理解和管理怀孕狼疮患者

文摘

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性、多系统自身免疫性疾病,主要发生在生育年龄的女性。系统性红斑狼疮和怀孕的协会,主要与活动性疾病,特别是与肾炎、贫穷的妊娠结局,与子痫前期的发生频率增加,胎儿损失,早熟,生长受限,新生儿小胎龄。因此,系统性红斑狼疮怀孕被认为是高风险条件下,怀孕期间应经常监视和交付应该发生在一个控制设置。怀孕引发戏剧性的免疫和神经内分泌的改变产妇的身体为了保护胎儿免受免疫攻击,这些修改可以受到系统性红斑狼疮。耀斑的风险取决于孕产妇疾病活动水平在怀孕前6 - 12个月,高重复耀斑的女性在怀孕之前,在那些停止有用的药物和活跃的女性肾炎概念。区分狼疮肾炎和子痫前期是一个挑战,在这种情况下,血管生成和抗血管新生因子是有前途的。产前护理的系统性红斑狼疮患者怀孕需要风湿病学家之间的密切合作和产科医生。计划怀孕是必不可少的成功怀孕的概率增加。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性、多系统自身免疫性疾病,主要发生在生育年龄的女性。怀孕的系统性红斑狼疮患者的产科并发症的风险是重要的,以增加流产的风险,宫内胎儿死亡,子痫前期(PE),宫内生长受限(IUGR)和早产。此外,怀孕可能与疾病相关的耀斑需要免疫抑制治疗。因此,怀孕在系统性红斑狼疮患者被认为是高风险状态。孕产妇健康和胎儿发育怀孕期间应经常监视。如果可能的话,交付应该发生在一个控制设置。有经验的产科医生在高危妊娠孕妇应遵循系统性红斑狼疮,包括与疾病和新生儿的团队一个多学科的方法。幸运的是,由于医学进步怀孕的系统性红斑狼疮患者人数增加了全球和怀孕是最成功的1,2]。

尽管这些患者有更少的活产更多的妊娠并发症,他们可能有后续简单怀孕后一个贫穷的结果。最近的研究分析了小说的标记不良妊娠结局和新方法的管理在怀孕期间怀孕期间系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮活动仍然是一个持续的问题,因为主要器官的参与可以影响结果(3]。在产科系统性红斑狼疮不良胎儿的结果包括胎儿损失(自然流产,子宫内的胎儿死亡),IUGR、早产、胎膜早破,新生儿狼疮和围产期死亡率。系统性红斑狼疮患者的孕产妇并发症包括系统性红斑狼疮活动,体育,和动脉高血压,尤其是在肾脏病患者(4]。

Vinet等人最近的一项以人群为基础的研究跟踪调查了1334名妇女通过魁北克管理数据库,发现与系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮女性比一般人少活产。9年间,559活产发生在系统性红斑狼疮患者与708年相比,预期在一般人群(标准化发病率比0.79;95%可信区间(CI) (0.73 - -0.86)5]。

在美国,估计有4500每年在系统性红斑狼疮妇女怀孕和妊娠并发症是很常见的:怀孕导致剖腹产的三分之一,33%的妊娠早产,出生和超过20%的女性将体育发展2]。

研究表明,胎儿损失近年来可能会减少。在1960年到1965年,胎儿损失的平均利率为43%,较2000年的17%到2003年(4]。然而,在多民族人口与系统性红斑狼疮在北美,胎儿损失率可能怀孕相关的并发症与疾病活动前(6]。因此,胎儿损失的风险较高的女性高血压、活跃的系统性红斑狼疮(7),狼疮肾炎(LN) [8,9,hypocomplementemia anti-DNA抗体水平升高,antiphospholipid抗体(aPL),或血小板减少症10,11]。需要进一步的研究来证实这种相关性在狼疮怀孕;几个因素可以预测胎儿死亡,如系统性红斑狼疮活动,活跃LN, aPL的存在(6]。

乐观发现以人群为基础的研究在新南威尔士,澳大利亚,观察了675名女性与系统性红斑狼疮和1058年交付,建议可导致围产儿死亡的第一个怀孕女性不过希望出生在随后的妊娠期(12]。然而,目前尚不清楚平价系统性红斑狼疮的风险增加,高质量的大型数据集的研究已经得出了相互矛盾的结果(13]。

2。交互的怀孕和系统性红斑狼疮

怀孕引发戏剧性的免疫和神经内分泌异常的产妇的身体为了保护胎儿从母亲的免疫攻击。而不是一般的免疫抑制,这将削弱孕产妇防御感染,有调制immune-competent细胞和免疫调节分子的组成和功能孕期母体系统(14]。胎儿促进宽容父亲抗原胎儿细胞的迁移和胎儿游离DNA的产妇流通在正常怀孕。胎儿细胞留在母亲几十年来,创建微嵌合体(状态15,16]。

交付后,妊娠产妇的身体调整到一个国家,这不是简单的返回状态概念之前,但在分娩的影响下发生免疫激活(17]。深刻的免疫适应必要的孕产妇宽容妊娠和胎儿的免疫重置到妊娠状态之后,在几个方面影响孕产妇自身免疫性风湿性疾病。图1展示了主要的元素相互作用在系统性红斑狼疮和怀孕。

免疫活性的细胞的活动是受细胞因子和趋化因子T辅助细胞关键效应器。细胞因子是重要的介质与其他因素支持成功怀孕。怀孕期间最重要的一个免疫修改Th1 / Th2细胞因子的转变。Th1包括干扰素(IFN)γ白介素- 1 (IL), 2、IL - 12,和肿瘤坏死因子-α(TNF),刺激细胞免疫,和Th2包括IL - 4, IL-5, IL - 6和IL - 10,诱导体液免疫和抗体生产。由于系统性红斑狼疮主要Th2-mediated疾病,怀孕期间Th2反应的优势可能预期,使疾病恶化的可能性更大。然而,低水平的雌激素、孕激素和Th2细胞因子被发现在怀孕的第三个三个月在系统性红斑狼疮患者与健康的孕妇(18]。

