当前的理解标准的作用和Immunoproteasomes炎症/免疫途径的多发性硬化症

文摘

ubiquitin-proteasome系统主要的细胞内分子对蛋白质的降解和维护机械在大多数人类细胞内稳态。ubiquitin-proteasome系统中起关键作用的免疫系统的规定,这也可能影响的开发和发展多发性硬化症(MS)。这两个体外分析和动物模型表明,活动和ubiquitin-proteasome系统的组成改变女士蛋白酶体亚型的赋予immunosubunits可能影响不同的细胞类型,例如CD8的功能⁺和CD4⁺T细胞和B细胞以及神经元在女士的发展。此外,proteasome-related生物标志物的研究,如蛋白酶体抗体和循环水解酶,蛋白酶体抑制剂女士的兴趣可能代表一个字段已经用于治疗癌症和抑制剂选择性的最新发展immunoproteasome子单元可能很快就代表了不同形式的新型治疗方法综述女士我们描述当前知识的潜在作用水解酶在女士和讨论pro et魂斗罗可能的治疗针对女士蛋白酶体亚型。

1。多发性硬化和蛋白酶体亚型

多发性硬化(MS)是一种慢性疾病,中枢神经系统(CNS)的特征是炎症的存在,髓鞘损伤和轴突退化。有两个主要的多发性硬化症的临床课程:大约90%的MS患者复发缓和女士体验阶段(名RRMS),特点是残疾集之后,完全或部分恢复。多病灶的病变由磁共振成像发现,通常但不仅限于,白质的视神经,脑干、小脑和脊髓。有些病变增强静脉钆管理后,指示故障的血脑屏障(BBB)由于活跃的炎症。大多数名RRMS患者进入二级(spm)进步的阶段,表现为一个变量的炎症程度和持续进步的神经系统残疾状态下降(有或没有叠加复发)1,2]。女士一个小比例(10%)的患者显示了一个女士的主要进步形式(项目组合管理系统),以发展神经系统残疾发病。临床相关因素区分名RRMS和项目组合管理系统疾病发病年龄(十年后在项目组合管理系统)、性别(1:在项目组合管理系统与1.3男/女1:2名RRMS) (3]。虽然最初的课程名RRMS和项目组合管理系统非常不同,同时进行极为相似的利率在进步的阶段。然而,它仍然是一个争论是否名RRMS和女士的渐进形式是相同的疾病观察不同阶段或是否pathogenetically不同。

女士描述的一个因素是对自体抗原的自身免疫反应和免疫介导的髓鞘脱失贡献,至少部分的神经系统表现。基于科学证据,提出,诱发遗传背景,结合环境因素如感染、饮食、日晒、吸烟,使免疫系统挂载向未知髓鞘抗原免疫反应,最终导致髓鞘破坏(4]。事实上,HLA的遗传关联类II (HLA-DRB1 * 15)和HLA类我(抗原* 02 - 03,和- b * 07)女士,以及autoreactive CD4的存在⁺和CD8⁺T淋巴细胞和其他炎症细胞和细胞因子在活跃,病变,建议一种自身免疫性发病机理(5,6]。几项研究支持在女士认为,免疫反应主题外围启动和维护,特别是在淋巴系统,虽然最致命的细胞毒性效应发生在大脑与少突胶质细胞、神经元的损失,和斑块的形成(由外向内的模型)2]。相互竞争的观点认为,最初的故障发生在中枢神经系统内,类似于其他神经退行性疾病,由cytodegeneration可能集中在oligodendrocyte-myelin复杂,释放高度抗原成分,其次促进自身免疫和炎症反应倾向的个体(2,7]。

在过去的几年里,额外的球员出现在致病性女士级联,包括蛋白酶体和肠道微生物群(后者看到的部分3)。蛋白酶体是ubiquitin-proteasome中央催化单元的系统,这对细胞代谢中几个关键功能(图1)。通过消除陈旧、错误折叠或异常蛋白质,ubiquitin-proteasome系统完成管家功能和维持细胞内稳态和胞内蛋白的生理水平。它已经表明,蛋白酶体失活导致细胞死亡的凋亡或坏死(8- - - - - -10]。ubiquitin-proteasome系统炎症反应的中心作用的证据支持其参与许多细胞通路的开/关开关通过投影灯的详细时间乳沟蛋白质,如转录因子或分子调节细胞周期(11]。因此,蛋白酶体是至关重要的在一些炎症过程通过调节细胞因子信号,细胞增殖和清除潜在的有害产品的炎症和参与的主要组织相容性复合体(MHC)类I-mediated抗原表达(图1)[12]。因此,各级蛋白酶体调制可以改变免疫系统的生理和病理过程。

