感染和系统性血管炎的病理生理关系

文摘

自身免疫性疾病的发展需要结合遗传、免疫、环境因素。传染性病原体,如病毒和细菌,可以通过不同的机制引发自身免疫,尤其是对系统性血管炎,已经提出微生物菌剂参与其发病机理。虽然确切的机制尚未完全阐明,不同的理论假设。本文认为原发性血管炎的病因感染的作用,强调相关免疫活动。

1。介绍

主要系统性vasculitides是一组复杂的疾病,涉及多个器官,经常有严重的临床过程。虽然罕见,但需要及时管理和适当的处理。早期诊断是必需的保护受影响的器官的功能和降低死亡率。临床表现多种多样,非特异性和可能与那些发生在其他系统性疾病,如感染或恶性肿瘤。虽然原发性血管炎的起源不是完全理解,有遗传、免疫、环境因素,如感染,这可能会引发一些。最新修订的教堂山共识会议(CHCC),血管炎与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)包括(1];然而,还有许多其他生物(表相关联1)。因为韦格纳的第一次描述,一个与细菌(2一直在怀疑。有试图证实这种关系;然而,它仍然是一个争论的话题。

各种机制之间的关系提出了参与感染和系统性血管炎:分子拟态,超级抗原,细胞激活的toll样受体(TLR),而最近,anti-idiotypic响应由中性粒细胞胞外陷阱在antineutrophil胞质抗体(ANCA)相关的血管炎(表2)[3- - - - - -5]。此外,一些感染是接受为血管炎的次要原因。细菌、螺旋体、立克次氏体、真菌、病毒、寄生虫和原生动物都被牵连,和各种机制被提出,包括直接血管侵犯、免疫复合物沉积,激活T淋巴细胞(6- - - - - -8]。在本文中,我们回顾当前的证据的作用感染主要血管炎的病因。我们强调免疫器官损伤事件和它们之间的关系。

2。大而Medium-Vessel血管炎

几年来,巨细胞病毒感染之间的因果关系(TA)和结核病(TB)提出了将两种疾病的肉芽肿性性质。此外,支持的联系越来越频繁的TA患者从大陆的结核病流行率很高,如亚洲、非洲和南美洲(5]。然而,试图恢复分枝杆菌TA患者组织的努力均告失败。2012年,索托等人发现的序列结核分枝杆菌是6110的主动脉和HupB基因23个33 TA患者(70%的助教组织与动脉粥样硬化组织的32%)(9]。此外,它已被观察到,助教会增加患者T细胞反应人类热休克蛋白60 (hHSP-60)和分枝杆菌热休克蛋白65 (mhsp - 65)(22 18名健康对照组26例和3)。此外,增加循环免疫球蛋白同形像报道这些抗原抗体(抗- mhsp - 65在控制和92%的TA患者和11% anti-hHSP-60 84%的助教在控制对象和22%;),提高的可能性之间分子拟态hHSP-60和hhsp - 65 (10]。因此,先前感染结核病可以帮助发展的动脉炎,因为对血管内皮活性肽与相似性分枝杆菌抗原(37]。

巨细胞动脉炎(GCA),某些病毒的存在影响患者颞动脉组织的建议。然而,一项研究在37样品检测衣原体肺炎细小病毒B19,疱疹病毒(不含血清型8)没有GCA和控制患者之间的差异。尽管如此,穆哈马迪等人发现人类乳头状瘤病毒DNA在16个22 GCA血管炎患者的颞动脉样本(50)和花等人报道洋葱sp. 9的患者(11]。然而,最近的一次微生物DNA测序研究样本患者的颞动脉GCA没有特定的频率增加微生物(51]。

相比之下,结节性多动脉炎(PAN)是与乙型肝炎病毒(HBV)密切相关,也与丙型肝炎病毒(HCV),人类免疫缺陷病毒(HIV), A组链球菌,人类T细胞白血病virus-1,巨细胞病毒,巴尔病毒,细小病毒B19 [12]。因此,锅与乙型肝炎病毒相关的流行,丙肝病毒和艾滋病毒同时很大程度上与潜在感染的患病率(5]。

锅和乙肝病毒之间的关系经常观察(10 - 54%的患者);事实上,过去CHCC,本协会血管炎的分组在一个特定的子集被称为血管炎与可能的原因(1]。血管炎通常在第一次感染后6个月开始,持续的病毒复制和免疫复合物沉积组成的病毒抗原,更可能HBe抗原,和其他特定的抗体(3]。所有病例HBV-PAN几乎总是与野生型乙型肝炎病毒感染有关,特点是HBe antigenemia和高HBV复制。,,提出了两种通用机制,第一种是直接损伤血管壁的病毒,第二个内皮损伤造成循环免疫复合物沉积和补体的激活,导致中性粒细胞的吸附和活化。这或许可以解释随后的器官损伤(12),但仍需要进一步的研究证实了这一点。