除了Th1、Th2细胞,有三分之一的子集CD4 + T辅助细胞,Th17细胞,激活免疫系统和interleukin-17 (IL-17)家庭19- - - - - -21]。IL-17促炎效应和驱动器的发展Th17细胞,而宽容的环境有利于Treg细胞的发展(19,22]。Th17细胞的数量也在增加怀孕的疾病,如子痫前期和复发性流产(图1)[23,24]。

系统性红斑狼疮的特点是宽容的损失在T细胞和B细胞隔间,导致B细胞代与致病性自身抗体形成。出现的一个重要因素是系统性红斑狼疮的反应性类固醇激素(25]。雌激素增强抗体生产、辅助T 2型免疫反应,B细胞免疫力。在高浓度时,如发现妊娠、雌激素,促孕激素刺激分泌的il - 4, IL10 TGF -β和干扰素-γ同时抑制TNF -的生产α(26]。

在系统性红斑狼疮患者血清il - 6水平仍低,不增加怀孕的第三个三个月,在健康对照组。缺乏上下文中的il - 6的上升是有趣的细胞因子功能:为B细胞il - 6是T细胞所必需的帮助(27]。il - 10在健康女性怀孕期间逐渐上升(18]。相比之下,il - 10水平已经明显高于在系统性红斑狼疮患者的概念,在整个孕期和产后升高。il - 10最初认为是Th2细胞因子但现在已知与免疫刺激的多效细胞因子和免疫抑制的功能,把它外Th1-Th2范式(27]。持续的高水平的il - 10表示宪法在系统性红斑狼疮生产过剩,导致连续B细胞的刺激。

系统性红斑狼疮患者和控制之间没有显著差异被发现在sTNFR I或II水平或怀孕前和怀孕期间的概要文件。sTNFR我怀孕期间和产后水平显著高于在SLE活动性疾病患者与健康对照组相比(18]。调节性T细胞在系统性红斑狼疮患者的研究显示减少数字活动系统性红斑狼疮和抑制功能受损Treg细胞(28]。初步研究表明,有一个失衡Treg和Th17号码在怀孕的系统性红斑狼疮患者29日]。

怀孕期间和之后,女性SLE CXCL8 /引发的血清浓度增加,CXCL9 / MIG CXCL10 / IP-10和il - 10趋化因子与正常妊娠相比,特别是在活动性疾病(图1)[30.]。

Ficolins可溶性分子的先天免疫系统识别碳水化合物分子微生物病原体和凋亡和坏死细胞。高架ficolin-3在特定的表现可能表明ficolin-3在系统性红斑狼疮发病的作用。Ficolin-2可能参与的直接删除trophoblast-derived材料从母体血液循环。低水平的循环ficolin-2可能损害的间隙流凋亡和坏死胎盘材料(31日,32]。遗传和功能改变ficolins应该调查孕妇狼疮耀斑的风险因素。

最近的一项研究发现了一种机制,通过这种机制干扰素-α产生抗血管新生环境,提高内皮细胞的敏感性可溶性血管内皮生长因子(VEGF),也称为fms-like酪氨酸激酶1 (sFlt1),以及表明高架IFN -α可能导致子痫前期的发病机制在某些系统性红斑狼疮怀孕(33]。

系统性红斑狼疮和妊娠高血压(PIH)分享在胎盘组织学检查发现,补充调节异常,胎儿的结果。胎盘的系统性红斑狼疮患者(50%)和PIH(35%)显示高分数(C4d范围0 - 300)免疫反应性比用线性控制情况下染色膜的合胞体滋养层。高C4d组low-placental重量和低出生体重显著相关系统性红斑狼疮和PIH。C4d可能被利用作为后续的生物标志物IUGR的风险和控制怀孕期间怀孕的系统性红斑狼疮患者(34]。

怀孕诱发大量的荷尔蒙水平的变化(35]。高催乳素(PRL)水平似乎与怀孕期间活动的系统性红斑狼疮有关。PRL、细胞因子可以影响免疫反应。高PRL被发现在20 - 30%的系统性红斑狼疮患者和怀孕期间似乎与临床相关的活动(36]。

Anti-PRL自身抗体被发现在13.1%的怀孕的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮怀孕妇女与anti-PRL自身抗体减少怀孕的不良结果。这表明,PRL上可能扮演一个角色在妊娠结局37]。表1总结了主要的激素和免疫反应出现在正常妊娠和狼疮怀孕。

3所示。红斑狼疮耀斑在怀孕期间

系统性红斑狼疮患者怀孕的一个重要方面是疾病耀斑的风险。它不是简单的量化这些并发症的发病率,因为许多临床研究进行使用个人定义的耀斑。最近,一直努力创建一个索引“pregnancy-version”现有的活动,如ECLAM,咽部,大满贯,赖,旨在使研究更具可比性(38]。不列颠群岛狼疮评估集团(BILAG) 2004怀孕指数已被证明是可靠的评估疾病活动在怀孕的系统性红斑狼疮患者39]。

预期的结果,控制的观察性研究显示一些不一致:一些研究发现,女性在狼疮耀斑怀孕时的风险增加,而其他研究发现妊娠耀斑是不变的速度比系统性红斑狼疮患者(38]。这种差异可能是由于疾病异质性,数量有限的病人参加SLE-pregnancy研究,缺乏同类标准定义狼疮耀斑,和不同的系统性红斑狼疮治疗怀孕期间使用。此外,一些表现二次怀孕可能会错误地归因于狼疮耀斑,包括关节痛、肌痛、面部和手掌皮疹,听力损失,浮肿的脸,手,和下肢。同样,血清学异常用于定义狼疮耀斑可能是怀孕期间的生理改变,补充和红细胞沉降率。