不同形式的水解酶在真核生物。他们不同的催化亚单位和监管复合体。20年代的核心标准蛋白酶体(s-proteasome)是一个圆复杂,也就是说,由四个叠环,每个七蛋白质亚基组成。其中β1,β2,β5亚基港的蛋白水解活性网站。结果20年代协会的核心PA700监管者是26 s蛋白酶体/ 30年代水解酶,它裂开polyubiquitylated蛋白质ATP-dependent地。20多岁的蛋白酶体还可以绑定PA28监管机构,改变水解酶催化活动(13,14]。

immunoproteasome (i-proteasome)是20年代的同种型蛋白酶体。它有特定的催化亚基,β1,我β2我,βMECL-1,我(也称为LMP2和LMP7 resp),它赋予i-proteasome定量差异乳沟偏好和基质降解率s-proteasome相比。I-proteasome一般合成干扰素-γ(IFN -γ)刺激,但肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)或脂多糖也被发现参与其诱导表达(15,16]。绝大多数的内源性肽MHC类我提出的分子在细胞表面和CD8承认⁺T细胞是由水解酶生成的。I-proteasome通常是链接到其在MHC的生成效率高类I-restricted抗原表位。支持,i-proteasomes所表达的主要是专业的抗原呈递细胞(apc),如树突状细胞(dc)和B细胞或其他细胞在炎症,从而表明i-proteasome MHC类的主要玩家我抗原表达(图1)[11,17]。

初步观察白色和灰色的患者建议女士fluorogenic短肽的降解率20年代水解酶是降低脑组织相比控制(18]。不能解释这些结果,然而,作为一般proteasome-mediated蛋白水解活性的降低,最近所示(19- - - - - -21]。此外,i-proteasome及其监管机构PA28的积累αβ已经观察到在不同的细胞类型受到女士的影响,如少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、浸润淋巴细胞,和弱神经元(22]。这种疾病的表达与最近的观察i-proteasome在协议在女士的实验模型,即实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)。在这个模型中,大脑i-proteasome和PA28的表情αβ增加与基线水平相比在运算单元的急性期。值得注意的是,i-proteasomes也在神经元,发现小鼠T淋巴细胞渗透,小胶质细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎(23]。由郑et al。然而,在这项研究中,平等的s -表达式和i-proteasome子单元控制老鼠大脑中被描述,对比与其他啮齿动物和人类的研究报道一个微弱表达i-proteasome年轻/成人大脑[21,24,25]。此外,郑等人报道没有i-proteasome表达式通过比较年轻和年老的差异控制老鼠的大脑,这是与其他研究哺乳动物如大鼠(21,26)和人(27),但同意在非人灵长类动物研究[28]。

i-proteasome女士病变或细胞的表达参与机制是很重要的,因为这个同种型女士最近与不同的炎症过程。事实上,i-proteasomes专门涉及cytokine-mediated炎症、细胞生长和分化在老鼠11]。I-proteasome损耗改变了T细胞抗原受体(TCR)曲目形成、CD8的数量和分化⁺T细胞,促炎细胞因子的生产(29日]。此外,在干扰素- i-proteasome损耗γ介导的氧化应激是一致的间隙不足氧化蛋白质和aggresomes [30.,31日]。这些事件已经恶化的临床评分的实验性自身免疫性脑脊髓炎β5我−−老鼠(31日),虽然不和谐的结果由其他人也被报道(32]。

在下面几节中我们将讨论这些和额外的数据表明一个底层女士水解酶参与具体的途径。

2。I-Proteasome和CD8⁺T细胞的女士

CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞活性与髓鞘被发现在外周血,脑脊液(CSF)和中枢神经系统MS患者的斑块,但他们的角色在MS发病机理仍然是一个有争议的问题。Antimyelin CD4⁺女士的T细胞被广泛研究,因为他们的作用在调节细胞介导炎症,他们的能力,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎和HLA-DRB1 * 15等位基因的鉴定与女士(相关的最重要的遗传风险因素33]。运算单元也可以由CD8的管理⁺对髓鞘抗原T细胞特定的老鼠。在女士中,CD8⁺CD4 T细胞超过⁺T细胞的地区3-10-fold脱髓鞘和轴突损伤的程度在MS病灶与CD8的数量⁺T细胞(33]。此外,一些研究CD8的患病率增加描述⁺细胞毒性T细胞活性与特定的髓鞘抗原表位在MS患者与健康对照组外周血(34- - - - - -36]。这些观察,除了HLA类我等位基因的遗传关联风险,女士建议CD8的参与⁺T细胞在女士33]。

