Pentraxin 3等离子体水平,在系统性红斑狼疮疾病活动

文摘

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,涉及到对多个自身抗原多克隆自身免疫。PTX3,急性期炎症反应的一个标志,扮演着一个重要的角色在调制的先天免疫和适应性免疫反应。我们的研究试图解决一些相当的有争议的方面使用PTX3作为生物标志物在系统性红斑狼疮患者的疾病活动。我们表明,系统性红斑狼疮患者的血浆PTX3浓度明显高于健康对照组和反映疾病活动。ROC曲线分析是用来确定最佳分界点(2.8 ng / mL)具有很好的敏感性和特异性。系统性红斑狼疮患者,PTX3浓度与咽部。趋势缓解(竞技场队伍)曲线是由策划PTX3水平和咽部,我们应用曲线的模型分析两个不同的患者随访。PTX3等离子体水平显著下降,这种下降趋势发生平行于疾病的临床改善完全缓解。在经历了临床复发的患者,增加PTX3狼疮耀斑后水平。PTX3截止的建议与竞技场队伍和监测PTX3等离子体水平可能是一个创新的方法,系统性红斑狼疮患者的随访。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,不可预测,包括对多个自身抗原多克隆自身免疫和提供了一个广泛的临床症状(发热、皮疹、关节痛和肾脏炎症,肺,或大脑)(1]。系统性红斑狼疮的发病机制是基于组合的基因变异和环境因素,促进loss-of-tolerance或组织炎症2]。事实上越来越多的证据表明,炎症和相关分子在SLE的发病机制发挥关键作用。

的pentraxin总科(PTXs),分为长期和短期PTXs,可以引起各种炎症反应刺激(3]。旁边的经典短pentraxins c反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白P组件(SAP), pentraxin 3 (PTX3)长pentraxin被家庭、多功能蛋白表现为循环multimeric结构和守恒的域(4]。

越来越多的研究已经确定了PTX3作为一个关键的组件在宿主防御某些感染如真菌、细菌和病毒的5,6]。此外,较高的循环PTX3水平一直在观察心血管疾病(7),还在一些自身免疫性疾病,如血管炎(8],乳糜泻(CD) [9),和系统性红斑狼疮3]。

尽管一些研究,文献提供了一个矛盾的描述PTX3在系统性红斑狼疮患者,目前,还没有发现任何生化标记允许准确监测疾病活动。

考虑到系统性红斑狼疮的特点是慢性炎症和免疫功能紊乱,PTX3可能在这种疾病的发病机制中发挥作用。与c反应蛋白和SAP PTX3在外围是由居民和先天免疫细胞组织,为了应对炎症信号(10]。

然而文献提供了一个矛盾的照片PTX3在系统性红斑狼疮发病机理和应该回答几个问题。

我们的研究试图解决一些相当的有争议的方面使用PTX作为生物标志物在系统性红斑狼疮患者的疾病活动,最终提出了一个模型与临床使用和随访。

2。患者和方法

2.1。主题

我们研究了64例系统性红斑狼疮和60控制。我们登记的病人超过18岁完成美国风湿病学院(ACR)标准系统性红斑狼疮(11]。对照组不符合标准的系统性红斑狼疮或其他炎症性疾病和传染病没有被招募。

排除标准的注册系统性红斑狼疮患者如下:年龄> 50年,怀孕或产后病人,缺血性心脏病、恶性肿瘤并发感染,和最近的创伤。

所有的病人已订阅的书面知情同意。

2.2。临床评估

临床信息是通过结构化审查医疗记录和实验室测试。受试者认为高血压如果他们把降压药,如果他们有一个至少140毫米汞柱的收缩压或舒张压至少90毫米汞柱。

系统性红斑狼疮的活性测定系统性红斑狼疮疾病活动指数(咽部)[11]。

Antiphospholipid综合征(APS)患者登记后由国际共识建立分类标准文档(2006):血管血栓形成,一个或多个临床episodes_动脉,静脉,或小血管血栓形成,狼疮抗凝(LA)出现在等离子体,anticardiolipin (aCL)免疫球蛋白和/或IgM抗体血清或血浆中同形像,和anti-b2 glycoprotein-I免疫球蛋白抗体和/或IgM出现在中等或高效价,分开在两个或两个以上的场合至少12周(12]。脑血管意外患者multi-infarct痴呆、脑静脉血栓形成和横向脊髓病被排除在外。