疾病爆发可能发生在任何时间,但可能会有一个趋势在怀孕后期耀斑。耀斑的时间是不可预测的,定期随访显示在整个孕期和产后。似乎有一种共识,即耀斑的风险取决于孕产妇疾病活动水平在怀孕前6 - 12个月,高重复耀斑的女性在怀孕前(38),在那些停止有用的药物(尤其是羟氯喹)(40),特别是在女性活跃的肾小球肾炎概念(41]。

可怜的疾病控制活动在怀孕前也可能有害的对妊娠结局的影响。一项研究表明,在怀孕前6个月的疾病活动与提高怀孕率损失(7]。结合高系统性红斑狼疮患者活动和低补或积极anti-dsDNA流产和早产率最高(42)的重要性,因此仔细评估产妇怀孕前和怀孕期间的条件。事实上,患者开始在一个稳定的缓解期和妊娠继续药物治疗经验较少的耀斑,其中大多是轻微和一般管理的临时增加剂量强的松(40]。

在最近的一项研究中,132名怀孕96年系统性红斑狼疮患者前瞻性紧随其后每月临床和实验室评估。预测的系统性红斑狼疮耀斑在怀孕期间被逐步逻辑回归分析确定。孕产妇狼疮耀斑发生在57%的妊娠,是最好的预测的耀斑在怀孕前的数量。表2描述了耀斑的类型和各自的预测因子。以前的相同特征表现是最好的预测进一步的表现:皮肤耀斑由以前的皮疹,由以前的肾炎,肾耀斑和血液学的耀斑前血液学的异常(43]。

血小板减少症在系统性红斑狼疮在怀孕期间显示更高的疾病活动,严重的器官损伤,子痫前期发病早期,怀孕和更高的损失。中枢神经系统(CNS)红斑狼疮在怀孕代表一个特别严重的系统性红斑狼疮的表现和可能涉及巨大的孕产妇和胎儿的风险(44]。女性系统性红斑狼疮患者妊娠与活跃,活跃pregnant-related红斑狼疮,包括最近诊断为红斑狼疮和耀斑红斑,有较高发病率肾功能和血液参与黏膜与皮肤的更少,肌肉骨骼参与(44]。

3.1。狼疮肾炎(LN)

肾脏疾病的存在(的原因)是一个重要的危险因素产科并发症(41,45- - - - - -47),甚至小降低肾小球滤过率(GFR)可能会增加孕妇的机会开发PE (48]。LN是发现最常引起怀孕期间增加发病率和死亡率。LN患者更频繁地使用高剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂有更高的频率也严重感染和住院和增加死亡率(49]。LN活动显示了积极的与早产,高血压的频率增加,PE (50]。

区分LN活动的临床指标与妊娠生理表现和体育有关的可能是一个挑战。在怀孕的前三个月,孕产妇体循环遭受显著的生理血管舒张和松弛素,黄体产生的一种激素,是一个主要因素。这些变化的结果之一是肾小球滤过率(GFR)的生理高程和顺向降低血清肌酐,所以0.9 mg / dL的值可能会显示一个潜在的肾脏疾病需要进一步调查。蛋白排泄尿液中也增加,利率等于或高于300毫克/ 24小时被认为是病态(51,52]。因此,怀孕期间LN患者可能会有孤立的海拔肾炎蛋白尿,并不一定代表活跃。

LN患者的2 - 3倍的机会耀斑相比,患者没有LN,系统性和肾脏疾病活动(53]。另一方面,在怀孕期间使用咪唑硫嘌呤的LN患者有关耀斑(频率较低54]。

不同的结果已报告在系统性红斑狼疮既存的女性LN妊娠结局。成功的怀孕率介于65%和92%之间和耀斑介于8%和30%之间(的发病率41,42,48,55- - - - - -57]。怀孕的系统回顾和荟萃分析的结果显示,一个重要的活动之间的联系LN孕产妇妊娠期高血压的发病和早产率(50]。

体育,这是与系统性红斑狼疮在女性中更为常见,发现在20%和7.6%健康的怀孕的控制。这个产科并发症临床和实验室表现活跃LN可以完全重合,这是又一个风险因素为体育的发展(50,51,58]。此外,LN患者倾向于发展体育与女性相比早些时候与系统性红斑狼疮肾炎(48]。

最复杂和富有挑战性的一个方面,妇女在怀孕期间与狼疮的精确表征LN活动和体育的分化。在这两种并发症高血压、蛋白尿和水肿。鉴别诊断是至关重要的,因为治疗显著不同:在体育,交货应考虑,而应该服用免疫抑制药物系统性红斑狼疮肾炎患者。LN可能与积极anti-dsDNA抗体(特别是高滴度),血清补体消耗和畸形血尿和(或)红细胞汽缸。在这个场景中,可能的诊断是增生性肾脏疾病(59]。临床评估期间,出现发热、铁饼状的或亚急性皮肤红斑狼疮病变,血管炎,口腔溃疡,polyserositis, lymphadenomegaly,正面直接库姆斯,心肌炎,肺炎也表明狼疮耀斑。相比之下,如果孕龄大于22周,没有系统性红斑狼疮活动的迹象,高尿酸血存在,我们可以用相对状态PE的诊断精度。如果存在,一些功能可能有助于区分两种情况(表3)。然而,在很多情况下病人的表现并不完整。

肾活检是一种有价值的研究工具LN的准确描述,但它通常是在怀孕期间避免考虑孕妇这个过程的技术难题。不管怎样,最近的一项研究发现,肾活检为管理提供有用的信息的LN患者在怀孕期间(60]。