因为i-proteasome MHC的主要球员在处理类I-restricted抗原表位在专业装甲运兵车或是在发炎的情况下,很可能也参与了演讲的髓鞘抗原女士的大脑。例如,i-proteasome表达式是少突胶质细胞的诱导患者[女士22]。这些细胞髓鞘的主要生产者,因此可能CD8的目标⁺女士T细胞在事实上,CD8⁺T细胞观察接近少突胶质细胞和轴突脱髓鞘脑组织中,对细胞溶解的颗粒被极化(33]。少突胶质细胞的表达i-proteasome可能因此改变表示在髓鞘抗原MHC分子类我和活动的特定CD8细胞毒性⁺对这些细胞的T细胞。

尽管上述场景缺乏实验验证,有大量支持这一理论。例如,我们曾观察到在体外,i-proteasome携带60(即在密码子多态性变异。HH60)β1我单元生产少数量的髓磷脂碱性蛋白抗原决定基MBP_{111 - 119}(22]。这个表位抗原* 02提出的分子,虽然与温和的亲和力22)和CD8记忆⁺细胞毒性T细胞特定的抗原决定基在MS患者的血液比控制35- - - - - -37]。我们也描述的患病率较低β1我HH60变体在雌性女士与抗原* 02⁺基因型相比,匹配控制人口。这些观察让我们假设的风险降低发展中女士于* 02⁺受试者携带β1我HH60变体可以在至少在部分原因在于降低生产的MBP_{111 - 119}少突胶质细胞或装甲运兵车在这些主题22]。

在autoreactive i-proteasomes CD8的关键作用⁺T细胞反应最近的观察证实,老鼠缺乏i-proteasomeβ5我-β2我的子单元开发multitissue自身免疫性疾病由CD8⁺T细胞通过改变I-restricted自体抗原MHC类演示(38]。该研究的作者推测相对较高比例的MHC分子类我礼物“危险”在炎症和抗原表位i-proteasome的缺失。这些自身多肽的MHC低亲和力绑定类复合物(抗原决定基MBP_{111 - 119}(22])和由s-proteasomes更好。因此,在缺乏适当的这些“危险”self-epitopes i-proteasome活动可能生成和autoreactive CD8的目标⁺细胞毒性T细胞,从而引发自身免疫反应(38]。假设是有吸引力的一个类似的机制是在女士和女士可能意味着i-proteasome可能妨碍发展通过减少数量的“危险”自身多肽的装甲运兵车在外围。

另一个有争议的问题依赖于机制导致破坏免疫系统的宽容和autoreactive CD4的激活⁺和CD8⁺T淋巴细胞对中枢神经系统的细胞。不同的研究表明分子模拟可以参与免疫系统破坏。这一现象描述单个T细胞克隆抗原表位的反应来自病原体和人类蛋白质组。已经提出,由病毒感染引起,女士在(未知)额外的环境和遗传因素,导致无法控制autoreactive T细胞的活化。这种理论可以解释部分的地理分布的风险开发女士(4支持)和一些研究显示增加EBV-specific细胞免疫反应在血液和脑脊液的科目(女士5,39- - - - - -42],虽然与其他病毒也被发现4]。冲突的结果但是存在分子拟态的角色在推动病理障碍与CD8有关⁺T细胞,作为一个广泛的CD8综合分析⁺细胞毒性T细胞克隆出一个非常有限的可交叉反应的T细胞识别病毒和self-epitopes [43]。

分子模拟与CD8的机制⁺T细胞在自身免疫性疾病可能会进一步调查牢记另一个proteasome-mediated过程,名叫proteasome-catalyzed肽拼接(pcp)。pcp发生通过绑定独立的肽片段来自单个蛋白质,也就是说,独联体pcp,或从两个不同的蛋白质片段,也就是说,反式pcp(图2)[44- - - - - -46]。pcp的作用尚未研究女士,尽管它可能相关的几个原因。首先,pcp更容易生成MHC类I-restricted可能比简单的蛋白酶体抗原表位肽水解因为pcp的特定的生化特征(47]。此外,pcp高度增加的多样性MHC类I-restricted从自我和病毒抗原,抗原表位潜在肽在MHC分子的数量是几倍的数量肽编码的蛋白质组(48]。因此,通过pcp可以显著增加I-restricted MHC类的抗原表位序列同源性高的病毒和人类蛋白质组。这种现象意味着CD8的激活⁺T细胞特定的“拼接”病毒抗原表位高,甚至完全相同对myelin-producing细胞与髓鞘抗原可能构成威胁,最终参加女士的发展。

