一个潜在的环境诱因和自身免疫之间的联系

文摘

自身免疫性疾病近年来全球注册以惊人的增长。积累的证据表明,免疫系统的能力,区分自我和异物是由遗传因素和环境引发的负面影响。遗传学肯定是一个因素,但因为它通常需要很长时间的人类遗传模式改变足够的注册在全球范围内,越来越多的研究的注意力都集中在快速变化的环境因素和发展文明。新技术、新产业、新发明、新化学物质和药物,新的食物和饮食不断迅速被介绍在这个快节奏的不断变化的世界。毒物、感染、抗原决定基蔓延,免疫内稳态,功能失调和膳食组件都可以影响身体的微妙的免疫识别系统。尽管许多自身免疫性疾病的确切病因和发病机理仍然未知,似乎从整理研究有多个自身免疫反应的免疫发病机理中常见的机制。特别感兴趣的是宿主蛋白质及其转换的citrullination自身抗原由上述环境触发器。识别这些特定触发器的自身免疫反应是至关重要的对于自身免疫性疾病的新疗法的发展。

1。介绍

免疫系统在走钢丝区分自我和异物在保护主机的完整性1]。干扰线会导致过度活跃自体抗原,从而导致自身免疫。在过去的20年中显著增加在自身免疫性疾病的发病率。许多自身免疫性疾病的病因和发病机理仍然未知。它出现的环境诱因之间的密切关系和遗传因素负责免疫耐受的损失和自身免疫2,3)(图1)。因此,在自身免疫与遗传的作用,全基因组关联研究报道,自身免疫的基因只占少数情况下,在许多情况下,疾病的冲突存在于同卵双胞胎(4]。出于这个原因,自身免疫的研究和出版物,致力于环境因素自1997年以来每年平均增长了7% (2]。这包括有毒化学物质,感染,和饮食组件。事实上,反应性抗体的检测各种citrullinated肽和蛋白质在自身免疫性疾病是基因-环境相互作用的最佳指示5]。

2。失调的免疫内稳态

的全面协作先天和适应性免疫系统起着关键作用的怀抱在促进或抑制自身免疫性疾病。一般来说,清除感染先天免疫细胞可以上调costimulatory分子和生产支持和抗炎细胞因子如interleukin-1-beta (il - 1β)、il - 12、转化生长因子(TGF -β),IL-23,肿瘤坏死因子-α(TNF -α),il - 6,调节免疫系统的自适应的手臂。然而,环境诱因的特异表达的免疫反应,如病原体微生物群,或毒素,可以通过激活T-helper-1发起一个慢性炎症反应(Th1), Th17, TNF -α并且生产IL-17、il - 22生成时,移行细胞(IFN -γ),IL-21,导致炎症,抗体生产和组织损伤(6]。

因此,提供适应性免疫系统的核心是自身免疫性和其他免疫介导性疾病的发病机理。Hyperactivation先天免疫反应的影响自适应免疫反应以及发展效应T细胞和B细胞。搭配调节性T细胞缺陷,这将导致免疫内稳态的破坏和自身免疫的发展(7]。

在淋巴结,引起自身免疫反应效应T细胞首先要获得细胞因子定义的指纹,然后必须迁移到合适的靶器官,他们发起组织炎症。效应细胞,参与自身免疫是干扰素的诱导γ第Th1细胞,IL-17 IL-22-producing Th17细胞,和IL-21-producing滤泡细胞或TFH细胞。已经表明overactivation或扩张的这些新发现TFH细胞引起抗体生产和开发lupus-like疾病动物模型(8]。事实上,高浓度的循环类似TFH的T细胞细胞已发现在狼疮患者的一组中。增加频率TFH细胞相关疾病严重程度和终末器官损害(9]。不幸的是,减少频率和具体的函数⁺T_注册细胞通常是在自身免疫性疾病。这种减少似乎与炎症相关的环境有助于T的失调_注册细胞(7]。

的行为环境的免疫内稳态,autoreactive Th1, Th17, TFH细胞由FOXP3反驳道⁺调节性T细胞产生TGF -β和il - 10。但在炎症环境不同转录因子的缺失导致T的一代_注册细胞无法抑制autoreactive T细胞(图2)。

因此,严格控制autoreactive T细胞,特别是TFH细胞,T_注册细胞需要抑制自身免疫性lupus-like疾病的发展。

为了引起长期缓解免疫介导性疾病,必须在两个重要因素:控制炎症环境和提高FOXP3的频率和功能⁺调节性T细胞。

3所示。毒物和自身免疫

大量的实验研究和临床报告表明,自身免疫反应和/或自身免疫性疾病是引起慢性暴露于各种化学物质在人类和动物模型。这些Bigazzi于1997年进行了综述10]。此外,最近,这个角色的环境化学物质,特别是诱导自身免疫的毒物,总结了波拉德et al。11在他的论文,”毒理学的自身免疫性疾病。“toxicant-induced自身免疫的机制也被毒物诱导异常细胞死亡使隐藏的蜂窝材料可用anti-gen呈递细胞(12,13)或免疫反应通过共价结合外源性物质的化学物质或半抗原形成人体组织蛋白质和neoantigens [14)(图3)。这是由于这样的事实:活性有机化合物通常共价结合;他们的亲电特性使他们与蛋白质反应亲核团体如硫醇、氨基和羟基。这种反应的例子,haptenic化合物经常导致敏感皮肤接触或吸入后甲苯二异氰酸酯、偏苯三酸酐、邻苯二甲酸酐、苯醌、甲醛、环氧乙烷、二硝基氯苯,picryl氯青霉素,D-penicillinamine。敏化金属离子反应有点不同,因为它们氧化蛋白质或形成稳定protein-metal螯合配合物通过与几位氨基酸侧链进行多点绑定12]。例如,关于指甲油及其与原发性胆汁性肝硬化(PBC),卤代化合物可以绑定到线粒体蛋白质,改变他们的免疫原性和诱导抗线粒体抗体(10,15,16]。

haptenic化合物相比,大多数外源性物质引起不良免疫反应无法绑定到进入身体时蛋白质;然而,他们可以这样做后转换为活性代谢物。这些外源性物质可以被视为prohaptens,代谢后,管理绑定到人体组织蛋白质和诱导产生抗体对haptenic化学品以及组织蛋白质。

另一个机制是toll样受体的激活外源性物质。这容易使人toxicant-induced炎性细胞因子的生产,会加剧自身免疫性疾病(17]。

这些和其他行动的机制进行了探讨与接触有机溶剂作为自身免疫性疾病的风险因素在一个非常广泛的文学的系统性回顾和荟萃分析18]。审查后共有103篇文章,包含33荟萃分析,得出(1)接触有机溶剂与系统性硬化症,主系统性血管炎和多发性硬化症(MS)和(2)自身免疫的个体携带遗传因素应该避免接触有机溶剂,以避免增加他们的自身免疫性疾病的风险。

