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埃德温·刘,克里斯汀McDaniel,斯蒂芬妮情况下,力平Yu Bernd Gerhartz, Nils Ostermann,加芙Fankhauser,瓦莱丽·亨格福特,曹国伟邹,Marcel Luyten,凯瑟琳·j . Seidl亚伦•米歇尔(george w . bush), ”幼儿探索T细胞反应,醇溶蛋白与新诊断乳糜泻”,自身免疫性疾病, 卷。2014年, 文章的ID927190年, 8 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/927190
幼儿探索T细胞反应,醇溶蛋白与新诊断乳糜泻
埃德温·刘,1 克里斯汀麦克丹尼尔,1 斯蒂芬妮案例,1 力平玉
,1
Bernd Gerhartz,2
尼尔斯·Ostermann,2
加芙Fankhauser,2
瓦莱丽·亨格福特,2
曹国伟邹,2
马塞尔Luyten,2
凯瑟琳·j·Seidl,2
和
亚伦•米歇尔(george w . bush)1
1芭芭拉·戴维斯儿童糖尿病中心医学院的科罗拉多大学丹佛,邮件停止A140, 1775极光法院,极光,公司80045年,美国
2诺华生物医学研究所的研究,4002年巴塞尔瑞士
文摘
二类主要组织相容性分子带来疾病风险在乳糜泻(CD)用醇溶蛋白肽CD4 T细胞在小肠。脱氨基醇溶蛋白肽的组织转谷氨酰胺酶产生免疫原性肽由hla dq2和DQ8分子激活促炎的CD4 T细胞。检测外周血的醇溶蛋白特异性T细胞反应一直挑战由于低循环频率和异质性对醇溶蛋白抗原表位的回应。我们调查了周边T细胞反应,α和γ麦胶蛋白抗原表位与新诊断和治疗儿童CD。使用肽/ MHC重组蛋白结构,我们能够强劲刺激CD4 T细胞克隆以前来自CD患者的肠活检。这些重组蛋白和小组- - -醇溶蛋白肽被用来评估从外周血T细胞反应。使用外周血单核细胞增殖化验显示更多的CD4 T细胞反应醇溶蛋白比醇溶蛋白肽与单个deamidated醇溶蛋白肽能够识别60%的CD的孩子。我们得出结论,可以检测T细胞反应没有面筋的挑战或体外刺激抗原以外,在测量增生性反应。
1。介绍
乳糜泻(CD)是一种T细胞介导肠病引发的摄入膳食蛋白导致绒毛萎缩和地下室增生在小肠1]。特定的人类白细胞抗原(HLA)基因是参与疾病过程的限制主要限于HLA dq2 (DQA中。图05:01,DQB02:01和DQA02:01,DQB02:02)和DQ8 (DQA中。图03:01,DQB还有3)[2]。HLA基因编码二类主要组织相容性分子(MHC),而现在的CD4 T细胞抗原。有显著进步的了解疾病过程中涉及的发病机理和抗原表位(3- - - - - -6]。醇溶蛋白、谷蛋白的两个原则蛋白质组件之一,包含许多研究T细胞抗原表位。脱氨基醇溶蛋白肽的组织转谷氨酰胺酶(TTG) 2型将谷氨酰胺转化为谷氨酸,导致免疫原性T细胞抗原表位(7]。
尽管目前的理解T cell-peptide-MHC互动,简单和可靠的从外周血T细胞化验监测CD活动难以发展。周边血液生物标志物等CD是阻碍了变量的类型分析,使用适当的抗原,低循环频率的T细胞,蛋白暴露试验时的时间。例如,据报道,为体外研究没有获得足够的T细胞扩张,CD献血者无谷蛋白饮食需要接受短期面筋的挑战,来检测干扰素-有关酶联免疫斑点)T细胞反应的酶联immunospot(化验(8,9]。然而,无谷蛋白和gluten-exposed CD患者可以有可衡量的T细胞增殖反应反应率更频繁gluten-exposed患者(10]。综合表位映射的研究已经确定了四个immunodominant DQ2在治疗CD抗原表位成人(无谷蛋白饮食)其次是面筋的挑战11]。这样一个公正的抗原决定基映射项目尚未开展儿童CD,即使有几个在文献中被充分研究过的抗原表位。