3所示。Th17细胞,肠道微生物群,蛋白酶体

CD4⁺成为激活T细胞识别抗原呈现在MHC II级分子,只是表达了对专业apc(如DCs、巨噬细胞和B细胞)。在抗原刺激,CD4细胞⁺T淋巴细胞分化成两个主要的亚种群,1型(Th1)辅助T细胞和2型(Th2)辅助T细胞。激活CD4⁺T细胞可以分化成调节性T (Treg)细胞,它的特点是forkhead框P3的表达(FoxP3)转录因子49]。

最近,一个新的T细胞亚群,Th17细胞,分泌IL-17, IL-21,和il - 22生成时,被描述和相关的控制细胞外病原体(50]。Th17细胞及其细胞因子与一些自身免疫和炎症相关的疾病,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、女士、牛皮癣、炎症性肠病,过敏和哮喘51]。在MS患者中,IL-17表达式是增加血液单核细胞和CSF以及现场的病变52]。IL-17和il - 22生成促进血脑屏障通透性和中枢神经系统炎症诱导内皮细胞的趋化因子产量和表达下调紧密连接蛋白。IL-17也刺激星形胶质细胞产生科学家能够吸引中性粒细胞趋化因子BBB和激活他们释放血管活性的物质(53]。它已经表明,myelin-specific Th17细胞直接与神经细胞在脱髓鞘病变54]。缺乏或中和IL-17[延迟和减少的严重程度的出现实验性自身免疫性脑脊髓炎55]。此外,IL-23扩大Th17细胞和运算单元的感应是至关重要的。相比之下,最近的一篇论文报道,- 2的过度在活的有机体内病理改变实验性自身免疫性脑脊髓炎减少Th1和Th17渗透。值得注意的是,在炎症条件下(例如)在实验性自身免疫性脑脊髓炎,Th17细胞显示因为这些细胞可以改变表型可塑性等发炎组织和促炎细胞因子分泌的干扰素-γ而不是IL-17 [56]。

一个修饰词Th17细胞反应的女士可能是肠道细菌,在塑造肠道CD4发挥重要作用⁺T细胞反应(57)在影响脑部炎症,肠脑沟通所提出的证据(58,59]。哺乳动物胃肠道跟踪港口人口高度异构的微生物有机体,不同地理区域和全面发展的至关重要的免疫系统。肠道微生物或微生物群也开一群肠道T细胞反应。例如,分段丝状细菌引发肠道Th17细胞反应;确实当这些细菌用于monocolonize无菌鼠他们恢复Th17细胞反应的小肠固有层(60]。肠道细菌也极度参与一些Treg的分化细胞(子集61年]随着这些特定的微生物有机体的发展不同的方式促进效应T细胞或Treg肠道细胞分化[62年]。Treg / Th17比率以及Treg细胞频率与严重程度(女士负相关63年),从而表明资产可能是一种有用的生物标志物的测量评价或比较MS治疗的有效性。

在女士的背景下模型,据报道,小鼠的治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(益生菌减少神经炎症64年),不同的肠道微生物群可以诱导(34,65年)或解决中枢神经系统炎症(66年]。此外,肠道微生物群antibiotic-mediated损耗的严重程度和减少了实验性自身免疫性脑脊髓炎的水平促炎细胞因子和趋化因子,而它增加抗炎细胞因子il - 10的水平和IL-13。此外,IL-10-producing FoxP3 + Treg细胞积累的颈部淋巴结antibiotic-treated老鼠和保护天真的(接受转让的实验性自身免疫性脑脊髓炎65年]。

同桌的肠道微生物群之间的紧密联系,运算单元,Th17细胞最近的调查在两个不同的模型运算单元。李和他的同事们(67年)研究了由免疫无菌细菌诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎,specific-pathogen-free和控制老鼠撤走_{- 55}肽+结核分枝杆菌。他们观察到无菌鼠高度发展和抗实验性自身免疫性脑脊髓炎Th17患病率较低和Th1细胞导致的结论是,有一个系统性的阻碍和神经促炎Th17缺席和Th1反应在实验性自身免疫性脑脊髓炎共生的微生物群的老鼠。这种现象似乎是可逆的,因为肠道与分段丝状细菌殖民化无菌鼠发展。促进实验性自身免疫性脑脊髓炎他们得出的结论是,致病的微生物群动态和可逆影响编程免疫反应在自身免疫和微生物殖民可能提供促炎信号影响的互惠发展Th和Treg细胞在肠道和中枢神经系统(67年]。