除了上述机制的行动(如图3和4),这些可以通过溶剂诱导自身免疫反应和疾病和其他环境化学物质通过各种效应在生物化学和细胞水平。(我)化学物质能够改变细胞增殖,Th1、Th2, Th3, Th17细胞凋亡,组织功能。(2)化学物质能够诱导蛋白质或脂质加合物激活Th17细胞和诱导IL-17和IL-21的生产。(3)化学物质可以激活以及诱导生产anti-HSP90自身抗体。(iv)化学物质能够诱导DNA-hypermethylation和细胞功能的变化。(v)化学物质可以增加活性氧的生产和dna分裂的感应。(vi)化学物质可能与甲状腺激素或干扰碘运输和诱导氧化应激导致甲状腺炎症反应。(七)化学物质不仅促进活性氧的释放也刺激一氧化氮的合成一氧化氮合酶(18]。

最后,修改DNA甲基化是一个额外的机制环境诱因引起基因表达的变化。例如,环境污染,吸烟和饮酒一直主张自身免疫由于其发病率与DNA甲基化的感应10,19]。

总的来说,环境的精确机制负责开发诱导自身免疫性疾病是未知的。此外,参与疾病的起始过程机制可能不同于机制负责建立疾病的恶化。因此,这些机制的一个或多个单独或共同可以强烈影响自体免疫反应的发展,这可能会是自身免疫性疾病(图紧随其后4)。

4所示。诱导自身免疫的感染

尽管一些感染可以保护个人从特定的自身免疫性疾病,传染性病原体诱导自身免疫性疾病中发挥关键作用。传染性病原体导致自身免疫是如何的问题仍然是临床和基础研究人员感兴趣的和免疫学家(20.]。

自体免疫性疾病可以引起或由感染引起,也可确定其临床表现。大多数传染性病原体,如病毒、细菌、真菌、寄生虫,可以通过不同的机制诱导自身免疫。在许多情况下,这不是一个单一的感染,而是“感染负担”从童年负责诱导自身免疫(20.]。

几乎每一个自身免疫性疾病与一个或多个传染病。在过去的50年里已利用分子技术探索之间的交互感染和自身免疫20.- - - - - -23]。这种关系的一个经典的例子是风湿热,这礼物β溶血性链球菌感染后数周。分子细菌M5蛋白质和人类之间的相似之处α肌凝蛋白导致免疫耐受和抗体生产的崩溃α基因易感个体肌凝蛋白(21,24]。对于antiphospholipid综合征(APS), anti-cardiolipin和反糖蛋白我致病性(β₂GPI)抗体检测。虽然之间存在分子拟态β₂GPI和感染,如巨细胞病毒,流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏菌、风疹、弓形虫和破伤风类毒素,IgM抗体已发现,这些感染之间的直接联系和APS尚未建立24]。将感染与自身免疫性疾病的另一个例子是1型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病造成的破坏β胰岛细胞由autoreactive T细胞和随之而来的各种胰岛细胞抗原的释放21,25]。抗体的出现65年谷氨酸脱羧酶(gad - 65)和酪氨酸磷酸酶先于疾病的发病5 - 10年(26,27]。几行感染1型糖尿病的证据联系。(1)使用关键字搜索PubMed“病毒1型糖尿病协会”生产近1400手稿。(2)柯萨奇B4等肠道病毒病毒和轮状病毒,童年肠胃炎的最常见的原因,不仅与迦得分享相同- 65,而且会导致1型糖尿病的降水。更高水平的anti-coxsackievirus和轮状病毒抗体检测血清中最近出现的1型糖尿病患者(28,29日]。(3)利用PCR技术,柯萨奇B4病毒中发现65%的患者的胰岛细胞和只有6%的控制(30.]。(4)病毒基因敏感菌株的接种小鼠导致胰岛炎和糖尿病,充实科赫法则(21,31日,32]。(5)DNA和RNA病毒都能启动抗病毒反应交叉反应的胰岛素,迦得- 65,和其他胰岛细胞抗原(21,33,34]。

改变肠道微生物群的平衡对使用抗生素耐受性或nontolerogenic状态或益生菌可能会影响发展的1型糖尿病(35,36]。因此,与病毒同行一样,有足够的间接证据表明,肠道和其他微生物菌剂,例如,鸟型分支杆菌,可能会导致1型糖尿病(37]。

这多方面的相互作用遗传学、免疫失调、各种感染和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)和甲状腺疾病的致病性之间的关系揭示了许多可能性不同种类的传染性病原体和自身免疫20.,38,39]。这些传染性病原体及其与RA和甲状腺自身免疫表所示1和2。

4.1。机制负责自身免疫的感应感染

传染性病原体引起的自身免疫可能通过以下机制:分子拟态,抗原决定基蔓延,标准激活病毒持久性、多克隆激活,免疫内稳态失调,autoinflammatory激活先天免疫(20.]。在某些情况下,即使感染不是直接负责自身免疫的感应,他们往往目标网站的自身免疫性炎症和放大自身免疫性疾病(68年]。在这种情况下,感染可以有三种影响:第一,它会加剧的疾病,导致更大的严重程度和持续时间;第二,它可以引起复发;第三,它可以导致慢性进行性疾病。

以下4.4.1。分子模拟

在最可能感染诱发自身免疫机制,外国抗原通常可能承担足够自体抗原的结构相似性。这叫做抗原或分子拟态。免疫反应可能导致微生物抗原激活的T细胞与自体抗原交叉反应。这是由于这样的事实:一个T细胞可以应对各种肽具有类似电荷分布和整体形状20.,69年]。细菌或病毒抗原的例子,与各大组织抗原,和潜在的自身免疫性疾病如表所示3。

侵染诱导自身免疫机制通过分子模拟图所示5。

启动免疫反应的柯萨基病毒等外国抗原共享相同的氨基酸残基与迦得等上- 65可能会生成一个可交叉反应的抗体反应,正确识别自体蛋白作为外国抗原。当自体抗原是一种细胞表面分子如迦得- 65抗体和细胞介导的免疫反应会导致组织损伤(69年]。

考虑到大量的微生物蛋白质以及它们与人类蛋白质之间的交叉反应,免疫反应对微生物抗原并不总是会导致自身免疫。然而,这样的一个初始免疫应答可能导致传播或接触其他地区相同的抗原决定基上和生产更多的抗体(69年]。自身免疫机制的标准总结归纳Kivity et al . 2009 (20.]。感染引起的自身免疫的经典例子总结表3目前,所有这些标准。

