成人乳糜泻:特异性自身抗体的诊断、监测和筛查

摘要

随着乳糜泻(CD)的日益流行，尤其是在成人中，其非典型临床表现，以及作为健康状态的唯一选择的严格、终身坚持无谷蛋白饮食(GFD)，迫切需要有效诊断CD和监测GFD的非侵入性方法。目标．CD成年患者中CD诊断，GFD监测和第一学位亲属筛选抗结构型（EMA）和抗组织转谷氨酰胺酶IGA（TTG-A）抗体的评价。方法．70名新诊断的希腊成年患者、70名对照组和47名一级亲属进行了EmA和tTG-A检测。对乳糜泻患者进行为期3年的监测。结果．与TTG-A相比，EMA预测性CD诊断的能力略微更好（）.EmA从饮食开始就可以评估GFD的依从性，而EmA和tTG-A在第一学期后对严格依从性和部分依从性患者有同等的区分能力，等等。通过一级亲属筛查，发现2例未确诊的乳糜泻病例。结论．EMA和TTG-A都是CD诊断中的合适标记，在第一学位亲属之间的CD筛查中，在长期监测中也具有相同的性能。

1.介绍

乳糜泻(CD) (腹腔，来自希腊语κοιλιακ ςkoiliakos，即“腹型”)最早在公元二世纪被希腊医生Aretaeus描述为慢性腹泻的吸收不良综合征[1]．如今，CD是一种免疫介导的由谷蛋白和相关丙氨酸引发的免疫介导的全身疾病，其在遗传易感个体中，其特征在于存在可变依赖性临床表现，CD特异性抗体，HLA-DQ2或HLA的可变组合DQ8单倍型，肠病。小肠粘膜的典型但不是病例的病变与从饮食中除去麸质[2]．

也鉴定为抗端抗体抗体（EMA）识别的分子的自身抗原被鉴定为酶“组织转谷氨酰胺酶”（TTG）[3.，4]．tTG诱导面筋肽的脱酰胺化并形成新的表位，这些表位与HLA II抗原一起诱导对麦胶蛋白和tTG抗原的抗体反应，导致小肠黏膜的损伤[5，6]．抗组织转谷氨酰胺酶抗体识别相同的抗原EmA，他们不同的检测方法。教育津贴由间接免疫荧光方法检测(如果)和针对“reticulin-like”周围纤维结缔组织在食管平滑肌纤维,肝、胃、膀胱的猴子,空肠和肾脏的部分章节的老鼠和人类脐带(HUC)。然而，商业化的灵长类动物GIT组织在几乎所有(但不是唯一)中心都被使用。抗组织转谷氨酰胺酶IgA和IgG抗体的测定，推荐采用人提取或重组转谷氨酰胺酶ELISA法。EmA和抗组织转谷氨酰胺酶抗体都是非常特异和敏感的[7- - - - - -9]．

成年乳糜泻患者很少出现吸收不良相关症状。更常见的是，他们描述非特异性或微妙的胃肠道症状，或表现为肠外表现(不典型或沉默的形式);因此，它们一开始可能会被忽略[10，11]．

随着乳糜泻的日益流行，尤其是在成人中，其非典型的临床表现，以及终身坚持无谷蛋白饮食(GFD)作为健康状态的唯一选择，迫切需要适当的免疫检测，以方便、及时、有效地诊断乳糜泻和监测GFD [12- - - - - -16]．

2.目标

这项回顾性研究的目的是(a)评估特异性自身抗体在诊断和监测希腊成年患者乳糜泻中的疗效，希腊成年患者的饮食主要是地中海饮食，主要基于全谷物和(b)评估乳糜泻患者的一级亲属中未发现乳糜泻的频率。

3.材料和方法

3．1．病人和控制

这项长期研究是在雅典"福音"总医院免疫组织相容性系与该医院乳糜泻诊所合作进行的，研究对象包括以下几组人。(一)70名希腊成年患者，50名女性和20名男性，平均年龄患者在确诊时进行常规不受限制饮食，随后在开始GFD后的6、12、24和36个月进行监测。70例患者中51例(72.9%)遵循严格的GFD，其余19例(27.1%)部分遵守GFD。(b)第一亲属47人(父母10人，兄弟姐妹8人，子女29人)，男性23人，女性24人，平均年龄年(范围:1-59)。在所有这些家庭成员的含谷蛋白饮食，血清学测试只进行了一次。(c)70个人作为对照组。其中炎症性和非炎症性肠道疾病患者30例(克罗恩病8例，溃疡性结肠炎7例，肠易激综合征6例，镜下结肠炎9例)，女性20例，男性10例，平均年龄年（范围21-55），其余40人是健康的献血者，22名女性和18名男性，平均年龄年(范围:18-58)。对照组也进行一次血清学检查。在这项研究中没有人患有IgA缺乏症。