在第二篇文章中,大麦的一种和他的同事们(68年)报道,无菌鼠开发较少运算单元,这种现象伴随着固有层Th17细胞数量减少和降低IL-17和干扰素的分泌γ由脾T细胞同源抗原刺激的反应。在后面的研究中,使用的小鼠模型已经自发remitting-relapsing实验性自身免疫性脑脊髓炎。这些老鼠表达,在一个大比例的CD4细胞⁺T细胞,转基因细胞识别撤走_{92 - 106}上下文中的肽MHC II级分子(68年]。描述的两个独立的研究,在不同模型的运算单元,一个障碍在无菌鼠Th17-mediated诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎支持假设人类肠道微生物群的可能影响通过Th17细胞活动。

的另一个修饰符女士可能是i-proteasome Th17细胞反应。事实上,它已经表明在体外管理i-proteasomeβ5我亚基抑制剂防止CD4的早期激活⁺T细胞,分化成Th17细胞,肿瘤坏死因子的分泌α、IL-23和il - 6 (69年]。在活的有机体内,β5我抑制或不足导致减少Th1和Th17细胞扩张和Treg细胞发展STAT3 / STAT1 SMAD磷酸化(70年]。的治疗β5我亚基抑制剂也减弱小鼠实验性关节炎的进展(69年]。因为这种现象作用于Th17细胞分化途径不是通过抑制s-proteasome观察活动,我们可以推测,选择性i-proteasome块β5我亚基在老鼠身上也可能解决运算单元的发展。初步证据葡聚糖钠sulfate-induced结肠炎间接支持这样的猜测,因为这个动物模型模拟和炎症性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等具有明显黏膜浸润的T细胞分泌Th1 Th17细胞因子和改变粪便和粘膜细菌社区(71年]。有趣的是,在β5我亚基−−小鼠和野生型小鼠的蛋白酶体抑制剂,有减少促炎细胞因子和趋化因子的分泌,渗透进入结肠,中性粒细胞和Th1和Th17细胞的扩张,从而防止过度组织损伤(72年]。这些观察结果一致的巴斯勒et al。73年],它显示的作用β5我亚基在减少促炎细胞因子的产生,抑制炎症、组织破坏,因此病理实验结肠炎的症状。

这些数据表明,Th17细胞的活动可以在实验性自身免疫性脑脊髓炎受肠道微生物群和i-proteasomes。因此,他们都可能是潜在的目标治疗女士,虽然没有研究调查和肠道微生物群之间的直接交互i-proteasome运算单元。

4所示。体液免疫、水解酶和MS

女士发病机理的理解已主要由研究T细胞和炎性细胞因子在受损组织生产(74年]。关于锁定利息以及antibody-independent B细胞参与获得成功的有力推动临床试验针对B细胞在女士和其他自身免疫性疾病(75年,76年]。

超出了他们的能力产生抗体,APC B细胞功能,从而导致中枢神经系统(T细胞激活77年]。他们还通过生产效应影响免疫反应细胞因子,如那些参与免疫调节(如抗炎il - 10)、极化(il - 4)和细胞因子参与淋巴组织组织(例如,TNF -α和白细胞三烯)(78年]。值得注意的是,减少水平的il - 10和TNF -的浓度增加α和白细胞三烯中描述病人受到女士(79年),从而导致异常t细胞激活。这一事实提供了一个可能的作用机理来解释为什么B细胞耗竭可能相关,周边和中枢神经系统,减少新活动(女士79年]。的确,以美罗华对CD20的单克隆抗体分子,发挥其治疗效果通过快速而深刻的外围B细胞耗竭,以及显著减少的体积T2名RRMS患者病变和临床复发,和降低疾病进展在项目组合管理系统(80年,81年]。此外,在一个小的项目组合管理系统,它已经表明,利妥昔单抗暂时抑制B细胞的活化CSF (82年]。然而,监管存在的B细胞(B规则)子集,从而诱导或抑制免疫反应,占针对B细胞可能的变量的影响在活的有机体内(77年- - - - - -80年]。目前,新单克隆抗体(即。,Ocrelizumab, Ofatumumab) targeting CD20 or specific surface markers of B cell subset (i.e, Atacicept) are under investigation in phase II/II trials [83年,84年]。