互补的元素,比如一些血管生成(VEGF和胎盘生长因子(PlGF))和反血管增生细胞因子(sFlt-1和可溶性endoglin),可能有助于区分LN和PE (61年]。最近的论文表明,产仔的LN患者,不管耀斑,增加了血管生成细胞因子的值没有系统性红斑狼疮的女人相比,(62年),而女性的抗血管新生细胞因子sFlt-1更高水平有积极的LN患者相比没有耀斑(63年]。PE患者血管生成细胞因子的数量逐步减少,相反的表情识别在系统性红斑狼疮患者和LN,抗血管新生滴度上升。这些结果是初步的,还需要更多的研究才能使用这些citokines区分这两种情况在日常临床实践。

4所示。母亲的结果

4.1。器官的参与和怀孕

高度的不可逆的器官损伤患者更容易患并发症或恶化之前伤害怀孕期间和之后的64年]。LN是系统性红斑狼疮的主要表现形式,因此,它通常有一个系统性红斑狼疮女性怀孕的眼睑已被活检证实肾脏疾病的诊断。系统性红斑狼疮患者活动LN在更高的风险比那些没有孕期并发症,应建议避孕,直到他们有肾缓解至少6个月,如果可能的话,12 - 18个月,根据建议(55]。静止的女性疾病(蛋白尿< 500毫克/天,不活跃的尿沉积物)和肾功能的影响是在怀孕期间合理的低风险但应该严密监控。

在正常怀孕,肾小球滤过率增加30 - 50%,肌酐清除率上升到< 100毫升/分钟,导致血清肌酐下降。肾小管重吸收的蛋白质是怀孕期间下降,这就是为什么正常蛋白尿水平的增加150 - 180毫克/ 24小时是可能的。然而,最近诊断为蛋白尿> 300毫克/ 24小时可考虑怀孕患者病理没有蛋白尿在基线。不同的结果已报告在系统性红斑狼疮既存的女性LN妊娠结局。成功的怀孕率介于65%和92%之间,和耀斑介于8%和30%之间(的发病率7,41,42,48,55- - - - - -57]。

怀孕的系统回顾和荟萃分析的结果显示,一个重要的活动之间的联系LN孕产妇妊娠期高血压的发病和早产。LN也与子痫前期相关的历史。怀孕期间应该注意,肾耀斑可能会进一步确定肾功能丧失的短期和长远来看,与潜在的加速发展为晚期肾脏疾病(50]。

除了肾参与,其他器官可能负面影响怀孕。限制性肺疾病患者胸可能恶化在怀孕期间由于压缩的子宫。同样,女性心脏病可能是心力衰竭的风险由于容量超负荷引起的正常循环血量增加(65年,66年]。禁忌症怀孕以下部分所示。

禁忌症怀孕在系统性红斑狼疮患者如下:严重肺动脉高压(估计收缩期PSAP > 50毫米汞柱或症状);先进的心脏衰竭;严重的限制性肺疾病;中度/重度慢性肾功能衰竭(肌酐> 2,8 mg / dL);当前使用环磷酰胺,霉酚酸酯、甲氨蝶呤leflunomide,他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂;活跃肾(24 h尿蛋白> 0.5 g)或中枢神经系统疾病在过去6个月;最近主要血栓形成(< 2年)。

心血管疾病(CVD)是在系统性红斑狼疮发病和死亡的主要原因。是否怀孕充当血管压力测试,揭露内皮易受伤害,表现为体育还是体育本身造成损害,负责未来心血管疾病还不清楚。最近的一项初步研究发现,系统性红斑狼疮患者的体育有一个几乎四倍的速度增加亚临床心血管疾病,尽管没有与斑块的存在(67年]。

4.2。发病率和死亡率

妊娠相关招生的我们最近的一项研究,使用信息来自放电代码,发现女性与系统性红斑狼疮可能增加严重的并发症和死亡率的风险相比,non-SLE孕妇(58]。在概念,系统性红斑狼疮患者比健康女性有更多的并发症。具体来说,系统性红斑狼疮患者有更多的孕前的糖尿病,动脉高血压、肺动脉高血压,肾功能衰竭,血栓形成倾向(58]。此外,系统性红斑狼疮患者倾向于怀孕的年龄与普通人群相比。即使调整了年龄、增加孕产妇并发症的风险与系统性红斑狼疮仍然高于女性健康的孕妇。有估计2-4-fold剖腹产率的增加,体育,和惊厥,尤其是在妇女与先前存在的高血压和/或肾功能不全患者服用高剂量强的松。脓毒症和肺炎的风险大大增加,由于这两种疾病免疫失调和免疫抑制治疗。脓毒症和肺炎的风险大大增加,由于这两种疾病免疫失调和免疫抑制治疗(58]。血液需要输血并发症,如产后出血、产前出血,在交付贫血,血小板减少症在系统性红斑狼疮患者(更常见68年]。

静脉血栓和中风的风险为6.5倍,高于健康的孕妇,和多余的产妇死亡率约为20倍高于一般人群。收集这些数据,使用放电诊断,可能比不上那些小心来自三级转诊中心多学科管理系统性红斑狼疮的孕妇允许更好的孕产妇和胎儿的结果。然而,数据突显出母体发病率和死亡率增加的潜在风险并建议需要一个高水平的警惕系统性红斑狼疮怀孕期间(69年]。几个临床和生化因素与孕产妇和胎儿的系统性红斑狼疮患者预后不良,如以下部分所示。

临床、血清学和生化因素与不良孕产妇和胎儿的结果在系统性红斑狼疮有关

临床因素如下:活动性疾病在怀孕前6个月和怀孕期间,系统性红斑狼疮发病怀孕期间,活跃的狼疮肾炎或慢性肾脏疾病(肌酐> 2.8 mg / dL),母亲高血压,之前的胎儿损失。