在这项研究中,我们调查了周边T细胞反应,α和γ麦胶蛋白抗原表位与新诊断和治疗儿童CD。选定的抗原表位被刺激T细胞克隆来自成人CD患者肠活检(12,13]。DQ2和DQ8重组蛋白质醇溶蛋白抗原表位创建测试刺激T细胞克隆不使用的抗原呈递细胞,作为努力的一部分开发大规模的T细胞刺激试验可行的,一致的,和CD的快速评估活动。我们研究了肽/ MHC复合物的效用在刺激T细胞克隆,然后外周血单核细胞(PBMCs)的新诊断CD孩子之前不含麸质的饮食治疗产生炎性细胞因子。随后,扩散分析利用小组前所述DQ2和DQ8肽在同一CD儿童提供洞察可能堕落的本性醇溶蛋白肽结合hla dq2图案。
2。方法
2.1。主题和样品
受试者招募从科罗拉多州儿童医院和书面知情同意后获得的性质和可能的后果研究个人解释道。这个研究的临床研究符合赫尔辛基宣言的原则,并研究由科罗拉多提供多个机构审查委员会批准。外周血T细胞化验了,TTG抗体和HLA基因分型。TTG从血清抗体测定等如前所述[14]。HLA-DRB DQA中,图和DQB基因分型结果进行使用的线性阵列固定化sequence-specific寡核苷酸类似于先前描述的方法(15]。
2.2。重组蛋白的表达和纯化
hla dq8的细胞外的领域(剩余24 - 204)和链链(残渣33 - 221)在S2 coexpressed果蝇细胞(ExpreS2ion生物技术、丹麦)。双deamidated醇溶蛋白(QQYPSGEGSFQPSQENPQ)共价分子的n端链的一个因素裂解位点(GGGGSIEGRGSGGGS)肽和链。异质二聚体稳定,安全系数和小君亮氨酸拉链连接的糖链和通过凝血酶裂解链序列(SSADLVPRGS)。Deamidated麦胶蛋白/ DQ8从介质中提取使用anti-FLAG M2(西格玛奥德里奇)亲和色谱法。重组蛋白的纯化是Superdex 200列缓冲区包含10 mMTris, pH值8.0,150毫米氯化钠。为-I-gliadin / DQ2构造,hla DQ2的细胞外的领域(剩余24 - 206)和链链(残渣33 - 221)被使用,在S2果蝇细胞中表达,纯化在类似的方式DQ8重组蛋白结构。的氨基酸序列我麦胶蛋白,QLQPFPQPELPY共价结合的n端通过TEV链裂解位点(GGGGENLYFQGGSGGGS)。异质二聚体稳定,安全系数和小君亮氨酸拉链连接通过PreScission裂解位点(SSADLEVLFQGP)的c终端链和链,分别。最终的蛋白质经质。图中所描述的两个重组蛋白结构1(一)。
(一)
(b)
(c)
(d)
2.3。代的T细胞受体杂种细胞
T细胞受体(TCR)杂种细胞,含有的TCR DQ2和DQ8限制T细胞克隆回应醇溶蛋白肽,是如前所述16]。的序列细胞克隆在图2有一种礼物Ludvig Sollid。的序列细胞克隆的补充数据网上(见补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2014/927190)来自基因信息发布使用13]。简单地说,一个细胞序列,和PTV1.2A链相关的序列,克隆到MSCV-based逆转录病毒载体携带绿色荧光蛋白(GFP) (pMIGII) [17),其次是生产replication-incompetent逆转录病毒编码识别序列。5缺乏TCR kc杂种细胞线和链被用来重建细胞(18]。转导5 kc杂种细胞是按GFP的表达和细胞受体表达与细胞受体)anti-mouse染色证实了抗体(克隆h57 - 597, BD生物科学)。另外,质粒的表达在pMSCVpuro逆转录病毒载体(Clontech)转染amphopack - 293或gp2 - 293 (VSV-G信封)包装细胞(Clontech)产生逆转录病毒和鼠标5 kc细胞与嘌呤霉素spin-infected逆转录病毒上清液和讲究的。细胞被染色证实在孤立单一的克隆与表达anti-mouse CD3(克隆145 - 2 - c11;BD生物科学)或老鼠细胞抗体(克隆h57 - 597;BD生物科学)。
(一)
(b)
(c)
2.4。细胞因子刺激化验