虽然目前没有数据可以在蛋白酶体亚型,B细胞调节,和女士,最近的观察汉斯莱et al。85年)是所有这三个主题相关连接。实际上,作者报道,i-proteasomeβ1我亚基−−老鼠有一个缺陷在B细胞的成熟和搞笑同位素在病毒感染以及CD4开关⁺生存和DC活化T细胞。他们在NF -确定κB激活途径之一的存在影响水解酶,而不是i-proteasome中间类型,通常出现在这些细胞。i-proteasome调制NF -的作用κB信号也被观察到Maldonado和同事(86年在视网膜色素上皮细胞β1我亚基−−老鼠。基因敲除小鼠更高的内容和NF -减少激活κB的替代途径,以及延迟终止经典途径,在体外刺激肿瘤坏死因子-α已经观察到与野生型相比,同窝出生的(86年]。

关于MS患者的抗体的作用和意义,脑脊液寡克隆乐队和增加免疫球蛋白免疫球蛋白的合成是一个频繁的特性(女士87年)以及其他局部中枢神经系统的自身免疫性疾病(88年]。这些致病性自身抗体(autoAbs)可以诱导组织损伤,从而参与斑块起始和髓鞘脱失招募巨噬细胞和补体沉积的白质病变患者(女士89年]。然而,这些抗体的抗原目标和他们的潜力作为生物标志物的女士仍然是一个有争议的问题。的确,autoAbs针对抗原不特定的中枢神经系统也与女士,尽管目前还不清楚如果他们致病效应物,而不是二级产品释放的抗原在中枢神经组织损伤。例如蛋白酶体Abs,升高血清的RR - PP和SP-MS病人比其他自身免疫性疾病或健康对照组90年- - - - - -92年]。它已被证明在体外autoAbs反对20 s蛋白酶体块PA28调节器的蛋白酶体的激活,从而表明这些autoAbs可能有一个监管功能对细胞外循环水解酶等水解酶(93年]。值得注意的是,尽管水解酶主要是研究细胞内蛋白酶、细胞外循环水解酶通常存在于外周血,及其在各种病理条件下水平显著增加,包括自身免疫性疾病、肿瘤(94年]。特别是,作为生物标志物的病理机制,循环水解酶已经证明有预后权力至于多发性骨髓瘤患者的治疗结果和生存(95年]。虽然原始细胞胞外水解酶检测外周血和CSF还没有被鉴定,一个活跃的循环水解酶释放最近提出(96年),因为他们与液copurified (97年]。符合这一假说,细胞损伤的免疫活动,而不是被认为是致病的机制增加循环蛋白酶体水平在脓毒症和严重损伤(98年]。最近进行的一项初步研究在有限数量的患者受到名RRMS表明循环蛋白酶体数量进一步增加MS和MS患者接受干扰素-β。作者也描述了一个特定的蛋白酶体活动模式的等离子体医学患者虽然他们没有报告适当控制实验与蛋白酶体抑制剂(99年]。这初步观察,然而,可能对未来的相关研究。的确,一个迷人的猜测是,在外周血循环水解酶不仅是简单的生物标志物炎症状态,但也可能控制细胞因子水平的活性蛋白酶,细胞介导细胞毒性,和等离子体膜透性94年)和协同其他组件改善组织损伤(97年]。

5。维持细胞内稳态Inflammation-Mediated氧化应激中

神经退化的病理机制,虽然不太为人所知,通常是由氧化应激介导的,会引起(退行性级联),两个过程密切互动(One hundred.,101年]。活性氧和氮物种的增加产量导致氧化损伤不同细胞组件包括脂质、DNA和蛋白质(102年]。因此,在MS患者中,氧化DNA存在于少量的反应性星形胶质细胞和少突细胞细胞核,细胞凋亡的证据(103年]。同样,脂质peroxidation-derived结构(丙二醛和氧化磷脂抗原表位)能被探测到的少突胶质细胞和星形胶质细胞的细胞质以及灰质内的神经元退化病变(103年]。氧化蛋白质在小脑星形胶质细胞以及小鼠脊髓神经元的实验性自身免疫性脑脊髓炎(104年,105年]。在这样的场景中,一个有效的去除氧化蛋白似乎是一个关键因素在神经炎症维持细胞内稳态。