4.1.2。抗原决定部位蔓延

免疫系统的抗原决定基传播现象扩大反应超出了原始抗原决定基被T、B细胞诱导释放non-cross-reactive后来被免疫系统的抗原表位(70年]。抗原决定部位扩散会导致蛋白质结构的变化。这样的一个例子是蛋白质citrullination,变化的瓜氨酸的氨基酸精氨酸。这可以导致免疫反应不仅与原始的蛋白质或其citrullinated形式,但也对其他citrullinated蛋白质。

抗原决定基传播是在风湿热,慢性自身免疫反应对链球菌M蛋白和心脏瓣膜组织可以导致免疫反应对胶原蛋白和层粘连蛋白。这对胶原蛋白和层粘连蛋白免疫反应不再是特定于细菌M蛋白或其组织可交叉反应的蛋白质。在天疱疮,猛烈的嘴先于起泡的皮肤,和水泡与desmoglein-3蛋白抗体的存在,这是特定于口腔上皮细胞抗原。只是后来当T细胞攻击皮肤desmoglein-1产生自身抗体对smarcad1基因的皮肤特异抗原,和皮肤迅猛发展71年]。小鼠模型的脑脊髓炎,泰勒小鼠t细胞反应性脑脊髓炎病毒对主导髓髓开发第一个含蛋白脂质(PLP)肽139 - 151。随着病情的发展,应对不同的和更少的主要抗原决定基PLP肽178 - 191。这种机制的侵染诱导自身免疫抗原决定基传播图所示6。

4.1.3。旁观者模式识别受体的激活和刺激

旁观者激活发生在病毒抗原刺激toll样受体和其他模式识别受体成为激活炎症环境中(72年]。这激活受体的抗原呈递细胞(APC)导致促炎细胞因子的释放,引起组织损伤和隐藏的抗原的释放(图7)。组织抗原的释放可以激活autoreactive T细胞最初没有参与免疫反应对最初的感染(20.]。另外,病毒感染装甲运兵车和与此同时释放介质能够激活autoreactive Th1或Th17细胞以一个旁观者的方式。在识别病毒感染组织细胞,T细胞特异性病毒然后释放细胞毒性颗粒如granzymes和肿瘤坏死因子等细胞因子-αIL-17淋巴毒素,和一氧化氮。这个炎症环境可能导致旁观者未感染邻近细胞的死亡。微生物的旁观者激活超级抗原可以引起更广泛的形式交联MHC II级分子识别装甲运兵车和t细胞激活(图8)。T细胞刺激以这种方式可能包含一个子集识别特定组织抗原(73年]。超级抗原的例子有葡萄球菌抗原,支原体抗原,enteric-microbiota有限合伙人,EBV,逆转录病毒,许多热休克蛋白质。这些超级抗原不会引起自身免疫性疾病,但参与恶化的实验性自身免疫性脑脊髓炎关节炎、炎症性肠病和其他疾病(1]。

4.1.4。持续感染和多克隆激活B细胞

在许多自身免疫性疾病,如红斑狼疮、类风湿性关节炎,1型糖尿病,和女士,b细胞功能与疾病活动密切相关。B-cell-derived浆细胞产生的抗体对疾病发病机理作出了重大贡献(69年]。在这些和其他障碍,长期与EBV等病毒,传染性病毒蛋白或病毒基因组会导致自身免疫的常数B细胞的激活和增殖。

经过一段长时间的多克隆b细胞活化,有时单一的克隆可以出现,伴随着高水平的抗体生产和循环免疫复合物的形成。最后,这种混合的多克隆抗体和免疫复合物可能导致自身免疫性疾病(74年),如图9。

5。饮食组件和自身免疫

不可否认的饮食世界工业化及城市化地区今天是截然不同甚至两三年前,一个全新的一系列小说食品经历新的食品成分来源,食物植物和动物的新品种,基因改造,化学成分,味道,和防腐剂。近几十年来,在自身免疫性疾病的发病率显著增加如糖尿病和女士在工业化国家导致了饮食的假定是一个潜在的环境风险因素等障碍。谷蛋白摄入之间的联系和麦麸敏感性肠病已经建立和接受(3]。高水平的膳食钠与高血压和不良心血管健康75年),已经被证明能够影响免疫系统76年]。低水平的维生素D与女士,系统性红斑狼疮(SLE), RA和其他自身免疫性疾病(3]。乳糖不耐症是正经事对于那些患有或其他牛奶相关疾病。现代饮食习惯很不幸的乐趣来警告和意想不到的捕获,迫切需要调查。

5.1。氯化钠在饮食和自身免疫性疾病

过去五年来各种研究进行了比较钠摄入量水平在不同的国家75年,76年]。动物实验、流行病学研究和临床试验提供了令人信服的证据的不利影响钠摄入量对血压(BP)、冠心病、中风,以及noncardiovascular疾病(77年- - - - - -81年]。这些比较研究表明,通常更简单和更现代化的社会和文化,钠摄入量越低,相应减少的疾病有关。可以理解的是,现代亚洲饮食的高盐含量是已知的在世界范围内,尤其是使用酱油调味料(75年,82年]。事实上,在自制的食物相比,快餐食品的含盐量可以高很多倍75年]。钠的浓度⁺在等离子体类似于标准培养基大约是149毫米。高盐加工食品的消费可能这个浓度提高到一个更高的水平,导致生理条件的变化。理论化,食用加工食品含有大量的盐可能部分负责自身免疫性疾病的发病率增加。在最近的一项研究表明,摄入过多的盐会影响先天免疫系统,特别是巨噬细胞功能(83年]。然而,直到最近仍知之甚少氯化钠的摄入量增加,其直接影响辅助细胞群,和连接的自身免疫性疾病。在t细胞受体和细胞因子的刺激环境,天真的CD4细胞⁺T细胞可以分化成功能不同的效应细胞的子集。这种区别也由Th1 T-bet等关键转录监管机构,叫绑定Th2蛋白质3,FOXP3 Th3,类维生素a酸受体相关t (ROR孤儿受体γγ对Th17 t),转录监管机构b细胞淋巴瘤6 (BCL6) T-follicular-helper (TFH)细胞84年]。

