。

4。讨论

本研究中使用蛋白质组学作为允许了两个血清蛋白的检测中差异在患有NPSLE血清相对于NPnoSLE和/或CTRL组表达的生物标志物发现的方法：APOA1（SPOT 4009）和SAA（现货8001）（数字2)．这两种蛋白质都是存在于血浆高密度脂蛋白(HDL)中的载脂蛋白的一部分。高密度脂蛋白负责维持血浆中胆固醇和甘油三酯浓度的平衡，通过将它们从体循环中移到肝脏，这一过程称为胆固醇反向运输[23］.

APOA1是HDL中含量最丰富的载脂蛋白，它负责HDL的许多功能，包括胆固醇反向转运[24］.这种载脂蛋白在吸收和中和脂多糖方面也有免疫调节作用，这可以减轻它造成的组织损伤的严重程度[25];它还参与通过在免疫细胞的细胞膜脂质的组成中的调节来抑制不同的促炎途径[26，27］.另一方面，SAA是由于急性阶段反应的结果由肝脏产生的蛋白质[28］.这包括有机体对受感染，组织损伤，创伤或手术，肿瘤生长或免疫疾病引起的紊乱的系统反应[29］.由于SAA急性期反应过程中出现，它被称为急性期蛋白。

APOA1和SAA是在急性期反应中改变表达的相关蛋白。肝细胞在急性期反应中产生的SAA被释放到血液循环中，在那里它与HDL结合。血浆SAA水平的显著升高可以取代APOA1，转化促炎分子中的HDL [24，28］.在这项研究中获得的结果与APOA1和SAA之间的关系，这个简短的解释一致，因为NPSLE组，其中APO1可能在HDL已被取代SAA中观察到SAA的更大的提高。

SLE患者描述了促炎性HDL。它们的特征还通过保护蛋白质中的含量降低，例如apoA1和促乘体SAA的水平增加。使得该HDL促炎的特征是它们增强了LDL的氧化，因此激活了单核细胞，抗奥克莱德抗体生产和免疫复合物形成的免疫细胞[24］.如前所述，促炎性HDL具有较高的SAA水平，在类风湿性关节炎的患者的关节中也显而易见，在具有动脉粥样硬化病变的血管中，以及许多类型的固体肿瘤中[28］.已经有针对APOA1报道自身抗体在SLE患者，可以在本载脂蛋白进行相关的下降[30.］.

一项研究表明，通过从脂质筏中除去胆固醇，ApoA1抑制CD40在巨噬细胞中诱导的促炎信号传导，这防止CD40易位在细胞膜中的调整分子Traf-6。ApoA1的减少可以激活许多促炎细胞因子的产生，如IL-6和IL-8 [31]，而SAA的增加则诱导IL-1的产生β和单核细胞中的IL-23 [28］.

结论

在APOA1下降和SAA的增加NPSLE在这项研究中，可能与这是一种自身免疫性疾病等SLE的特征的炎症状态具体表明。这意味着，这两种蛋白质的变化取决于免疫功能，这就是为什么他们允许区分SLE患者神经精神症状，与那些没有与SLE相关的神经病理学的原因。然而，有必要继续研究，以了解APOA1和SAA与参与NPSLE生理病理机制之间的关系，继续阐明其作为生物标记物可能发挥的作用。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

披露

这项工作的早期版本在2017年“第五届拉丁美洲自身免疫大会”上提出。

利益冲突

作者声明没有商业或经济利益冲突。

致谢

作者特别感谢患者，因为尽管他们感到疼痛和不适，但他们同意给我们提供血液样本，使我们的研究成为可能。作者还想感谢圣维森特大学医院Fundación和SAMEIN S.A.S.允许我们收集患者的血液样本。本研究得到安蒂奥基亚大学“Comité para el Desarrollo de la Investigación”(CODI)的支持，通过以下项目:“Convocatoria Programática Ciencias de la Salud 2013-2014”和“Programa de Sostenibilidad para grupos de Investigación”。

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