神经细胞株进行研究表明,蛋白酶体在线粒体内稳态中起着核心作用。蛋白酶体抑制增加复合体I和II的活动,减少活性氧的产生和积累脂褐质,一个高度氧化交联聚合氧化蛋白质和脂质(106年,107年]。此外,蛋白酶体降解作用,对维持细胞内稳态过时,是至关重要的损坏,和氧化蛋白(108年- - - - - -112年]。值得注意的是,20年代水解酶比26 s水解酶抗氧化应激和似乎能够降低氧化蛋白质ATP-independent地(113年,114年]。此外,i-proteasome表达式是诱导氧化应激中几种inflammatory-based疾病在中枢神经系统和周围器官(30.,115年,116年),它提供了增强的细胞抵抗氧化应激,至少在部分氧化蛋白质的降解率增加而s-proteasome [117年]。事实上,阻塞的表达β1我亚基核显著降低了轻微的氧化应激的适应性反应在小鼠胚胎成纤维细胞(116年),β5 i-depleted视网膜色素上皮细胞生存能力比野生型细胞(妥协30.),而β1我亚基−−老鼠表现出更高水平的蛋白质羰基在大脑和肝脏在老化比野生型的同胞(118年]。因此,塞弗特和同事(31日]表明氧化和polyubiquitylated蛋白质的积累,对正——aggresome-like诱导结构γi-proteasome刺激在肝脏和大脑β5我亚基−−老鼠。此外,β5我亚基细胞和组织不足不仅是更敏感的细胞凋亡,但也有一个延迟激活NF -κB在肿瘤坏死因子-α刺激(31日]。这种依赖的蛋白质氧化间隙i-proteasome活动因为i-proteasome女士可能至关重要β5我亚基−−老鼠显示早期发病和临床评分比野生型小鼠模型在一个实验性自身免疫性脑脊髓炎(31日尽管这一事实,最近,已经被内森和他的同事们(有争议的32]。

整体而言,这些结果表明,i-proteasomes可能影响发病和进展影响的女士的反应不同的细胞在中枢神经系统炎症侵略。

6。蛋白酶体抑制是一个女士的潜在治疗吗?

免疫调节药物的管理(醋酸glatiramer和干扰素-β名RRMS)代表的一线治疗,但这些药物很少有用对女士的渐进形式(119年]。常见的部分或全部无效治疗女士在spm和专业患者要求确定新的治疗方法。女士的渐进形式似乎具有独特的免疫机制,不同于名RRMS。在项目组合管理系统和spm整个大脑和炎症的影响以及弥漫性轴突损伤,而在名RRMS炎症和组织损伤更富有针对性斑块(120年]。在进步形式的女士,CD4细胞⁺和CD8⁺似乎T细胞和B细胞的病理机制的一部分,尽管特征不同于那些在名RRMS和没有明确的免疫细胞激活和临床指标之间的相关性疾病持续时间和严重程度,尤其是在项目组合管理系统(121年]。女士考虑到复杂的致病机制的基础发展,需要进一步的研究来更好地描述不同免疫系统的角色球员,包括水解酶,autoAbs以及特定Th17和CD8⁺女士在不同形式的T细胞,这些研究可能会支持新诊断和预后的生物标志物的发现对于不同的形式和产生新的治疗药物如女士特定的蛋白酶体抑制剂。的确,蛋白酶体抑制剂已被利用作为对其他疾病的治疗方法,如多发性骨髓瘤和选择性抑制剂对s -或i-proteasome最近开发(122年]。

两个因素可能会影响新的治疗方法的成功基于蛋白酶体抑制剂:他们的毒性资料和交付途径中枢神经系统和/或外围。关于前者,第一个蛋白酶体抑制剂的经验,名叫Bortezomib批准血液恶性肿瘤的临床治疗,表明毒性可能是一个限制因素(122年]。然而,这个缺点可以用新的i-proteasome抑制剂特定控制子单元,因此可以阻止蛋白酶体活动只有在特定的细胞或病理条件(122年]。在这样的大赛,i-proteasome表达特定的细胞类型的感应onset-reviewed女士节1是一个关键的元素应该牢记。

另一个关键问题是药物输送。事实上,抑制i-proteasome是有害的在处理过程中的氧化应激炎症,导致氧化蛋白质的积累(11];这是与有争议的观察的损耗β5我亚基发生预期的实验性自身免疫性脑脊髓炎(31日,32)(表1)。然而,进一步的调查以来执行i-proteasome活动的堵塞导致炎症生物标记物的表达下降体外小胶质细胞的小鼠模型的分析阿尔茨海默病(19]。相反,i-proteasomes限制在外围的抑制和对免疫系统组件如B和Th17淋巴细胞可能是有益的值得注意的女士在治疗,临床试验的有前景的结果与单克隆抗体美罗华治疗(见女士的部分4)是符合这一假说,B细胞的损耗可能改善女士疾病。在老鼠身上,这样的损耗可以通过一个缺陷β1我亚基表达(85年)(表1)。