在这些CD4⁺t细胞亚群,IL-23-dependent IL-17-producing CD4细胞⁺辅助T细胞在自身免疫性疾病(发挥关键作用85年]。加盐的伤口复杂的自身免疫性疾病,它已被证明,氯化钠可以激活或诱导自身免疫性疾病的致病性Th17细胞(86年]。这些优雅的实验培养基包含额外10-40 mM的盐浓度,模仿动物喂食高盐饮食。增加氯化钠浓度显著诱导天真CD4的转换⁺T细胞CD4⁺T细胞表达IL-17A(图10)。这种作用是剂量依赖,最优IL-17A感应是通过生理盐水的浓度增加40毫米。此外,作者表明,高盐饮食会加速神经病理学的小鼠模型多发性硬化症涉及转录因子通过细胞信号通路NFAT5,蛋白质激酶酶P38和salt-sensing激酶SGK1。与对照组相比,小鼠高盐饮食不仅表现出更高的渗透CD3的数量⁺和MAC3⁺细胞还CD4的数量几乎翻了一番⁺T细胞表达IL-17A或致病性Th17细胞(86年,87年]。这种效应的高盐饮食对Th17特定条件下,由于高盐水平没有显著改变细胞死亡,淋巴细胞增殖,或增强的Th1、Th2变异。高盐饮食的机制增强了天真的CD4细胞的分化⁺细胞致病Th17细胞如图11。

细胞外的氯化钠浓度通过IL-23受体的激活和其绑定IL-23影响SGK1的活动和驱动转录因子的表达ROR NFAT5γt IL-23R IL-17A,从天真的CD4 IL-17F导致表型的开关⁺T细胞致病Th17细胞女士,牛皮癣和其他自身免疫性疾病(图12)。这些手稿中给出的数据86年,87年)清楚地表明,摄入高钠强化致病性Th17细胞生成在体外和在活的有机体内系统以SGK1-dependent的方式,因此,有可能增加促进自身免疫性疾病的风险。此外,高在活的有机体内Th17产生的高盐饮食引发了是否增加盐的重要问题西化饮食和食品加工中有助于增加一代致病Th17细胞和对前所未有的增加自身免疫性疾病(87年]。

表示,因此膳食盐只是许多营养成分可以影响之一辅助细胞分化和自身免疫性疾病的发展。其他膳食营养素的影响,例如,维生素和其他各种环境因素对新陈代谢和微生物群还应该研究[88年]。

当这些信息结合强大的和一致的证据,这其中牵扯到的高盐摄入量高的BP和其它心血管疾病,令人担忧的是,在所有这些研究,大多数成年人口的每日盐摄入量超过推荐我们每日的中年人和老年人(1.5克/天89年]。从表面上看自愿减少盐的摄入量似乎是一个简单的政策来实现,但良好的感觉和良好的健康面临强大的反对力量的味道,习惯,和文化。

5.2。牛奶和小麦成分的作用在自身免疫性疾病

与膳食蛋白质已经完善,不同的蛋白质和多肽在牛奶和小麦参与自身免疫性疾病(90年- - - - - -93年]。牛奶含有超过400种不同的蛋白质,其中大部分有超过150个氨基酸(AA)。AA,模仿胶原蛋白可能诱发风湿性关节炎,而那些模仿神经细胞抗原可能诱导多发性硬化症或其他神经免疫疾病。

例如,一项研究报告,由于免疫大或分子模仿细胞外IV-like域之间的牛奶蛋白质butyrophilin和髓少突细胞糖蛋白(MOG) butyrophilin可以调节MOG encephalitogenic t细胞反应的实验性自身免疫性脑炎(92年]。流行病学和生态调查表明,早期婴儿营养,特别是喝牛奶,可能诱发自身免疫,导致1型糖尿病。这种自身免疫反应是由于大的牛奶,尤其是白蛋白组件,胰岛细胞antigen-1和β细胞表面的蛋白质。这些研究表明,失调口服耐受触发细胞和体液免疫反应对各种组件的牛奶蛋白,并与b细胞分子可能会导致自身免疫交叉反应(94年- - - - - -97年]。与各种自身免疫性疾病,小麦蛋白质和,更具体地说,谷蛋白,已经引起相当大的关注98年- - - - - -One hundred.]。事实上,它已经表明,麦饮食诱发不仅Th1-type肠道细胞因子的偏见也增加t细胞反应性蛋白,更高频率的糖尿病患者(99年- - - - - -101年]。除糖尿病外,它已经表明,乳糜泻(CD)与各种extraintestinal自身免疫性疾病,包括甲状腺、关节、心脏、皮肤、胰腺、骨骼、肝脏、生殖器官和神经系统102年- - - - - -112年]。

虽然确切的机制诱导自身免疫都未必知道,有越来越多的证据表明这些疾病可能导致从分子醇溶蛋白或转谷氨酰胺酶和各种组织抗原之间的模仿,包括神经系统蛋白(33- - - - - -35,68年]。有趣的是,腹腔肽VVKVGGSSSLGW股份超过30%同源性与trangslutaminase肽476 - 487 (RIRVGQSMNMGS) [113年]。因此,抗体生成与转谷氨酰胺酶在肠道可以绑定extraintestinal组织如肝脏、胰腺、淋巴结、肌肉、心脏和大脑(114年- - - - - -117年]。最近,我们使用两个affinity-purified,单克隆抗体α醇溶蛋白33-mer肽研究醇溶蛋白与不同的食物和组织之间的交叉反应抗原(91年]。我们观察到显著的免疫反应在这些抗体应用于牛奶,牛奶巧克力、牛奶butyrophilin、乳清蛋白、酪蛋白、酵母、燕麦、玉米、小米、速溶咖啡,和大米。的反应α醇溶蛋白抗体与各种测试组织抗原,与asialoganglioside发生最重要的绑定,肝细胞,谷氨酸脱羧酶65年,肾上腺21-hydroxylase和各种神经抗原(92年]。

这些研究都表明,循环抗体存在于患者nonceliac谷蛋白敏感性(NCGS)和CD与不同食物抗原和转谷氨酰胺酶在不同的组织,这可能诱导抗原抗体的形成聚合物,可以引发炎症级联的激活。

虽然大多数研究大各种自身免疫性的影响仅限于牛奶和小麦,一个彻底的调查和理解其他食物蛋白质和肽的免疫大必不可少的推动知识发展的这些膳食成分的参与许多自身免疫性疾病。最后,识别引起的自身免疫可用于自身免疫性疾病的新疗法的发展。