3所示。小血管血管炎

3.1。免疫Complex-Mediated血管炎

对基底膜的疾病,只有描述的感染(流感疫情)被认为是一个可能引发13]。相比之下,丙肝病毒和冷沉球蛋白血症之间的关系是众所周知的。虽然确切的机制尚不清楚,有人建议,该病毒诱导B细胞增殖通过信封E2蛋白的相互作用的研究存在于肝细胞和淋巴细胞,从而产生慢性B淋巴细胞刺激(14- - - - - -16]。此外,尽管IgA-mediated血管炎的原因是未知的,但一些传染性触发已确定。一项研究报道,29岁的55个孩子(17,18)被孤立幽门螺杆菌与IgA血管炎(49.3%的中国婴儿相比,23.4%的控制)(19,20.]。金黄色葡萄球菌(21),肺炎支原体(22是额外的这些联系的例子。同样,hypocomplementemic荨麻疹的血管炎综合症,一个最近被认为是一种单基因疾病红斑狼疮的一些研究人员(52),没有很多的描述与感染有关。在2009年发表的64名患者的研究中,70%没有血管炎的可识别的原因。只有12%的情况下,感染(主要是上呼吸道的)被认为是根本原因(23]。

3.2。ANCA-Associated血管炎(AAV)

血管炎与antineutrophil胞质抗体(ANCA)包括导致小血管坏死的一组疾病。这些疾病的特点是ANCA的存在取决于血管炎的类型和是否针对髓过氧化酶(MPO)或蛋白酶3 (PR3) [53,54]。一些研究人员提出,PR-3 ANCA-associated血管炎患者更容易复发和显示主要extrarenal表现及患者的肾功能迅速恶化而MPO-ANCA血管炎(55- - - - - -57]。遗传因素也是不同的,因为PR3-ANCA血管炎与HLA-DP和基因编码PR3 (PRTN3)和抗胰蛋白酶(SERPINA1)。相比之下,MPO-ANCA血管炎与hla dq (58,59]。

目前,只有一个在活的有机体内模型MPO-ANCA血管炎,但不是PR3有关。免疫小鼠MPO-deficient anti-MPO生产。从脾细胞免疫缺陷的转移Rag2^−−/小鼠诱导坏死性血管炎和肉芽肿性炎症和pauci-immune肾小球肾炎。注射免疫球蛋白g到免疫缺陷MPO野生老鼠也会生成一个pauci-immune肾小球肾炎60,61年]。虽然免疫小鼠后产生的抗体能够识别PR3中性粒细胞表面,被动免疫球蛋白的转移并没有导致血管炎。免疫小鼠与人类PR3 ANCA产生一些肺部炎症反应,但不是肾炎(62年- - - - - -64年]。这些差异表明,尽管这些vasculitides ANCA产量之间共享(MPO-ANCA和PR3-ANCA),他们有不同的致病途径(65年),如下面所讨论的,iPR3-AAV最著名的微生物参与其病理生理学。

中性粒细胞胞外陷阱(网)最近被报道参与各种自身免疫性疾病的发病机制,如AAV (MPO-ANCA和PR3-ANCA vasculitides)。免疫荧光分析网诱导在体外透露,MPO和PR3都表达在细胞外染色质纤维(38,39]。这些作者还发现,免疫球蛋白ANCA诱导患者AAV网;同样,也观察到小鼠anti-PR3可能诱发网络形成38]。血清样本的新月形的肾小球肾炎病变与AAV,增加网和DNA-MPO检测(38]。此外,据报道,丙基硫氧嘧啶(PTU)可以生成anti-MPO-ANCA,和一些患者可能产生ANCA-associated血管炎。Nakazawa等人研究了PTU引起异常的或不规则网的能力在体外。通常情况下,网后得到在体外十四烷酸刺激与佛波醇酯(PMA)。然而,这些作者添加PTU PMA,导致不规则网的生产。这些随后被插入WKY大鼠产生ANCA,这不同于大鼠免疫与普通网由PMA。Pauci-immune肾小球肾炎和肺泡出血也被诱导大鼠暴露于PTU / PMA [40]。

几年来,的参与金黄色葡萄球菌感染的起源韦格纳肉芽肿病(GPA)。这一理论出现了基于观察到70%的患者慢性鼻GPA是运营商的微生物25- - - - - -30.]。此外,有复发的风险增加有限形式的航空公司(25,31日甲氧苄氨嘧啶),预防减少复发的风险高达60% (32,33]。此外,回顾最近的一项研究发现,70%的患者气道GPA甲氧苄氨嘧啶处理单一疗法有很好的临床反应(34]。最后,在微观polyangiitis IgA血管炎,激活后的案例报告金黄色葡萄球菌感染(24,35]。

人们提出了不同的理论对GPA和之间的关系金黄色葡萄球菌。有一种理论认为,运营商的细菌有轻度上呼吸道感染,导致中性粒细胞诱导的“启动”细胞表面PR3表达式,可以由PR3-ANCA激活。多克隆B细胞扩张的可能性,刺激细菌细胞壁的组件,也被认为是。其他人建议慢性刺激T细胞金黄色葡萄球菌超级抗原,因为他们发现持续循环患者T淋巴细胞的活化GPA (28,36,66年,67年]。