狼疮肾炎被定义为礼物如果临床和实验室发现了ACR标准(持续蛋白尿0.5毫克/天或大于3 +试纸和/或细胞转换,包括红细胞,血红蛋白,颗粒状,管状,或混合投,和肾活检,根据是/ rp 2003分类13])。

3所示。方法

3.1。血液样本

静脉血样采集后至少4小时禁食。PTX3水平分析的样本存储在−75°C小标本容器。

3.2。等离子体测量PTX3浓度

PTX3的水平是衡量一个三明治酶联免疫试剂盒(Hycult),在自动化平台DSX (Technogenetics)。每个样本重复测试的稀释1:4和报道价值指的意思是两个决定。内部和interassay变异系数(CV)不超过3%。与c反应蛋白测定不交叉作用或血清淀粉样蛋白。短暂,聚苯乙烯微型板块涂有对PTX3单克隆抗体和血清样本1小时孵化在37°C。示踪检测,生物素化的多克隆抗体针对PTX3添加1小时和streptavidin-peroxidase共轭添加1 h。颜色反应是使用tetramethylbenzidine开发和过氧化氢。光密度在450海里。测量板的读者,和四个参数的绝对值计算物流标准曲线。

3.3。统计分析

人口特征提出了均值±SD(中位数)连续变量和作为分类变量的频率和百分比。PTX3浓度比较系统性红斑狼疮患者和健康对照组之间使用Wilcoxon的等级和测试。

PTX3之间的关联和咽部或临床特点c反应蛋白水平,ESR, anti-dsDNA抗体,C3、C4和其他实验室参数研究的系统性红斑狼疮患者使用斯皮尔曼等级相关分析。斯皮尔曼等级相关系数的计算评估单变量之间的关联等离子PTX3和连续变量。所有的分析在这项研究中使用的显著性水平(两面)。截止值PTX3被选中的ROC曲线分析。阳性预测值计算(PPV =(真阳性100)/(真阳性+假阳性))和阴性预测值为计算(NPV =(真阴性100)/(真阴性+假阴性))和Youden指数计算估计分界点的敏感性+特异性−1。

精度是衡量ROC曲线下的面积。

4所示。结果

4.1。患者和健康对照组的特征

表1显示了系统性红斑狼疮患者和对照组的基线特征。

在这项研究中,64名系统性红斑狼疮患者和60名健康对照组为年龄匹配(平均数±标准差年和年,)、性别(女性比例87.5和90%,)。

患者组,15例二次形式的APS和15例狼疮肾炎(LN)。没有显著差异的收缩压或舒张压之间的两组()。

系统性红斑狼疮患者有相同的BMI ()作为健康对照组和没有明显差异对吸烟、冠心病史,绝经后两组之间的状态。

我们研究了血脂的系统性红斑狼疮患者和对照组。平均总胆固醇在腹腔疾病的诊断mg / dL和脂蛋白胆固醇mg / dL(表1)。

男性和女性与系统性红斑狼疮有相同的高密度脂蛋白和甘油三酯相比健康控制()。

患者在疾病活动的不同阶段,有或没有主要器官的参与。这些病人咽部的频率成分是如下:肾脏病:23.4%,发作:6.4%,精神病:1.5%,严重头痛:5.4%,肌炎:5.4%,关节炎:33.9%,颧骨皮疹/脱发:13.4%,APS: 18.4%,视网膜血管炎:1.5%,贫血:48.9%,淋巴细胞减少:40%,白血球减少症:11%,血小板减少症:14.9%(见表1)。

意思是这些患者的咽部,范围从咽部= 0到咽部= 16。

在这项研究中,患者分为三组根据咽部得分:非活动组(18例,28%:咽部< 4),活性基团(2,32名患者中,50%:4 <咽部< 10),高度活跃的组(3、14个病人,22%:咽部> 10)。