6。使用谷蛋白敏感性、乳糜泻和口腔病原体了解自身免疫

有很多关于自身免疫性疾病,临床医生可以从看谷蛋白敏感性和腹腔疾病。的一些特性CD hla dq2 / DQ8协会、靶器官(绒毛)t细胞浸润,并针对疾病的自身抗体产生与修改后的抗原,如deamidated麦胶蛋白和deamidated gliadin-transglutaminase复杂(99年,116年)在慢性关节疾病的(94年,118年]。这些观察表明,它可能是可行的使用CD来识别disease-relevant在RA抗原表位和其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病和多发性硬化症(One hundred.]。例如,谷氨酰胺的关键酶,催化改性谷氨酸或精氨酸瓜氨酸作为新的抗原表位在CD和RA(图一个中心的角色13)。

有趣的是,这一过程的精氨酸脱氨基作用和形成citrullinated蛋白质和肽联合或其他组织可能会使口腔病原体等Porphyromonas gingivalis(40,119年- - - - - -124年)(图14)。这就是为什么RA也会引起其他器官的炎症,包括皮肤、肺、心脏、和周围神经,经常有严重的后果。

这只是一个观察表明环境诱因可以改变组织抗原成为疾病有关的t细胞表位,导致产生抗体对抗citrulline-containing新抗原决定基。因此,如果CD作为自身免疫性疾病是由transglutaminase-2 deamidated麦胶蛋白,然后我们可能状态,类风湿性关节炎是由环境因素引起的,如p . gingivalis或EBV。这些环境因素,导致形成的各种citrullinated self-epitopes如胶原蛋白II型、纤维蛋白、波形蛋白,角蛋白,α烯醇酶,并参与RA的感应119年- - - - - -125年]。经验与CD告诉科学家,基因、环境因素和目标组织抗原都考虑的重要问题在理解识别的抗原表位的分子结构T细胞和B细胞内的靶器官发炎(One hundred.,124年]。

6.1。的自身免疫机制参与诱导口腔病原体

一个类似的机制适用于autopathogenic相关性牙周炎引起的p . gingivalis和类风湿性关节炎40,119年,124年]。这两种疾病可能共享一个公共aetiopathogenic背景(124年]。这种机制包括posttranslation修改或citrullination细菌蛋白质和自体抗原的同时,生成neoepitope结构。这可能导致自我耐受性的崩溃对citrullinated细菌抗原和抗体生产以及citrullinated宿主蛋白质(125年]。就是这样一个抗原α烯醇酶的功能重要的人类和细菌之间的同源性α烯醇酶。因此,针对citrullinated细菌抗体产生α烯醇酶将与人类的反应α烯醇酶,抗体产生与人类citrullinatedα烯醇酶反应强烈反对细菌α烯醇酶。出于这个原因,高浓度的α烯醇酶抗体检测滑膜的RA患者的60% (122年]。事实上,免疫映射使用循环citrullinated图书馆α烯醇酶肽导致B-cell-dominant识别的抗原决定基的氨基酸组成5 - 21日α烯醇酶(KIHAREIFDSRGNPTVE) arginine-9 arginine-15 citrullinated, 82%相似的序列p . gingivalis(126年,127年]。与citrullinated人类和免疫p . gingivalisα烯醇酶和纤维蛋白原citrullinated原因相似的病理人性化DR4转基因小鼠。这种机制可能是自身免疫和心血管疾病之间的共同点。这些研究结果表明,通过模仿host-citrullinated蛋白质的分子结构,p . gingivalispeptidylarginine deiminase-citrullinated细菌α烯醇酶可能引发的损失公差结构类似的宿主蛋白,导致anti-citrullinated蛋白抗体的表达和风湿性关节炎的发展(128年,129年]。

这些抗体可以检测到10年前的RA的临床发病和生产IgM抗体免疫球蛋白(称为类风湿因子)在大多数病人。

联合,anti-citrullinated肽增强的特异性抗原决定基蔓延到其他citrullinated自身抗原如纤维蛋白原、胶原蛋白、栏目,波形蛋白(见图15)。

7所示。结论

将所有的信息放在一起,似乎有多个自身免疫反应的免疫发病机理中常见的机制。在遗传易感个体,如外源性物质和环境触发器p . gingivalis分别可以诱导neoantigens的形成,或者能够诱导宿主蛋白质citrullination和转换他们自身抗原。这些改性蛋白质可以被免疫系统,引发抗体生产和炎症过程参与自身免疫性疾病的临床表现。

优化治疗成功至关重要的机会来识别环境诱因,然后尝试删除它们从病人的环境(例如,有毒化学物质和食物与自身免疫有关)。在感染的情况下,这也有助于指导临床使用各种药物现在通常用于预防。因此,仔细监测存在的感染病人的血液或组织将理想的监测药物治疗的影响(40,119年- - - - - -124年]。

操纵环境触发器和宿主的免疫系统在自身免疫性疾病的临床,特别是临床前阶段将提供重要的见解和指导早期干预对许多自身免疫性疾病,据美国自身免疫相关疾病协会有限公司(http://www.aarda.org/),影响到大约10%的世界人口130年),而另一些人把它高达20%。最后,识别引起的自身免疫可用于自身免疫性疾病的新疗法的发展。