此外,Th17细胞可能是针对改善女士。作为i-proteasome抑制减少Th17细胞的激活小鼠(69年,70年),可以设想,i-proteasome抑制剂可以用来限制发展在老鼠身上Th17细胞激活和实验性自身免疫性脑脊髓炎(表1)。第一个测试这个假设可以通过小鼠治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎i-proteasome的抑制剂β5我子单元,因为它已经为其他疾病实验模型(69年,73年]。值得注意的是,堵塞i-proteasome活动沿着Th17细胞通路可以耦合到益生菌的治疗管理(生活有益的细菌)或益生元(促进有益菌的生长的化合物)的老鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎,考虑到他们的共同行动Th17淋巴细胞(67年,68年]。尽管如此,肠道微生物群的灯是否也可以有类似的有利影响女士在很大程度上是未知的。运算单元的损耗或肠道微生物群的强烈修改显示有益影响疾病的发展(67年,68年]。然而,与小鼠模型不同的是,人类有一个广泛的各种各样的饮食、环境、遗传、和早期微生物接触特性,导致高度多样化的微生物群,而且极其适应性强和变量随时间(125年,126年]。因此,识别有利或有害的微生物群对女士可能是艰苦的。

而i-proteasome活动的潜在抑制B和Th17细胞对女士指向一个有益的影响,知识循环水解酶和蛋白酶体的Abs的作用仍然是穷人。由于高水平的循环水解酶和蛋白酶体Abs在MS患者的血清90年,99年]一个诱人的猜测是,蛋白酶体的生产Abs可能旨在影响循环蛋白酶体活动,虽然在女士循环水解酶的作用和更一般的外周血在很大程度上是未知的(表1)。是强制性的进一步的研究来探讨这样一个问题,因为与蛋白酶体抑制剂疗法通过外周血会立即影响循环水解酶。

的潜在影响在CD8 i-proteasome抑制⁺T细胞介导免疫反应仍不清楚。这种抑制作用可能影响治疗结果取决于药物只在外围或中枢神经系统。事实上,i-proteasome可能影响的内生少突胶质细胞髓鞘抗原(即生产。在中枢神经系统)和骨骨髓来源apc(即。在外围)(123年,127年),尽管antimyelin CD8的激活的结果⁺T细胞仍然是一个有争议的问题。例如,在转基因小鼠通过抗原诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎* 03-restricted髓鞘抗原决定基的超表达受阻于* 02分子,证实相反(交互)行动的MHC类I-restricted髓鞘抗原表位发生在实验性自身免疫性脑脊髓炎(124年]。此外,它被假定的表达i-proteasome限制self-epitopes与自身免疫反应有关的代38),我们提出了一个链接之间存在遗传保护女士和一个i-proteasome多态性,损害一代的一个特定的MBP抗原决定基(22]。因此,我们得出这样的结论:CD8 i-proteasomes可以扮演一个角色⁺在女士T细胞介导的免疫反应,进一步的研究应更好地定义CD8的角色⁺T细胞在病理和识别的抗原表位触发有害自身免疫性CD8⁺T细胞反应和它们是如何产生的不同的蛋白酶体亚型。

缩写

APC:	抗原呈递细胞
AutoAbs:	自身抗体
BBB:	血脑屏障
中枢神经系统:	中枢神经系统
CSF:	脑脊髓液
DCs:	树突细胞
运算单元:	实验性自身免疫性脑炎
具体:	P3 Forkhead框
干扰素:	干扰素
搞笑:	免疫球蛋白
IL:	白介素
I-proteasome:	Immunoproteasome
MHC:	主要组织相容性复合体
MBP:	髓鞘碱性蛋白
MOG:	髓鞘少突细胞糖蛋白
女士:	多发性硬化症
项目组合管理系统:	主要的进步的女士
位初级护理医师:	Proteasome-catalyzed肽拼接
名RRMS:	复发缓和多发性硬化症
spm:	二次渐进阶段女士
S-proteasome:	标准的蛋白酶体
识别:	T细胞抗原受体
Th:	辅助T细胞
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
Treg:	调节性T细胞
UPS:	Ubiquitin-proteasome系统。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这工作的部分经费由格兰特Giovani Ricercatori 2007意大利卫生部2012年格兰特AICE-FIRE AICE火灾是艾米利亚-罗马涅Onlus,和缟玛瑙药品毫米。

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