4.2。基准分析

图1显示了PTX3在系统性红斑狼疮患者和对照组血浆水平。

在系统性红斑狼疮患者PTX3等离子体水平范围从1.18到95.1 ng / mL,意味着±SDng / mL的中值5.3 ng / mL。在对照组,PTX3范围从0.2到4.8 ng / mL,意味着±SDng / mL的中值2.5 ng / mL。等离子体在系统性红斑狼疮患者PTX3浓度明显高于健康对照组()。

ROC曲线进行分析,以确定一个分界点PTX3等离子系统性红斑狼疮患者和HS集团之间的价值。PTX3水平所示的ROC曲线绘制的能力来预测疾病活动与纵轴(灵敏度)真阳性和假阳性(1−特异性)水平轴(图2)。

估计的最佳分界点PTX3活跃的系统性红斑狼疮患者和健康受试者之间2.8 ng / mL,特点是灵敏度高(100%)和高特异性(80%),阴性预测价值的1(100%)、阳性预测值为0.76(76%),和一个精度为0.88 (88%)。

Youden指数被确定为0.8。(见ROC曲线在图2)。

5。等离子体在系统性红斑狼疮患者PTX3浓度

图3根据PTX3等离子显示病人的分布值组,B和C。

PTX3在1组血浆浓度范围从1.18到2.7 ng / mL的平均范围±标准差ng / mL。PTX3在2组血浆浓度范围从2.7到11.3 ng / mL的平均范围±标准差ng / mL。最后PTX3在3组血浆浓度范围从13.5到95.9 ng / mL的平均范围±标准差ng / mL(见图2)。3组之间有显著性差异()。

当患者分为两组,根据计算等离子体诊断分界点PTX3 (2.8 ng / mL),活跃的咽部分数之间有显著差异,其个人在这两组参数()。分布的患者根据PTX3分界点,三组活动,适度活跃,和高度活跃的病人,显示在每组PTX3等离子体水平的显著差异。

患者PTX3 < 2.8 ng / mL, 28%有咽部< 4。患者PTX3 > 2.8 ng / mL, 72%有咽部> 4(见图4)。

6。等离子体PTX3浓度与疾病活动

6.1。补系统分数和CRP

补体系统是系统性红斑狼疮密切相关。所有患者测试C3和C4馏分。

C3和C4血清浓度估计,分别mg / L和mg / L。

患者的比例低水平的分数(C3分数<补充900 mg / L, C4馏分<分别160 mg / L), 48(75%)和35例(54.6%)。

PTX3等离子体浓度对系统性红斑狼疮患者比较有或没有正常C3和C4补充分数和在健康受试者。有统计差异PTX3等离子体浓度之间的比例患者C3和C4馏分含量低(ng / mL),患者正常水平(ng / mL),高碳钢。根据这些数据我们检查等离子PTX3浓度之间的相关性和补充系统的水平。之间存在显著地负相关C3和C4馏分和PTX3等离子体水平(分别地。,,,)。

血清CRP水平估计在上述三组(组1、2和3)。

系统性红斑狼疮患者血清CRP水平的估计mg / L,范围从0.1到83 mg / L值范围为9.1 mg / L。第1组血清CRP水平范围从0.1到9 mg / L,平均值±SD估计ng / L。2组血清CRP浓度范围从0.2到14.3 mg / L(平均值±SDmg / L),而51组3范围从8.5 mg / L(平均值±SDmg / L)。

1组和3组之间有统计学差异,组2和组3和HC (),但是出现组1、组2(没有区别)。

根据这些数据我们检查血清CRP浓度之间的相关性和PTX3等离子体水平。CRP和PTX3水平之间没有相关性出现(,)。

6.2。其他实验室生物标志物

我们检查了PTX3等离子体水平和其他实验室参数之间的相关性在64年系统性红斑狼疮患者。PTX3血浆浓度与血清白蛋白(负相关,)、血红蛋白(,)。因此PTX3仍与贫血(显著相关)。

然而,PTX3不相关的血清肌酐、ESR、白细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数。关于免疫参数之间没有相关性出现PTX3浓度和anticardiolipin (aCL)免疫球蛋白G同形像(免疫球蛋白),M (IgM)和免疫球蛋白,IgM anti-b2 glycoprotein-I (anti-b2GPI)或anti-dsDNA抗体效价。