利益冲突

贵族Vojdani博士,MSc, CLS是所有者,Immunosciences实验室的首席执行官兼技术总监,Inc .)临床参考测试实验室在洛杉矶,加州,美国。

引用

1. c . Munz j . d . Lunemann m . t . Getts et al .,“抗病毒免疫反应:触发器或引发自身免疫?”自然评论免疫学9卷,第228 - 246页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c . Selmi问:陆,m . c .谦虚,“遗传与环境自身免疫的作用,”自身免疫杂志,39卷,不。4、249 - 252年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. f·w·米勒,k·m·波拉德,c . g .公园et al .,“标准环境相关的自身免疫性疾病,”自身免疫杂志,39卷,不。4、253 - 258年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d . p . Bogdanos d s Smyk,依Rigopoulou et al .,“双胞胎研究在自身免疫性疾病:遗传、性别和环境,”自身免疫杂志,38卷,不。2 - 3,J156-J169, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h .马赫迪b·a·费舍尔h .老年痴呆症et al .,“特定的基因型之间的相互作用,吸烟和citrullinated自身免疫α烯醇酶在风湿性关节炎的病因。”自然遗传学第41卷。。12日,第1324 - 1319页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. v . k . Kuchroo p s大桥,r . b .裁缝和c g . Vinuesa“在自身免疫性疾病的免疫内稳态失调,”自然医学,18卷,不。1,42-47,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . Bayry s Siberil f . Triebel d . f .艰难,拯救CD4和美国诉Kaveri。⁺CD25⁺调节t细胞功能在风湿性关节炎cytokine-targeted单克隆抗体疗法,”药物发现今天,12卷,不。13 - 14日,第552 - 548页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·a·Linterman r . j . Rigby黄r . k . et al .,“卵泡辅助T细胞需要系统性自身免疫,”实验医学杂志,卷206,不。3、561 - 576年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 辛普森n, p . a . Gatenby a .威尔逊et al。”循环T细胞类似的扩张卵泡辅助T细胞是一个固定的表型,标识的一个子集严重的系统性红斑狼疮,”关节炎和风湿病,卷62,不。1,第244 - 234页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. p . e . Bigazzi“外源性物质引起的自身免疫,”毒理学,卷119,不。1、21、1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 和d·h·k·m·波拉德,p . Hultman河野,“毒理学的自身免疫性疾病,”化学毒物学研究,23卷,不。3、455 - 466年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k·m·波拉德“性别差异在自身免疫与暴露于环境因素有关,”自身免疫杂志,38卷,不。2 - 3,J177-J186, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d . Germolec d·h·河野j . c . Pfau et al .,”动物模型用于检查的作用环境发展自身免疫性疾病:发现一个NIEHS专家小组研讨会,“自身免疫杂志,39卷,不。4、285 - 293年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. p . Griem m . Wulferink b (goldman Sachs), j·b·冈萨雷斯和e . Gleichmann”对外源性物质的过敏和自身免疫性反应:他们如何出现?”今天免疫学,19卷,不。3、133 - 141年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m·e·格什温c . Selmi h . j . Worman et al .,“风险因素和原发性胆汁性肝硬化的并发症:控制面访1032名患者的研究中,“肝脏病学,42卷,不。5,1194 - 1202年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r . Rieger和m·e·格什温”X和外源性物质的原发性胆汁性肝硬化的原因,“自身免疫杂志,28卷,不。2 - 3、76 - 84年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Selmi”环境影响人类自身免疫机制:一个国家环境健康科学研究所的专家小组研讨会,“自身免疫杂志,39卷,不。4、272 - 284年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c . Barragan-Martinez c . a . Speck-Hernandez g . Montoya-Ortiz et al .,“有机溶剂作为自身免疫性疾病的危险因素:系统性回顾和荟萃分析,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。12篇文章ID e51506 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a . Baccarelli r·o·赖特诉Bollati et al .,“快速DNA甲基化变化在暴露于交通粒子,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷179,不。7,572 - 578年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 美国Kivity: Agmon-Levin、m .空白和y Shoenfeld,“感染和autoimmunity-friends还是敌人?”免疫学的趋势,30卷,不。8,409 - 414年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·b·a . Oldstone m . Nerenberg p .南部j .价格和h . Lewicki”病毒感染引发胰岛素依赖型糖尿病在转基因模型:角色anti-self(病毒)免疫反应,”细胞,卷65,不。2、319 - 331年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. d . n . Posnett和d . Yarilin放大自身免疫性疾病的感染,”关节炎研究和治疗,7卷,不。2、74 - 84年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k.c.身上,d·d·达席尔瓦s e . Oshiro et al .,“拟态的心脏肌凝蛋白肽heart-intralesional T细胞克隆的风湿性心脏病,”免疫学杂志,卷176,不。9日,第5670 - 5662页,2006年。视图:谷歌学术搜索
24. m .空白,克劳斯,m . Fridkin et al .,“细菌诱导的自身抗体β2-glycoprotein-I antiphospholipid综合症的传染性病因,占”《临床研究杂志》上,卷109,不。6,797 - 804年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s·j·理查森,a . Willcox a . j .骨头,a . k . Foulis和n . g .摩根”的流行enteroviral衣壳蛋白vp1疣状在人类的1型糖尿病,胰岛细胞”Diabetologia,52卷,不。6,1143 - 1151年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. l . Yu d·t·罗伯斯:Abiru et al .,“早期的表达antiinsulin人类自身抗体和NOD小鼠:证据确定后续糖尿病早期,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷97,不。4、1701 - 1706年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a . l . Notkins”新疾病的预测,”科学美国人,卷296,不。3、72 - 79年,2007页。视图:谷歌学术搜索
28. d . r .赌博,m·l·金斯利·m·g·菲茨杰拉德r·博尔顿和k·w·泰勒,“病毒抗体在糖尿病,”英国医学杂志,3卷,不。671年,第630 - 627页,1969年。视图:谷歌学术搜索
29. g .快乐g . Friman t . Tuvemo j . Fohlman h . Diderholm,”柯萨奇B病毒IgM发病的儿童1型糖尿病(胰岛素依赖型):证据IgM由最近一次或当前感应感染,”Diabetologia,35卷,不。3、249 - 253年,1992页。视图:谷歌学术搜索