外周血单核细胞(PBMCs)从全血分离使用Ficoll-Paque和resuspended密度为106/毫升IMDM-C媒体(IMDM补充5%热人类AB血清灭活,100μg / mL Pen-Strep, 100年μM MEM NEAA, 50μ米2-mercaptoethanol)。200年PBMCs或T细胞杂种细胞μL的媒体被添加到96孔细胞培养板涂有1μg /重组蛋白和培养在37°C公司5%2过夜。分泌细胞因子测定上层清液的电化学发光分析人类干扰素-(内消旋规模发现)2,通过ELISA IL-17(研发系统)。PBMCs文化没有蛋白(背景)是一个消极的控制,而anti-CD3刺激(OKT3 eBioscience)是一个积极的控制。DQ抗体SPV-L3 (Abcam,剑桥,英国),1 a3 (Leinco,圣路易斯,密苏里州,美国),或hb - 144(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国增加了在10μg / mL或阻塞的不同浓度实验。所有研究对象有细胞因子刺激化验。
2.5。CFSE扩散分析
孤立和未分离PBMCs停牌的密度106/毫升CFSE标记缓冲区(1% BSA在PBS)。细胞被标记为1μM CFSE (eBioscience) 10分钟37°C。标签被添加冷却淬火IMDM-C媒体5倍体积在0°C;细胞培养在冰上5分钟。标记细胞被洗在PBS人类AB血清,1%在媒体resuspended,镀成24-well细胞培养板在106细胞/在1毫升的媒体。肽(Genemed合成Inc .)高效液相色谱纯化(> 95%),溶解在PBS中性pH值,并使用浓度的10μm .合一疫苗(Sanofi Pasteur)增加了2μ每一个积极的控制。经过七天的孵化有限公司37°C的5%2,不依从细胞收获使用抗体染色和流式细胞仪分析CD4 (RPA-T4 BD生物科学)和CD8 (RPA-T8 BD生物科学)。流式细胞仪分析了使用Becton-Dickenson流式细胞仪口径。十的12个研究参与者给了足够多的PBMCs执行CFSE扩散化验。
2.6。统计分析
的百分比后扩散到给定的刺激而成对的学生的以及作为条件匹配在同一主题。之间的反应率醇溶蛋白和醇溶蛋白肽相比有一个双边费舍尔的确切文本。所有统计测试,双尾值< 0.05被认为是重要的。分析使用GraphPad Prism 4.0软件(拉霍亚,CA)。
3所示。结果
3.1。主题
最近诊断为腹腔疾病患者)从科罗拉多州儿童医院招募乳糜泻中心诊所。研究机构审查委员会批准的协议和书面知情同意是获得所有的参与者。腹腔受试者年轻的儿童和青少年,平均年龄为7.1岁,已知TTG抗体阳性,而不是之前的无谷蛋白饮食小肠活检。访问的肠活检,11/12(92%)患者的活检和血液收集TTG抗体水平,HLA基因分型和免疫分析。人口统计学和临床特点提出了在桌子上1。所有的受试者积极TTG抗体水平和大多数8/12(75%)第三阶段沼泽分数的小肠活检进行病理组织学检查。HLA类型显示,9/12(75%)的受试者高风险HLA dq2 (DQA105:01,DQB102:01)等位基因和3/12 (25%)hla dq8 (DQA103:01,DQB1除了DQ2 03:02)。
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TTG Ab≥0.05是升高的。 |
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3.2。T细胞杂种细胞反应强劲重组肽/ MHC蛋白
我们生产重组肽/ MHC蛋白醇溶蛋白抗原表位的hla dq2或DQ8(图1(一))。两个重组蛋白,我麦胶蛋白/ DQ2和deamidatedp9E / DQ8,醇溶蛋白p1E生物活性,能够创建的强劲刺激T细胞杂种细胞CD4 T细胞克隆从小肠病变成人CD的科目12,13]。这些T细胞反应的杂种细胞,分泌,- 2是剂量依赖和需要少量的蛋白(小于1μg /刺激(图)1 (b),补充图1 (a))。T细胞反应DQ2或DQ8限制,根据二类重组蛋白的分子,DQ单克隆抗体在文化能够废除- 2分泌(数字1 (c)和1 (d)补充图1 (b)和1 (c))。