血清学因素如下:antiphospholipid抗体,anti-double-stranded DNA抗体。

生化因素如下:补充水平低,蛋白尿,血小板减少症。

灾难性antiphospholipid综合征(帽)是一种罕见的并发症,发生在不到1%的患者APS但危及生命的变体,血栓形成倾向。分析409年的灾难性事件包括在帽注册表显示,19(4.6%)的提出了在怀孕期间或产褥期和9(47%)的患者也有系统性红斑狼疮(70年]。

5。孕期和新生儿的结果

5.1。怀孕的结果

尽管重大的改进在过去几十年,产科和新生儿并发症的风险系统性红斑狼疮妊娠大于一般人口。据估计,系统性红斑狼疮的女性少活产儿与一般人群相比,尤其是那些高疾病活动(17]。孕产妇狼疮活动和伴随antiphospholipid综合征(APS)的存在被发现与主要的产科并发症(7,17),估计约有20%的怀孕妇女系统性红斑狼疮的胎儿浪费(10]。

PE的风险、IUGR胎儿损失,早产是更大的系统性红斑狼疮患者与一般人群相比,特别是在那些活跃的肾炎(71年]。2751年系统回顾1842年系统性红斑狼疮患者怀孕,复活的疾病被发现在25.6%的情况下,在16.3%,高血压肾炎16.1%,PE在7.6%,惊厥在0.8%,和39.4%的新生儿早产。之间有一个积极的联系早产和活跃的肾炎和高血压和活跃的肾炎或肾炎历史(50]。PROMISSE研究中,大规模的多中心研究,报告说,15%的系统性红斑狼疮患者没有严重疾病发展体育,如果也有积极的aPL(增长22%68年]。

EUROAPS注册中心最近报道了247名女性的产科的结果。复发早期妊娠流产胎儿损失是其次是最常见的产科发病率在这个主要是白人群体。几种类型的产科并发症出现在52%的情况下;大多数没有导致胎儿死亡。早产是最常见的发现(47%),其次是死胎和胎儿损失(22.5%)、流产(16%)、胎儿生长受限(14%),早期(13%)和晚期发病PE (12%)。所有实验室类别的aPL分布在注册表中表示。狼疮抗凝(LAC)的存在,分离或结合anticardiolipin (aCL)和/或anti-beta2-glycoprotein我(anti -β2 gpi),是最强的标记与不良产科状况有关。低补体水平被发现在几乎50%的复杂情况下,表现出典型的补体激活。孕产妇和胎儿的结果是好的当当前接受治疗了;然而,应该不遗余力改善这些建议。血栓形成和发展为系统性红斑狼疮在母亲产科与“经典APS APS是罕见。”显示,古典APS和产科APS可能存在差异,作者得出结论,研究必须做更多的工作去理解实验室子集和产科的结果(72年]。使用全球APS的分数(差距)表明,在系统性红斑狼疮人口,LAC的存在是最强的血栓形成的危险因素。此外,较高的阳性的数量(单引号和双或三倍积极性),与血栓形成(越强73年]。

76年回顾63年怀孕狼疮患者在医院佩德罗Ernesto-UERJ大学发现了类似的结果。百分之十五的患者发展体育,高血压,30%和27%的胎儿有慢性胎儿窘迫和14个病人怀孕期间需要增加剂量的糖皮质激素。出生日期发生在胎龄35周,胎儿死亡的患者更频繁的肾炎患者相比无肾炎(37%比12.2%)(47]。同样,Clowse等人报道,无论临床活动,低补和anti-DNA在怀孕中期的存在与胎儿损失和早产率高。结合临床活动时,这些参数的存在更强烈预测胎儿损失和早产(42]。

96年一群病人,Borella等人132年前瞻性评估怀孕和12%的体育报道,胎膜早破的8%,和12%的早产胎膜早破。百分之二十二的活产是早产,而17%的患者怀孕遭受损失。胎儿损失是最好的预测高血压在概念,而早产与共存的APS和anti-ds DNA在怀孕前的称号。有趣的是,APS的存在与怀孕无关损失,这一事实可以解释为使用低剂量的阿司匹林和APS和/或积极的aPL患者的肝素(43]。

它可以注意到,有一个早产的发病率高。它可以是自发的,通常与胎膜早破,或医源性作为一个选项,以保护母亲的健康和/或胎儿,像在PE或胎儿窘迫的情况下74年]。其他早产的危险因素包括疾病活动前和怀孕期间(包括血清学活动,即。、高头衔anti-DNA抗体,血清补体含量低)[42),高剂量强的松,和高血压7]。新生儿死亡,长期并发症,和认知障碍更频繁的在怀孕28周之前出生的婴儿75年),因此自愿中断怀孕前应该仔细讨论这一点医生和家庭之间。关于婴儿的出生体重较低(< 2500 g)或小胎龄(出生体重小于胎龄的第十百分位),这些条件在系统性红斑狼疮怀孕更常见,从6到35%76年]。这一发现并不令人惊讶,因为胎盘机能不全,经常在狼疮怀孕(77年),导致IUGR和小胎龄婴儿的诞生。

5.2。新生儿狼疮症状

新生儿红斑狼疮症状指皮肤的临床表现,心脏,和系统性异常观察新生儿的母亲已经Ro / SSA和La /单边带自身抗体。条件是罕见的,通常是良性自限性,但有时可能会产生严重的后果。这是由于被动转移anti-Ro / SSA和/或anti-La / SSB抗体与自身免疫性疾病(在一些婴儿的母亲78年]。

这些自身抗体可能损害发展中组织和增加轴承的风险的婴儿和新生儿红斑狼疮(有NLE)。大约98%的受影响的婴儿母亲转移自身抗体对Ro / SSA, La /单边带,一般较少,U1-RNP。然而,只有1 - 2%的母亲与这些自身抗体与有NLE新生儿,不管母亲是否症状(79年]。