3．2．方法

研究的抗体如下。（a）通过间接免疫荧光（IIF）技术使用商业套件Inova（Nova Lite Monkey食道IFA Kit / Slide，USA）在5-中通过间接免疫荧光（IIF）来确定抗腹肿瘤（EMA）。μ猴食管远端m薄冷冻切片作为抗原底物。对患者样本进行1:5到1:2560的稀释度测试。抗体滴度定义为最高的样品稀释产生荧光。滴度低于1:5被认为是阴性。(b)抗组织转谷氨酰胺酶IgA (tTG-A)使用商业抗ttg型IgA ELISA检测试剂盒(QUANTA LiteTM, INOVA Diagnostics, USA)检测。提供的临界值是25 U。根据生产商的说明书进行ELISA检测，一式两份。血清样本在−80°C保存，直到进行分析。

所有这些患者的乳糜泻以及炎症性和非炎症性肠疾病的最终诊断都是基于目前公认的标准[17，18]，经过彻底的临床和实验室调查，包括来自上胃肠道和下胃肠道的内窥镜检查和活组织检查。CD患者肠道活检样品中观察到的组织学损伤根据Marsh的分类进行评分[18]．此外，研究中的所有患者在每次随访中都进行了临床评估，经验丰富的营养师通过标准问卷评估了他们对GFD的依从性。

3.3。统计数据

使用测量值的负对数表示EMA，同时使用比较，使用Chi-Square和Fisher的确切测试。使用反复测量的差异分析（ANOVA）分析，评估在总和在两次研究中的后续期间和两次研究中的后续期间变化的差异，并使用了Bonferroni校正。TTG-A由于其偏斜分布而对方差分析进行了记录。使用接收器操作特征（ROC）分析，并确定曲线（AUC）下的面积，最佳灵敏度和特异性。全部报告的值有两个尾部。统计学意义设为0.05，采用SPSS统计软件(18.0版)进行分析。

4.结果

4.1。CD诊断中EMA和TTG-A的评价

在表中诊断之前，在对照组和CD患者中测试的自身抗体的频率在表格中介绍了GFD1．

70例CD患者中66例tTG-A值升高，其中3例EmA阳性。3例EmA阴性患者中2例tTG-A阴性，3例tTG-A值升高(155 U)。在这3例EmA阴性患者中，小肠活检显示为Marsh I型病变。

然而，在对照组中，没有一个EmA阳性，而3个个体的tTG-A值处于临界值(30 U、32 U和28 U等)。其中两个被诊断为克罗恩病，第三个患有肠易激综合征。

根据研究中发现的抗体频率，敏感性（SE），特异性（SP），阳性（PPV）和负预测值（NPV）以及CD的间隔（表2）.

如表所示2，EMA表现出更高的特异性（100.0％），敏感性（95.7％），PPV（100.0％）和NPV（95.9％）比TTG-A在乳腺疾病的诊断中。此外，与TTG-A之一相比，它们对CD的CD诊断的预测能力稍微好得多（）.

4.2。GFD启动后的EMA和TTG-A的变化

所有严格依从性和部分依从性患者的血清学随时间的变化如图所示1这描述了所有后续时间点处的正样品的比例。严格上的阳性样品的比例随着时间的推移而发生重大变化（)及部分(）符合EMA但TTG-A的患者，这一变化仅适用于严格饮食的人（）.

与部分依从性患者相比，严格依从性与随访第1年、第2年和第3年EmA和tTG-A阳性结果的比例显著降低相关(）.严格依从性患者EmA的阳性样本比例下降幅度更大(）比TTG-A在前六个月。这一下降也在第一次和第二年的评估中持续存在。另一方面，对于严格标准的患者，TTG-A显示了第一学期的阳性样品的突出突出减少（但是，随着时间的推移，这变得显着，连续，逐渐进展（）.

更具体地说,在诊断时的96.1%和94.1%,51岁的患者开始严格GFD有积极的教育津贴和tTG-A, 6个月后分别,而严格的GFD 60.8%和80.4%的人仍积极与27.5%和51%相比,经过1年的饮食。3年后，只有3名患者(5.9%)的抗体滴度超过EmA的临界值，而10名患者(19.6%)的tTG-A仍然呈阳性。

4.3。EmA和tTG-A对GFD依从性的预测能力

采用ROC分析评估EmA和tTG-A在随访时间点、6个月、1年、2年、3年对GFD依从程度的区分能力，见图2（a），2（b），2（c）， 和2（d）,分别。

我们得出结论，EMA可以在饮食开始的第一学期评估与GFD的遵守程度，而EMA和TTG-A具有相同的能力，可以在第一，第二和第三个中歧视严格和部分兼容的患者之间的相同能力年。