30. g·B·克莱门茨d·n·加尔布雷斯和k·w·泰勒,”柯萨奇B病毒感染和儿童糖尿病的发病,”《柳叶刀》,卷346,不。8969年,第223 - 221页,1995年。视图:谷歌学术搜索
31. j . w . Yoon t Onodera, a . l . Notkins”病毒诱导糖尿病。十五。β细胞损伤和胰岛素依赖型高血糖小鼠感染柯萨奇病毒B4,”实验医学杂志,卷148,不。4、1068 - 1080年,1978页。视图:谷歌学术搜索
32. j . w . Yoon m·奥斯汀t . Onodera和a . l . Notkins”病毒诱导糖尿病。隔离病毒从孩子的胰腺的糖尿病酮症酸中毒,”《新英格兰医学杂志》上,卷300,不。21日,第1179 - 1173页,1979年。视图:谷歌学术搜索
33. d·l·考夫曼m·g·厄兰m . Clare-Salzler m·a·阿特金森n . k . Maclaren和a·j·托宾,”自身免疫两种形式的谷氨酸脱羧酶在胰岛素依赖型糖尿病,”《临床研究杂志》上,卷89,不。1,第292 - 283页,1992。视图:谷歌学术搜索
34. k . Sadeharju m . Lonnrot t Kimpimaki et al .,“肠病毒抗体水平在头两年的生活前驱糖尿病的autoantibody-positive孩子,”Diabetologia,44卷,不。7,818 - 823年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. f . Calcinaro s Dionisi m . Marinaro et al .,“口服益生菌诱发白细胞介素- 10”生产管理和防止自发性非肥胖糖尿病小鼠自身免疫性糖尿病,”Diabetologia,48卷,不。8,1565 - 1575年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. o . Vaarala m·a·阿特金森,j . Neu”的“完美风暴”1型糖尿病:肠道菌群之间的复杂的相互作用,肠道通透性,和粘膜免疫,”糖尿病卷,57号10日,2555 - 2562年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 洛杉矶Sechi诉Rosu, a .预期g . Fadda n .艾哈迈德和扎内蒂,1型糖尿病患者的体液免疫反应鸟型分支杆菌无性系种群。副结核支持感染引发的假说。”临床和疫苗免疫学,15卷,不。2、320 - 326年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. h .公园,a . b . Bourla d l . Kastner et al .,“照明中的火灾:autoinflammatory疾病的细胞生物学,”自然评论免疫学》12卷,第580 - 571页,2012年。视图:谷歌学术搜索
39. 美国萨勃拉曼尼亚”,类风湿性关节炎的发病机理可能被误解non-infectious-a审查RA感染病因,“亚洲医学科学杂志》上,1卷,不。2、1 - 9,2009页。视图:谷歌学术搜索
40. d . Farquharson j.p.屠夫,s . Culshaw”牙周炎、porphyromonas和类风湿性关节炎的发病机理,“粘膜免疫,5卷,不。2、112 - 120年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 周宏儒。吴,伊万诺夫,j . Darce et al .,“Gut-residing分段丝状细菌驱动器自身免疫性关节炎17通过辅助T细胞,”免疫力,32卷,不。6,815 - 827年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j·s·h·加斯顿和m . s . Lillicrap关节炎与肠道感染有关,”最佳实践和研究,17卷,不。2、219 - 239年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g . j ., m . b . Diviney r . f . Holdsworth et al .,“HLA-B27表达和反应性关节炎两组患者感染的易感性鼠伤寒沙门氏菌”,澳大利亚和新西兰医学杂志》上,30卷,不。1,28-32,2000页。视图:谷歌学术搜索
44. t . Hannu l .马提拉a . Siitonen和m . Leirisalo-Repo”引起反应性关节炎志贺氏杆菌感染:全国临床和流行病学研究中,“风湿性疾病上,卷64,不。4、594 - 598年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 答:Ebringer t·拉希德,“类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病由变形杆菌尿路感染引起的,”临床免疫学和发展,13卷,不。1,41-48,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j . e .教皇a . Krizova a . x Garg h . Thiessen-Philbrook和j·m·Ouimet弯曲杆菌反应性关节炎:系统回顾,“研讨会在关节炎和风湿病,37卷,不。1,48-55,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . l . Dominguez-Lopez m . e . Cancino-Diaz l . Jimenez-Zamudio j . Granados-Arreola r . Burgos-Vargas大肠Garcia-Latorre,“细胞免疫反应患者的肺炎克雷伯菌抗原HLA-B27 +强直性脊柱炎,”风湿病学杂志》,27卷,不。6,1453 - 1460年,2000页。视图:谷歌学术搜索
48. a .应付,j·安德森和e·威尔金斯“toxin-induced梭状芽胞杆菌反应性关节炎患者慢性莱特尔氏综合征”欧洲临床微生物学和传染病》杂志上,11卷,不。1,40-43,1992页。视图:谷歌学术搜索
49. Z.-Q。刘,G.-M。邓、美国福斯特和a . Tarkowski“葡萄球菌肽聚糖诱导关节炎,”关节炎研究,3卷,不。6,375 - 380年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. k.c.身上,d·d·达席尔瓦s e . Oshiro et al .,“拟态的心脏肌凝蛋白肽heart-intralesional T细胞克隆的风湿性心脏病,”免疫学杂志,卷176,不。9日,第5670 - 5662页,2006年。视图:谷歌学术搜索
51. e·赫尔曼W.-J。Mayet, o . Klein et al .,“念珠菌关节炎:细胞免疫反应的滑液和外周血淋巴细胞对白色念珠菌,”风湿性疾病上,50卷,不。10日,697 - 701年,1991页。视图:谷歌学术搜索
52. w·d·Sutliff r·谢泼德和w·b·邓纳姆“急性钩端螺旋体波莫纳关节炎和心肌炎,”内科医学年鉴,39卷,不。1,第140 - 134页,1953。视图:谷歌学术搜索
53. j·d·卡特,l·r·埃斯皮诺萨r·d·曼et al .,“结合抗生素用于治疗慢性Chlamydia-induced反应性关节炎:一项双盲、安慰剂对照、前瞻性试验,”关节炎和风湿病,卷62,不。5,1298 - 1307年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 公元前科尔和j·r·沃德”支原体为工具代理”支原体的j·g·塔利和r f•惠特科姆,Eds。,pp. 367–398, Academic Press, New York, NY, USA, 1979.视图:谷歌学术搜索
55. j·h·r·金e . y . Kim赛尔和k·d·Moudgil“分枝杆菌抗体反应和自热休克蛋白65在自身免疫性关节炎:表位特异性和含义在发病机理,“免疫学杂志,卷177,不。10日,6634 - 6641年,2006页。视图:谷歌学术搜索
56. d . Imai k .霍尔顿·e·m·维拉斯et al .,“arthritis-related影响蛋白质(BBF01)传染性的包柔氏螺旋体burgdorferiB31。”BMC微生物学,13卷,不。100年,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j·r·克尔j . p . Cartron m·d·柯伦j·e·摩尔,j·r·m·艾略特和r . A . b . Mollan”研究类风湿性关节炎的细小病毒B19的角色,”英国风湿病学杂志》上的,34卷,不。9日,第813 - 809页,1995年。视图:谷歌学术搜索
58. f . Pratesi c·托马西,c . Anzilotti d .奇门蒂和p . Migliorini”Deiminated巴尔病毒核抗原1是一个目标anti-citrullinated蛋白抗体在类风湿性关节炎,“关节炎和风湿病,54卷,不。3、733 - 741年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. k•本奇o . Clemmensen和j·h·拉森,“细胞免疫鼠疫enterocolitica甲状腺疾病患者的血清型3。”过敏,33卷,不。2、82 - 88年,1978页。视图:谷歌学术搜索