诊断通常是基于临床特征和示范的新生儿血清中抗体lupus-associated母亲或婴儿的影响。最常见的临床表现有NLE在减少频率,皮肤,心脏,肝异常。一些婴儿也可能血液、神经或脾异常。新生儿最严重的并发症是完整的心传导阻滞(慢性乙肝),这发生在大约2%的怀孕。慢性乙肝对这些婴儿可能是毁灭性的:超过60%需要起搏器(和周期性变化随着儿童的发展),10%将开发心肌病晚出生后尽管起搏器安置,10年死亡率是20 - 35% (79年]。

5.3。在母亲怀孕Anti-Ro抗体

慢性乙肝的风险是相关的最重要的问题在怀孕期间anti-Ro抗体的存在。通常慢性乙肝发展18至24周的妊娠和之前通常较小程度的传导延迟,这可能与早期治疗逆转(80年]。然而,传导异常可能进展非常迅速,慢性乙肝通常是第一个节奏异常检测。各种工具已经开发了较小程度的心肌梗死的早期检测,包括胎儿多普勒超声心动图,胎儿心动图,结论:胎儿心电图(81年,82年胎儿多普勒超声心动图),虽然仍是最常用的方法。所有胎儿暴露应该监控每周16日和26周妊娠之间每两周之后(83年]。检测早期传导缺陷如长期公关间隔应该被视为一个危险的信号。

尽管一些早期块瞬变,发展为慢性乙肝仍是不可预测的。预防性治疗应该如果公关间隔保持持续长时间的讨论。孕产妇管理氟化糖皮质激素在胎儿生存在一些研究中显示的好处。然而,结果是不一致的,好处是IUGR和早产的风险更高81年]。慢性乙肝的治疗仍然是更不满意。改善胎儿经胎盘的治疗后结果被报道与地塞米松和该项兴奋剂在一项研究中,但这些发现并不复制(84年]。怀孕期间羟氯喹,另一方面,可以减少高危胎儿心脏NLS的风险(85年,86年]。

慢性乙肝复发的风险在随后的妊娠期受影响怀孕后更大,但羟氯喹这种风险降低了65%在一项研究[85年]。开放标签数据还显示为静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)有利影响,但两家大型随机对照试验显示负面结果(87年,88年]。使用的剂量丙种球蛋白,研究设计和丙种球蛋白的不同成分可能导致的负面结果(89年]。总之,没有满意的当前建立慢性乙肝治疗(90年]。

有共识的预后因素与新生儿慢性乙肝相关的可怜的结果:检测慢性乙肝的胎龄< 20周,心室率< 50 bpm,易漏诊,胎儿超声心动图的变化,心脏炎,左心室功能受损,心内膜fibroelastosis,和母亲系统性红斑狼疮的诊断或干燥综合征(91年,92年]。

6。产前护理

理想情况下,所有的系统性红斑狼疮患者渴望怀孕应该有一个偏见,当医生评估风险怀孕,在怀孕期间禁忌的药物,如果病人是在最好的时刻根据潜在疾病活动和怀孕并发症(图2)。计划怀孕了耀斑减少利率和更好的分娩结果系统性红斑狼疮的女性(1]。

怀孕后,孕妇的产前管理系统性红斑狼疮患者需要风湿病学家之间的密切合作和产科医生(1]。系统性红斑狼疮的女人谁怀孕应提交临床和实验室评价第一次访问期间,为了识别系统性红斑狼疮疾病活动和情况下,增加胎儿并发症的风险。建议访问、实验室检测和超声评价第二部分列出。

访问、实验室检测和超声在产前护理的红斑狼疮患者评估建议

访问(我)产科医生访问如下:(一)每月在20周之前,(b)每两个星期,直到28周(c)每周28周后直到交付。(2)风湿病学家访问如下:(一)理想情况下,一个风湿病学家应该支持产科医生在产前护理;(b)如果不可能,风湿病学家应该看到病人每4 - 6周。

实验室测试

(我)第一次测试如下:(一)完整的血细胞计数、血小板计数、凝血酶原激活时间,和局部血栓形成质;(b)狼疮抗凝;anticardiolipin抗体IgG、IgM;和反β2糖蛋白免疫球蛋白和IgM(必须在12周一再如果正面);(c)anti-Ro / SS-A anti-La / SS - B, anti-Sm, anti-RNP;(d)血糖、包子、肌酐、尿酸AST、ALT;(e)anti-DNA、C3、C4、CH50;(f)尿沉积物;24小时蛋白尿或蛋白/肌酐比在一个尿样;变形研究红细胞尿,尿肌酐清除率和文化。(2)季度访问测试如下:(一)完整的血细胞计数、血小板计数;(b)anti-DNA、C3、C4、CH50;(c)血糖、包子、肌酐、尿酸AST、ALT;(d)24小时蛋白尿或蛋白/肌酐比在一个尿样如果子痫前期或怀疑红斑狼疮肾炎,以及研究红细胞先天性畸形。

超声和多普勒测速技术研究。他们包括以下:(我)每月24周后:评价胎儿生长,羊水,脐动脉(fetal-placental流),(2)在24周子宫动脉评价:筛查子痫前期和宫内生长受限。实验室测试的次数和频率的间隔可能更小的疾病活动或疑似PE。

实验室测试应该解释的变化由怀孕的知识本身。尽管作为炎性疾病活动的标志,红细胞沉降率(ESR)增加怀孕本身,所以它不应该与系统性红斑狼疮孕妇使用。血清补体水平在怀孕期间增加及其下降应该是相对于基线评估测试。顺便血小板减少可能发生在大约10%的孕妇和很难区分狼疮活动。的尿排泄蛋白质,通常在怀孕期间上升,可达约300毫克/ 24小时没有临床意义(1]。此外,孕妇通常有尿路感染,和免疫抑制剂的使用代理可以抑制细胞偏差和白细胞增多。