3.3。检测干扰素-应对重组肽/ MHC蛋白
在重组麦胶蛋白/ DQ蛋白质能够强劲刺激T细胞杂种细胞,我们评估能力的重组蛋白刺激T细胞反应新诊断的外周血CD。我们测量分泌细胞因子反应(IFN -2,IL-17)培养大量未PBMCs的存在我麦胶蛋白/ DQ2或醇溶蛋白p1E p9E / DQ8重组蛋白质。图2(一个)描述了干扰素-反应一个人同时拥有DQ2 (DQA105:01,DQB102:01)和DQ8 (DQA103:01,DQB103:02)等位基因的重组蛋白完全相同。有反应的蛋白质比单独的背景和反应被DQ单克隆抗体,表明测量的反应由于反应麦胶蛋白/ DQ蛋白质。的累积数据对象有相应的HLA等位基因的重组蛋白,然而,未能识别T细胞反应性高于背景响应(数据2 (b)和2 (c))。测量2和IL-17反应不大于背景的任何对象(数据没有显示)。
3.4。CD4 T细胞的增殖- - -醇溶蛋白肽
我们检查了11个已知的T细胞反应- - -醇溶蛋白抗原表位(12,19,20.),重组肽/ MHC蛋白相比,发现从CD患者。CD4 T细胞增殖是评估新诊断的外周血CD。图3后显示了扩散的结果大部分未PBMCs与CFSE标记和培养7天的一个麦胶蛋白肽没有添加任何体外刺激,也就是说,没有2,anti-CD3或anti-CD28。的个人CFSE扩散进行化验,有健壮的反应醇溶蛋白228 - 240肽(SGQGSFQPSQQNP),特别是deamidated谷氨酸残基在口袋里1位置。在所有的科目,单一deamidated肽(SG)EGSFQPSQQNP)导致更以扩散细胞与背景文化(无抗原)和本机醇溶蛋白肽(图3 (b)和3 (c))。有趣的是,没有一个主题的PBMC在应对迅速deamidated两倍醇溶蛋白肽(醇溶蛋白p1E p9E)和一些反应(3/10)-I-gliadin肽,肽在DQ8 DQ2重组蛋白,分别(表2)。评估与刺激增殖反应指数(条件/背景)大于3显示12/60(20%)的反应醇溶蛋白肽相比,3/50(6%)的醇溶蛋白肽()。总的来说,有更多的增殖反应醇溶蛋白肽相比,醇溶蛋白与新诊断儿童CD(图4)。在那些孩子应对两个或两个以上的肽,所有三个(表HLA-DQ2/2该等位基因3)。有趣的是,HLA-DQ2/2孩子对抗原表位,之前已经在文献中报道DQ8限制,建议确定醇溶蛋白肽可能DQ8或DQ2提出的,尤其是在选择性脱酰氨基作用。
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谷氨酸(E)残留在大胆组织转谷氨酰胺酶介导脱酰氨基作用形成的。强调残留形成肽MHC II级绑定注册。 刺激指数≥3被认为是一个响应。 |
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| 外围以CD4细胞响应+CFSE罗数量为每个单独的细胞hla dq基因型的相关性。黑匣子是应对与SI≥3肽。醇溶蛋白抗原表位被指示为先前文献中报道了hla dq2 (-醇溶蛋白QLQPFPQPELPY,——麦胶蛋白PQPELPYPQPQL,醇溶蛋白PEQPQQSFPEQERP)或hla dq8 (醇溶蛋白SGQGSFQPSQQNP和醇溶蛋白FPQQPQQPYPQQPQQ有无脱酰氨基作用在p1和票数)。最近诊断为CD的三个孩子对两个或两个以上的肽DQ2/2基因型。 |
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(一)
(b)
(c)
(一)
(b)
4所示。讨论