一项研究发现,在GPA慢性病人的载体金黄色葡萄球菌,菌株表达中毒性休克综合征毒素1 (SAT-1)数量的增加复发(相对风险与对照组13.3;95%置信区间:4.2—-42.6)[27]。然而,在另一项研究中,这些相同的作者称,尽管他们观察进一步T淋巴细胞在GPA的扩张,他们发现没有联系的存在金黄色葡萄球菌或超级抗原(7]。另一种假说假定这些细菌的抗原可以坚持肾基底膜通过与电荷相互作用[41]。

最近,另一种机制相似的基础上提出了一些细菌肽。它包括(但不限于)金黄色葡萄球菌与互补PR3蛋白(PR3c)产生的细菌的反义或反向翻译PRTN3人类基因,编码PR3, cDNA,实验纳入细菌DNA (68年]。这些理论结果的观察,七34 PR3-ANCA患者有抗体PR3c(基于ELISA对PR3c中部地区)但是PR3没有大。因此,对anti-PR3c anti-PR3可以保税,指示一个个体基因型anti-idiotype反应(42]。

因为上述细菌肽与PR3c有相似之处,GPA的载体金黄色葡萄球菌理论上可以产生抗体通过idiotypic PR3c anti-idiotypic反应相当于PR-3 ANCA (42]。支持这个理论,小鼠免疫与PR3c增加了anti-PR3抗体生产。然而,在随后的研究57荷兰PR3 AAV患者和健康对照组27日,没有针对中部地区的反应增加PR3c或任何关系金黄色葡萄球菌是指出69年]。因为免疫球蛋白子类影响亲和力,这些矛盾结果的差异可以解释这个概要文件中的免疫球蛋白子类人口研究,所提出的普雷斯顿和福尔克70年]。或者,或许anti-idiotype抗体面具或隐藏antigen-binding站点在个体基因型,防止绑定补充蛋白质用于ELISA测定。这是类似于研究观察anti-idiotype SSA / Ro系统性红斑狼疮患者或干燥综合征(70年,71年]。

在AAV, TLR表达式在外周血单核细胞和自然杀伤细胞(43)是观察到的响应是一个重要的元素由先天免疫感染;因此,另一种理论假设患者中性粒细胞的激活AAV通常有关(67年]。在一群患者的GPA, TLR2的表达TLR4和TLR9识别粒细胞没有增加感染患者与健康对照组相比,即使疾病活跃。然而,在活跃的感染,TLR9识别表达显著增加,而未受感染的病人;也有倾向增加TLR2和TLR4表达(44]。另一项研究发现增加TLR9识别的单核细胞的表达金黄色葡萄球菌运营商与AAV [43]。此外,当TLR9识别和TLR2刺激在体外,他们的表达增加膜PR3 (PR3m) [44]。此外,据报道,患者PR3-AAV, - 2结合hypomethylated CpG图案,病毒和细菌的特征,引发了生产的PR3-ANCA autoreactive B细胞(45,67年]。

最后,另一个重要的发现,它支持AAV和细菌感染之间的关系,是人类自身抗体的存在与溶酶体膜蛋白2 (hLAMP-2)患者AAV(从三个欧洲组80%的患者)(46]。这些抗体激活中性粒细胞和产生内皮损伤在体外(47),与细菌粘附FimH同源性蛋白(fimbrial adhesin革兰氏阴性细菌)。8个氨基酸的抗原决定基LAMP-2 (P41-49)认可的自身抗体,有强烈的同源性几个FimH蛋白质在革兰氏阴性常见物种,从而表明分子拟态之间的两种蛋白质(66年]。在在活的有机体内与FimH生成模型,大鼠的免疫反应性抗体,LAMP-2,坏死性pauci-immune肾炎(47,48]。然而,在其他群,增加anti-hLAMP-2尚未观察到(49]。

其他生物,如流感嗜血杆菌,链球菌引起的肺炎,肺炎克雷伯菌下呼吸道和发现了,被认为是病因的一部分GPA (72年];然而,还需要更多的证据。此外,丙肝病毒和抗体幽门螺杆菌也被发现73年]。其他病毒参与AAV包括艾滋病毒的发作(74年)和eb病毒(EBV)。EBV功能蛋白主要表达在T细胞失去活性,从而改变免疫应答,导致系统性血管炎和淋巴细胞增殖通过病毒DNA的促有丝分裂的影响75年,76年]。巨细胞病毒产生的直接细胞损伤,诱发高血浆水平的免疫增强剂,如IL-5和α淋巴毒素(77年]。

4所示。结论

大多数感染,包括病毒、细菌和寄生虫,会引发自身免疫通过各种机制。感染相关的次要形式的血管炎。然而,有越来越多的证据表明,微生物制剂的感应也扮演了一定的角色主要系统性血管炎。例如,一些传染性病原体被建议作为潜在诱因;然而,在大多数情况下,链接仍然是假设的。提出了不同的机制和致病假说(分子拟态,超级抗原,通过toll样受体细胞的激活,anti-idiotypic响应,和中性粒细胞胞外陷阱);然而,复杂的病理生理学感染和血管炎之间的关系仍不完全清楚。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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