应评估肾功能甚至在没有肾炎病史的病人可无症状或怀孕期间开始,以及需要一个基线进行比较在肾损伤的情况下怀孕的过程中。在系统性红斑狼疮患者肝参与并不常见,但评估他们的角色是必需的,尤其是在病人服用硫唑嘌呤由于其肝毒性,重复测试至少每3个月。

关于提到的抗体,aPL (LAC、aCL和反β2 gpi)标记的不良妊娠结局,可能是有用的在怀孕期间血栓性的事件。应该记住,aPL的存在在狼疮患者没有产科(复发性自然流产,胎儿损失)或血栓事件(深静脉血栓形成,动脉血栓)不提供APS甚至证明了处方的诊断患者的肝素。大多数作者建议使用低剂量阿司匹林对系统性红斑狼疮患者在怀孕期间和积极的aPL (93年]。

红斑狼疮耀斑可能会与hypocomplementemia anti-DNA抗体滴度增加;相比之下,补充水平通常(但不总是)子痫前期患者增加。anti-Ro / SSA和anti-La /单边带负责新生儿狼疮和anti-Sm是系统性红斑狼疮的特定抗体。患者积极anti-Ro / SSA或anti-La /单边带应该执行胎儿超声心动图每周从16到26周,此后两周一次的1]。安娜,anti-Ro / SS-A anti-La / SS-B anti-Sm, anti-RNP不改变与疾病活动,因此不需要重复。

目前的标准治疗系统性红斑狼疮怀孕包括子宫动脉和脐动脉多普勒研究,有助于评估胎盘功能和排除PE等并发症的发生和胎儿窘迫40]。子宫多普勒研究是有用的作为体育的筛选试验和24周的评价是最好的时刻。异常子宫动脉多普勒研究已确定在系统性红斑狼疮患者后胎儿损失,PE、IUGR、早产(94年,95年]。

脐多普勒超声更能够准确的定义胎盘功能,显示出不同程度的损伤,如增加阻力,甚至扭转缺席舒张压流,这是一个明确的迹象胎盘机能不全和胎儿窘迫41,96年]。后续每月超声和多普勒测速技术研究从24周开始评估胎儿生长,羊水,fetal-placental流建议考虑到胎儿生长受限的高发病率和慢性痛苦(96年]。脐动脉多普勒测速的改变应该同样没有系统性红斑狼疮患者管理。正常评估这些测试阴性预测价值高的胎儿死亡。重要的是要注意,这些先前引用胎儿并发症可能与aPL的存在。

7所示。治疗

已经讨论过的,系统性红斑狼疮能激活在怀孕期间,情况,需要妥善处理治疗风湿病的药物。怀孕期间使用羟氯喹和推荐的成员接受美国风湿病学院和欧洲联盟的反对风湿病(欧拉描述)97年,98年]。羟氯喹使用系统性红斑狼疮患者在怀孕期间减少了耀斑和高血压疾病的数量(99年),所以它的使用应该继续在怀孕期间或为那些不使用规定。其使用在怀孕期间是安全的,没有报道畸形,生长受限和眼部,听觉,或神经毒性暴露胎儿(2,40]。氯喹有较小的数据相比,羟氯喹,但没有长期的续集还演示了(One hundred.]。此外,系统回顾并没有报告任何眼部异常出生的孩子从母亲怀孕期间与氯喹或羟氯喹治疗101年]。都是在母乳分泌,但是没有副作用的报告在母乳喂养孩子的母亲用羟氯喹(One hundred.]。

糖皮质激素是治疗怀孕期间系统性红斑狼疮的选择在激活的情况下,可以使用或强的松龙。这些化合物是由酶灭活的11岁β-hydroxysteroid脱氢酶2,并减少大约10%的孕产妇胎儿暴露剂量(102年]。因此,这些药物的使用不能替代使用倍他米松或地塞米松对胎儿肺成熟时表示。剂量应该是最低要求,取决于受损器官,使用相同的标准推荐的妊娠妇女,非常吝啬为了尽可能减少不良事件。使用以上10毫克/天的剂量强的松与增加患高血压的风险有关,血脂异常,液体潴留,产妇高血糖。静脉注射甲基强的松龙的脉冲可以安全使用如果表示严重的活动(40]。皮质类固醇不大量进入母乳,母乳喂养没有禁忌在女性皮质类固醇疗法(103年]。母乳喂养和使用高剂量的糖皮质激素的妇女应该等待4个小时后服药母乳喂养,减少母乳中的药物浓度(One hundred.]。

没有证据表明预防性使用糖皮质激素在系统性红斑狼疮孕妇在怀孕期间没有活动性疾病预防急性加重,这行为被认为是不合适的。

非甾体类抗炎药可以用于管理关节痛或浆膜炎在最低的剂量可能短时间和建议32th一周后完全停止。经过这一次,有高危胎儿和产妇出血除了胎儿肾脏功能障碍,oligodramnia,过早动脉导管关闭(One hundred.]。

用药剂量高达2.5毫克/公斤/天仍然是例系统性红斑狼疮治疗可用资源的激活在怀孕期间,被选择的免疫抑制剂治疗严重的孕产妇疾病或耐火材料隔离使用糖皮质激素。这种免疫抑制剂和类固醇的代理不是人类致畸性相关,随着胎儿肝脏不能代谢咪唑硫嘌呤到其活性形式(One hundred.),尽管致畸性已经在动物实验报告(104年]。与硫唑嘌呤治疗是兼容母乳喂养,没有风险的孩子(One hundred.]。

环磷酰胺、霉酚酸酯、leflunomide和甲氨蝶呤有畸形形成的影响和在怀孕期间不应使用104年]。霉酚酸酯应该停止至少6个月前概念和改变用药,用小耀斑在此期间的风险(54]。表4总结建议使用药物在妊娠和哺乳期间的系统性红斑狼疮患者。