在目前的研究中,我们调查了周边T细胞反应与新诊断儿童CD之前不含麸质的饮食治疗的两个目的:(1)建立一个一致的和快速检测监控周边T细胞反应和(2)评估一组T细胞反应- - -醇溶蛋白抗原表位。开发一个一致的和快速测定使用PBMCs有限,麦胶蛋白/ DQ2和DQ8重组蛋白结构有能力强劲刺激生产六种不同T细胞克隆来自成人CD患者中,表明这种方法的效用与多克隆从外周血T细胞。然而,刺激的PBMCs年轻未经治疗的患儿CD不均匀引起T细胞反应。有几个可能的原因无法检测反应性与这些蛋白质结构包括CD捐助者的可能性缺乏T细胞识别单个DQ2或DQ8醇溶蛋白抗原决定基。有趣的是,deamidated两倍醇溶蛋白抗原决定基共价连接到DQ8重组蛋白质未能引起增殖的T细胞反应在我们的研究人群,而三个人增生性反应我麦胶蛋白没有产生干扰素-当刺激与重组高于背景水平我麦胶蛋白/ DQ2蛋白质。随着这些抗原表位被确定从成人CD患者中,我们的数据支持T细胞反应的异质性在CD和儿童比成人可能应对不同的抗原表位(21]。其次,捐助者的T细胞可能已经被最大限度地激发我们的病人人口还没有开始无谷蛋白饮食。这是在协议与研究报告需要一个短期的面筋挑战成人CD病人已经无谷蛋白饮食引起健壮周边T细胞反应(8,9]。然而,周边T细胞反应可以存在与无谷蛋白饮食疾病发生和消失。最后,有可能是测量分泌干扰素-可能不是最好的方法来检测反应,和其他方法检测抗原特异性T细胞反应的醇溶蛋白可能是必要的,如使用麦胶蛋白/ DQ2荧光四聚体(22]。
除了评估/肽MHC重组蛋白诱发T细胞反应,我们利用扩散化验大部分未PBMCs肽反应进行评估。刺激PBMCs新诊断和治疗CD儿童更好地检测使用扩散分析而不是分泌细胞因子的测量。在我们小组DQ2和DQ8限制抗原,我们发现,6/10的孩子回应肽的至少一个测试,测试,其余没有回应任何肽。值得注意的是,传统上被视为DQ8肽抗原决定基,醇溶蛋白p1E228年SGEGSFQPSQQNP240年显示,60%的孩子最大的刺激T细胞的能力,尽管只有两个孩子表达了hla dq8等位基因(所有的孩子至少有一个DQ2等位基因)。此外,有三个科目,对两个或两个以上的肽和所有三个DQ2 / DQ2比如(表3)。肽结合hla dq2凹槽和DQ8分享与分子结构相似度与酸性能锚定肽侧链(谷氨酸和天冬氨酸)在口袋1和9 [23]。与组织转谷氨酰胺酶呈现deamidate麦胶蛋白肽,它是合理的假设某些deamidated抗原表位有潜力成为了DQ2和DQ8分子(24,25]。有优先这一概念作为HLA-DR1和DR4二类分子能够呈现血凝素肽,哈哈306 - 318,T细胞(26,27]。
总之,T细胞反应性与新诊断和治疗儿童CD异构但有利于反应醇溶蛋白抗原表位多醇溶蛋白。一个麦胶蛋白抗原决定基不太可能会引起T细胞反应在所有个人和一个短期的面筋的挑战可能需要检测的末梢循环的T细胞反应。然而,它是可能的检测T细胞反应无谷蛋白的挑战或体外刺激抗原以外,在测量增生性反应。更全面的醇溶蛋白抗原表位的筛选与新诊断的CD是必要的幼儿,发现外周血T细胞的反应性,紧随其后的是随着时间的推移重复评估关联响应与无谷蛋白饮食疾病活动和治疗。监控周边T细胞反应,醇溶蛋白抗原表位出现在疾病发作,可以用无谷蛋白饮食消失,临床实用程序在识别情况下耐火CD或评估CD的新兴疗法治疗的有效性。
利益冲突
作者e·刘,k .麦克丹尼尔s情况下,l . Yu和a·w·米歇尔没有利益冲突有关的出版。作者b . Gerhartz n . Ostermann g . Fankhauser诉亨格福特,c .邹m . Luyten和k . j . Seidl在诺华公司所有员工,可能自己的诺华公司的股票。
确认
这项工作是支持由国家糖尿病、消化肾脏疾病研究所(R01 DK032083和K08 DK095995)和腹腔疾病中心科罗拉多州儿童医院。作者要感谢Ludvig Sollid提供DNA结构的醇溶蛋白反应的T细胞受体T细胞克隆。
补充材料
补充材料图描绘了四个独立的响应包含一个T细胞克隆应对a-gliadin / DQ8重组蛋白结构。
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