没有PTX3浓度之间的相关性和一些冠心病的风险因素,包括血清胆固醇水平(总胆固醇、脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇)。而不是PTX3呈正相关,甘油三酸酯(,;见表2)。

7所示。药物治疗

中等剂量的强的松估计在1.8毫克/天(0 - 13),尽管PTX3等离子体水平之间有显著相关性和强的松的剂量(,)。

22例(36.6%)患者接受细胞毒性药物包括环磷酰胺(16.4%)、咪唑硫嘌呤(13.5%),以及霉酚酸酯(6.7%)。

7.1。缓解咽部,”趋势曲线”,后续的病人

我们考虑一个假想的相关性疾病活动,CRP血清浓度,PTX3等离子体水平。活动患者类别已定义的基础上咽部分数如上所述。

我们评估咽部和PTX3等离子体水平之间的相关性。我们注意到积极的咽部和PTX3浓度之间的显著相关性(,)。

出现咽部和c反应蛋白之间无显著相关。

根据证据PTX3等离子体水平和咽部菌之间的关系我们试图提供一个“缓解的趋势曲线”(竞技场队伍曲线,图5)。在曲线PTX3竞技场队伍水平绘制垂直轴和水平轴咽部。这样我们与系统性红斑狼疮活动的趋势PTX3血浆浓度。之后,我们应用竞技场队伍曲线模型来分析2例,叫病人1 (P1,图6)和患者2 (P2,图7),两个不同的跟进。

在P1,启动高剂量皮质类固醇治疗后,PTX3等离子体水平显著下降(从18.2到2.1 ng / mL)。这种衰退发生平行于临床改善。

在这个病人我们显示一个完整的疾病缓解期(从咽部12至咽部0,见图6)。我们竞技场队伍曲线应用于疾病的趋势,我们观察到一个完整的匹配曲线和竞技场队伍病人的趋势曲线。

PTX3 P1的血浆浓度图所示6。

在P2经历了临床复发,增加PTX3等离子体水平复发后(见图7)。我们竞技场队伍曲线应用于病人的趋势,我们观察到两条曲线之间的不完全匹配。

8。在系统性红斑狼疮患者PTX3和器官损伤之间的关系

自PTX3等离子体浓度之间有正相关疾病活动指数,我们怀疑等主要器官损伤患者APS红斑狼疮、狼疮肾炎可能PTX3水平较高。因此,我们相比PTX3等离子体浓度15 LN患者和其他APS-SLE之间的病人。两组之间没有统计学差异出现。我们发现PTX3系统性红斑狼疮患者的血浆浓度与APS红斑狼疮(的意思ng / mL)和LN明显高于均值LES患者(平均ng / mL)。

APS-SLE患者APS-specific之间没有出现相关自身抗体和PTX3血浆浓度。另一方面等离子体水平PTX3与尿液白蛋白和现货LN患者蛋白尿(,;,)。

9。讨论

Pentraxins一家multimeric蛋白质分为短期和长期pentraxin,基于主结构:CRP,短的原型pentraxin亚科,pentraxin PTX3,被长。

我们的研究试图解决一些相当有争议的方面的PTX作为生物标志物在系统性红斑狼疮疾病活动尽管一些研究,文献提供了一个矛盾的照片PTX3在系统性红斑狼疮患者和应该回答几个问题。

现在知道c反应蛋白水平,通常在炎症状态与疾病活动,几乎从不伴随着CRP水平升高(14]。中等活跃RA患者CRP水平通常在20 - 40 mg / L (14]。相比之下,贝克尔等人和Borg等人发现CRP水平在系统性红斑狼疮中值恶化是只有15 mg / L (14]。

文学提供了证据,肝c反应蛋白是由干扰素抑制蛋白质的合成α,这就可以解释缺乏系统性红斑狼疮相关性炎症和CRP。支持的证据,现在知道CRP与系统性红斑狼疮疾病活动的病人没有可衡量的干扰素α并没有相关的基因变异CRP基因c反应蛋白水平较低(15]。综上所述,这些研究结果导致的结论是,c反应蛋白的反应在狼疮小于预期,CRP血清浓度和疾病活动没有联系或与任何类型的临床表现(14]。这是一个合理的研究问题,以检查是否其他pentraxins可以克服这个限制的CRP作为生物标志物在系统性红斑狼疮系统性疾病的活动。