8。避孕和辅助生殖

怀孕时妊娠结果优化系统性红斑狼疮患者和APS计划。避孕在系统性红斑狼疮/ APS患者超越简单的需要避免意外怀孕。几个条件可能需要有效的避孕:疾病的早期阶段,非常活跃的疾病,严重的器官参与或损坏,embryotoxic / foetotoxic药物的使用。因此,在临床风湿病学避孕咨询是至关重要的,尽管许多妇女仍然得不到充足的信息在临床实践中105年]。

有效的避孕是风湿性疾病患者未得到充分利用。97年的一项研究,系统性红斑狼疮患者在怀孕的风险,55%的人偶尔无保护措施的性行为,23%的人“大部分时间”106年]。在另一项研究中,86名患者中,55%的那些使用避孕方法经常使用有效屏障,即使在产生畸形的药物(105年]。

系统性红斑狼疮在女性中一个常见的误解是,他们“不能使用避孕措施,”自“古典”estrogen-containing丸通常是禁忌的。消息应该与系统性红斑狼疮,女性应该考虑适合使用许多避孕方法,包括激素避孕,最合适的选择应该单独(107年]。

三个主要类型的避孕药障碍方法,子宫内的设备(IUD)和激素的方法。方法是一个有效的屏障,廉价的方法防止怀孕和性传播疾病。然而,意外怀孕率仍在17%左右,避孕套和隔膜。IUD是可用在nonmedicated或药用(孕激素)形式。典型的使用,意外怀孕率在2%左右。并发症包括不规则出血位置后,驱逐的风险(5%下降了5年的生活设备),并插入后感染的风险,可能会导致盆腔炎(PID)。目前在高危人群(IUD设备实际上是更安全的108年),但感染的风险应连续监控。这可能比使用IUD单个患者性伴侣和温和的治疗(没有免疫抑制药物,强的松< 10毫克每天)。estrogen-containing的使用口服避孕药(OC)气馁由于狼疮耀斑由于激素治疗的初步报告,随后越来越多的实验证据支持的雌激素的作用在SLE的发病机制109年]。然而,最近的两项随机临床试验110年,111年)支持的安全低剂量联合OC的定义良好的人口稳定的系统性红斑狼疮患者活动或稳定的活动性疾病红斑狼疮耀斑的风险。然而,aPL的存在仍然是一个主要禁忌结合OC由于增加血栓形成的风险。单准备(每日口服避孕药、得宝甲羟孕酮和皮下植入)不会出现增加免疫活动,不与耀斑的比率上升,和黄体酮的剂量不增加血栓形成的风险;最近的一项大型研究系统性红斑狼疮患者显示好的妇科耐受性(低的停药率由于突破性出血或hypoestrogenia) (112年]。一个主要担忧的使用孕激素对骨骼健康的影响;然而,减少骨矿物质密度已被证明是可逆的治疗停药后(113年]。

女性受到系统性红斑狼疮有一个总体生育率类似于正常产科人口,平均两个活产的114年]。然而,也有一些条件生育可能受损(115年),如出现慢性肾功能衰竭(116年)和环磷酰胺的使用。不孕的风险与累积剂量的药物和患者的年龄,老年妇女有较低的卵巢储备卵巢功能早衰的风险更高。保护卵巢功能可以提供治疗和促性腺激素释放激素类似物(117年]。妇女应告知非甾体抗炎药可以抑制排卵和这些应该停止在月经周期的第八天当他们想要怀孕118年]。

无论不孕的原因,不管是否被疾病,系统性红斑狼疮患者可能需要专业的医疗辅助生殖技术(艺术)。技术使用最频繁的是体外受精和胚胎移植(IVF-ET),这需要刺激卵巢卵母细胞传感器。卵巢刺激可能会导致系统性红斑狼疮的关注/ APS女人有几个原因,这两个理论,由于小型研究结果119年):(1)高剂量雌激素可能诱发疾病爆发;(2)增强的激素环境可能会增加血栓形成的风险,尤其是在aPL的女性;(3)这些并发症可能成为威胁生命的卵巢过度刺激综合征;(4)可能会有更糟糕的预后趋势艺术后妊娠率和活产率。抗血栓形成的预防措施应与aPL的女性,特别关注女性前血栓形成(120年]。

艺术可以考虑系统性红斑狼疮患者和APS这些程序不会出现增加疾病耀斑或血栓形成的风险。此外,aPL的存在并不独立预测体外受精怀孕的结果。与自然怀孕,建议候选人艺术应该静止疾病试图怀孕前至少6个月,以确保最好的结果对母亲和孩子121年]。

最近的研究不断先进,筛选候选人自身抗体阳性发现和治疗是不合理的122年- - - - - -125年]。美国实践委员会的美国生殖医学协会发表了指导方针,这一效应(126年]。盲目地检测和识别这些自身抗体在无症状的女性可能会导致过度焦虑的预测结果的不确定性。

9。结论

系统性红斑狼疮怀孕被认为是高风险条件和最近的研究加强怀孕计划的重要性。所建议的几个作者,系统性红斑狼疮和怀孕的协会,主要与活动性疾病,特别是肾炎,贫穷的妊娠结局,PE的频率增加,胎儿损失,早熟,生长受限,新生儿小胎龄。PE的鉴别诊断和LN仍然是一个挑战。孕妇产前管理的系统性红斑狼疮患者需要密切监测和风湿病学家和产科医生之间的合作。更好的治疗和保护肾功能,结合目前的建议计划怀孕在静止的时期,一个更好的孕产妇和胎儿预后会在怀孕的系统性红斑狼疮患者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

Guilherme拉米雷斯·德·耶稣,Evandro门德斯Klumb,罗杰Abramino利维得到支持Fundacao卡洛斯恰加斯球场德帕罗尽管带动做里约热内卢(FAPERJ)。

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