4.4。乳糜泻在一级亲属中的流行情况

28例乳糜泻患者的47名家庭成员进行了EmA和tTG-A血清学检测。EmA阳性2个(2/47)个(4.2%)，tTG-A升高5个(5/47)个(10.6%)。

2例一级亲属中EmA阳性(4.2%)，稀释倍数分别为1:40和1:20，其中12岁女孩1例，父亲有乳糜泻，18岁男孩1例，母亲有乳糜泻。这些家族成员的乳糜泻均经肠道活检确诊。两个EmA阳性个体也表现出高水平的tTG-A (55.0 U和65.0 U)。然而，还有3个tTG-A阳性的个体(40.0 U, 60.2 U, 63.0 U)没有被诊断为乳糜泻。在这些个体中，通过肠活检和EmA阴性的事实排除了乳糜泻诊断。

5.讨论

成人的乳糜泻表现出各种非典型症状因此需要敏感和特定的血清学测试来准确和早期诊断10]．唯一有效的乳糜泻治疗方法是终生严格的无谷蛋白饮食[19]．长期遵守GFD对于防止CD并发症并提高生活质量至关重要是必不可少的[20.]．因此，需要可靠且容易应用的标记物来监测患者对这些饮食限制的依从性。

在本研究中，这是希腊成年人对乳糜泻的第一次研究，目的是检测和研究腹腔疾病诊断，监测和预后的特异性自身抗体。

本研究证实了EMA的优异特异性和敏感性（100％和95.7％，RES）在CD诊断中，也通过之前的研究报告了[9，21- - - - - -27]．我们还可以总结tTG-A的高特异性(95.7%)和敏感性(94.3%)[22，28- - - - - -31]．此外，与TTG-A相比，发现CD诊断的EMA预测值与CD诊断有统计学显着更高．

所有三个EMA阴性患者都是乳糜泻患者的亲属。在诊断时，其中两种患者没有其他临床症状或乳糜泻的迹象，除了缺乏缺铁性贫血。然而，第三个是彻底的内窥镜检查，以调查原因是因为上部消化道出血。

尽管EmA和tTG-A在乳糜泻诊断中的作用无可争议，但现有文献对其评估饮食依从性的价值仍存在争议。虽然一些研究没有发现抗体浓度的下降率是严格遵守GFD的可靠标志[32- - - - - -35]，其他人发现规范化标记物可以用于确认GFD，但没有得出哪一个是最合适的[36- - - - - -40]．在我们的研究中，17例患者中有51例(72.9%)遵循严格的GFD，其余19例(27.1%)有部分依从性。血清抗体浓度随时间下降，与患者饮食依从性呈负相关。在部分依从性患者中，尽管抗体浓度也下降了，但与严格依从性患者相比，这种趋势明显不明显。

我们还注意到，在严格遵守GFD的第一年，EmA滴度比tTG-A下降得更快，然而在第三年，尽管他们在严格遵守GFD，但tTG-A阳性的患者仍然多于EmA。另一方面，19名部分遵从GFD的患者表现出抗体浓度持续异常升高，这有助于识别饮食失调的患者。我们建议EmA可以评估从饮食开始的第一学期对GFD的依从程度，而EmA和tTG-A在长期监测中对严格依从和部分依从的患者有同等的区分能力。

在这项研究中三个人从对照组以及三个无症状的一级亲属的值增加tTG-A没有CD。描述了低水平的tTG-A与CD无关的条件,如其他自身免疫性疾病、炎症性肠病、感染、肿瘤、心肌损伤,和肝脏疾病。这些抗体与EmA反应无关，这解释了为什么EmA诊断乳糜泻的可靠性更高[41- - - - - -43]．

众所周知，乳糜泻在一级亲属中出现的频率更高。其中，一级亲属中乳糜泻的患病率从2.8%到8.2%不等[44- - - - - -48]．研究方法的差异和研究群体遗传背景的变异性可以部分解释这种差异。本研究中一级亲属的乳糜泻患病率为4.2%，与现有文献一致。值得一提的是，当有两个或两个以上乳糜泻病例的家庭中，这种流行率显著增加[49- - - - - -51]．

6.结论

血清学标志物用于乳糜泻的诊断和监测是一种无创、易于应用、直接和可靠的方法。更具体地说，EmA和tTG-A都是CD诊断方法中合适的标记物，对于严格依从性和部分依从性患者的区分能力，EmA可以更早地评估GFD的依从性，而EmA和tTG-A在长期监测中表现相同。最后建议在一级亲属中进行EmA和tTG-A的筛选。

利益冲突

Gerassimos Mantzaris博士已收到Fencocor，MSD，ABBVIE和Danon的咨询委员会费用;讲座从Ferring International，MSD，ABBVIE，Falk Pharma和Angelini;Astrazeneca，ABBVIE，MSD，MENARINI和创世纪的研究支持。作者的其余部分宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。

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