我们的研究强调了概念,血清CRP水平与疾病活动和我们没有表明等离子体PTX3浓度与疾病活动和咽部。

它已经表明,toll样受体(TLR) 7 (TLR7)和TLR9识别信号在系统性红斑狼疮发病机理中发挥关键作用。最近的研究表明,雌激素受体α基因敲除小鼠炎症反应受损TLR3, TLR4 TLR7, TLR9识别配体刺激树突细胞(dc) [16,17]。老鼠也数据表明TLR4在调解自身免疫起着关键的作用,促炎细胞因子的生产和其他免疫激活。

TLR4是最好的特点和TLR家族的第一个成员18]。

TLR4信号是与先天免疫反应对各种微生物,包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,分枝杆菌,螺旋体,酵母,一些病毒和乳腺肿瘤病毒(17,18]。

TLR4是涉及不同的一系列病理过程与自身免疫性疾病如牛皮癣、糖尿病视网膜病变、血栓形成和炎症性疾病,包括关节炎和动脉粥样硬化18]。

有一个明显的TLR4在系统性红斑狼疮发病机理中的作用,如肾脏损害、CD40和自身抗体的感应,调节性T细胞的抑制,以及促炎细胞因子的作用在SLE发病机制19]。

在小鼠模型性激素可能直接改变TLR4通过几种机制响应能力。证据表明NFκB是一个焦点调节炎症的信号转导级联的T细胞和B细胞抗原受体,80年,在先天免疫系统的细胞(通常20.]。除了hypomethylation-driven NF的激活κB-sensitive基因,转录因子的其他oxidation-induced改变程序与系统性红斑狼疮(21]。

相应的PTX3人类基因位于染色体3带问25。近端启动子股众多转录因子结合序列(如NF-kB)和(20.,21)已经表明,NF-kB结合位点PTX3基因转录反应至关重要。还PTX3在应对各种炎症信号由toll样受体激动剂il - 1和肿瘤坏死因子-α(tnf) [20.- - - - - -22]。

所需证明PTX3优雅是严格NF-kB激活肠道再灌注损伤模型,强调的一个基本作用PTX3在无菌条件下中介组织炎症22]。

一个集成的观点表明,PTX3响应性红斑狼疮是可能的,它可以推测PTX3可能扮演一个角色作为疾病活动的生物标志物。

在健康受试者Hollan等人研究表明血清PTX3水平ng / mL [7]。

另一方面山崎裕报道意味着等离子PTX3浓度约2.00 ng / mL健康的日本人23]。这些不同的值可能是指使用两个不同的矩阵(血浆和血清)在健康控制PTX3浓度的检测。

在什等人研究均值PTX3 53名健康对照组的血浆浓度ng / mL [24],它几乎相同的健康受试者在山崎裕等的研究23]。

Fazzini et al。8)和Hollan et al。7]报道血清PTX3浓度(而不是等离子体)28系统性红斑狼疮患者和三个系统性红斑狼疮患者,分别。平均PTX3 28 Hollan报告的系统性红斑狼疮患者的血清浓度等人ng / mL,低于ng / mL的健康对照组(7]。然而,12 28系统性红斑狼疮的科目没有活动性疾病与咽部为零(咽部= 0)。

我们的研究定义PTX3在健康受试者血浆价值(ng / mL)根据其他研究的浓度PTX3在系统性红斑狼疮患者咽部菌不同阶段,最重要的是一个特工截止(2.8 ng / mL),特点是一个高灵敏度(100%)和特异性(80%)。此外PTX3集中反映了疾病活动和“缓解的趋势曲线”是一种“友好的”乐器在临床常规应用的系统性红斑狼疮患者的随访。

10。结论

系统性红斑狼疮生物标志物是一个稳定的分子很容易样本和廉价的测量和歧视疾病活动和耀斑。

根据我们的数据我们可以考虑PTX3在系统性红斑狼疮”单和集成生物标志物”,广泛的多因子的病理临床表现。

这是一个新的和有趣的方法。未来的研究需要,但这条路。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

引用

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