60. 西蒙·,c . Pariente j . Shlomo-David z格罗斯曼,和j .袋”引起的瞬态海拔三碘甲状腺氨酸三碘甲状腺氨酸与急性eb病毒感染相关的自身抗体,”甲状腺,13卷,不。2、211 - 215年,2003页。视图:谷歌学术搜索
61. 宗像k . Mori y, t .齐藤et al .,“Intrathyroidal持久性的人类细小病毒B19 DNA在桥本氏甲状腺炎患者,”杂志的感染,55卷,不。2,pp. e29-e31, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. l . Fernandez-Soto a·冈萨雷斯f . Escobar-Jimenez et al .,“自身免疫性甲状腺疾病的风险增加在丙型肝炎和乙型肝炎,期间,停止干扰素治疗后,“内科医学档案,卷158,不。13日,1445 - 1448年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. r·c·Parmar s . b . Bavdekar d·r·Sahu s Warke和j·r·令Kamat“甲状腺炎流行性腮腺炎呈现的特点,”儿科传染病杂志》上,20卷,不。6,637 - 638年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. p . r . Ziring、g·盖洛和m . Finegold“慢性淋巴细胞性甲状腺炎:风疹病毒抗原的识别与先天性风疹儿童的甲状腺,”儿科杂志》,卷90,不。3、419 - 420年,1977页。视图:谷歌学术搜索
65. p . Brouqui d拉乌尔,b . Conte-Devolx,”柯萨奇甲状腺炎。”内科医学年鉴,卷114,不。12日,第1064 - 1063页,1991年。视图:谷歌学术搜索
66. h·卡瓦依乾佑哉t, s Kashiwagi et al .,“HTLV-I感染患者的自身免疫性甲状腺炎(桥本甲状腺炎),“医学病毒学杂志,38卷,不。2、138 - 141年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j·l·雷特n . e . Bufalo r·b·桑托斯et al .,“人类疱疹病毒6型(HHV6)和人类疱疹病毒类型7 (HHV7)可能增加患者对格雷夫斯病易感性遗传TP53减少凋亡功能,”美国第33任欧洲甲状腺协会年度会议,2008年Thessalonique。视图:谷歌学术搜索
68. t·f·戴维斯,“感染和自身免疫性甲状腺疾病,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷93,不。3、674 - 676年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 雷,n . Sonthalia s茶室et al .,“自身免疫性疾病:分子与细胞基础的概述在今天的角度来看,“临床与细胞免疫学杂志》上,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m·e·格什温“自身免疫的马赛克,”自身免疫的评论,7卷,不。3、161 - 163年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. b . Weinstock-Guttman v . k .爵m . Yu和r . p . Kinkel“多样性和可塑性的自我识别在多发性硬化的发展,“《临床研究杂志》上,卷99,不。7,1682 - 1690年,1997页。视图:谷歌学术搜索
72. r·c·杜克,“自我识别T细胞。我旁观者杀死靶细胞轴承同源的MHC抗原,”实验医学杂志,卷170,不。1,59 - 71年,1989页。视图:谷歌学术搜索
73. k . w . Wucherpfennig”机制的诱导自身免疫传染性病原体,”《临床研究杂志》上,卷108,不。8,1097 - 1104年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. n . Agmon-Levin m Ram, o . Barzilai et al .,“丙型肝炎血清抗体在自身免疫性疾病,患病率”自身免疫杂志,32卷,不。3 - 4、261 - 266年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. i . j .布朗Tzoulaki,诉Candeias p·艾略特,“世界各地的盐摄入量:对公共卫生、”国际流行病学杂志,38卷,不。3、791 - 813年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 斯塔姆勒g .玫瑰,j·斯塔姆勒,r . et al .,“Intersalt:一个国际研究电解质排泄和血压。结果24小时尿钠和钾排泄,”英国医学杂志,卷297,不。6644年,第328 - 319页,1988年。视图:谷歌学术搜索
77. e·艾略特,“黑猩猩的盐摄入量影响血压的变化:对人类的影响,“循环,卷116,不。14日,第1568 - 1563页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. f·m·萨克斯l . p . Svetkey w . m . Vollmer et al .,“影响血压的降低膳食钠和饮食疗法停止高血压(dash)饮食,”《新英格兰医学杂志》上,卷344,不。1,3 - 10,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. n . a . Graudal a . m . Galløe和p .雀鳝”限制钠对血压的影响、肾素、醛固酮、儿茶酚胺、胆固醇、甘油三酯:一个荟萃分析,“美国医学协会杂志》上,卷279,不。17日,第1391 - 1383页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. n . r .做饭,j·a·卡特勒大肠Obarzanek et al .,“长期减少钠摄入量对心血管疾病的影响结果:观察后续试验的高血压预防(TOHP)”英国医学杂志,卷334,不。7599年,第888 - 885页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. j . x谢,佐佐木,j . v . Joossens和h . Kesteloot“尿从INTERSALT获得阳离子之间的关系研究和脑血管死亡率,”人类高血压杂志》》第六卷,没有。1,1992,17 - 21页。区间。视图:谷歌学术搜索
82. n .佐佐木”,高血压和日本的盐摄入量,”国际心脏杂志》,3卷,第324 - 313页,1962年。视图:谷歌学术搜索
83. a . MacHnik w . Neuhofer j . Jantsch et al .,“巨噬细胞调节salt-dependent体积和血压由血管内皮生长factor-C-dependent缓冲机制,“自然医学,15卷,不。5,545 - 552年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. e . Cretney a·凯莉和s l·纳特”FOXP3的分化和功能⁺效应调节性T细胞,”免疫学的趋势,34卷,不。2、74 - 80年,2013页。视图:谷歌学术搜索
85. t·科恩,大肠Bettelli、m . Oukka和v . k . Kuchroo”IL-17, Th17细胞。”年度回顾的免疫学27卷,第517 - 485页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. m . Kleinewietfeld a . Manzel j . Titze et al .,“氯化钠驱动感应自身免疫性疾病的致病性T_H17细胞。”自然卷,496年,第522 - 518页,2013年。视图:谷歌学术搜索
87. c, n .约瑟夫·T·Thalhamer et al .,“致病性T的感应_H通过诱导salt-sensing 17细胞激酶SGK1。”自然,第517 - 513页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. j。j O ' Shea和r·g·琼斯,“自身免疫:擦在伤口上撒盐”,自然卷,496年,第439 - 437页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 医学研究所,膳食参考摄入量对水、钾、钠、氯、硫酸美国国家科学院出版社,华盛顿特区,2004年。
90. a . Vojdani a·w·坎贝尔,e . Anyanwu a . Kashanian k .烈性黑啤酒和大肠Vojdani特异性神经元抗体抗原在自闭症儿童:从牛奶与encephalitogenic蛋白质可能的交叉反应,衣原体肺炎,A组链球菌。”神经免疫学杂志,卷129,不。1 - 2、168 - 177年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. a Vojdani Tarash,”麦胶蛋白和不同的食物和组织之间的交叉反应抗原,”食品和营养科学4卷,20-32,2013页。视图:谷歌学术搜索
92. a . Stefferl a . Schubart m .斯托奇et al .,“Butyrophilin,牛奶蛋白,调节encephalitogenic T细胞反应髓少突细胞糖蛋白在实验性自身免疫性脑脊髓炎,”免疫学杂志,卷165,不。5,2859 - 2865年,2000页。视图:谷歌学术搜索
93. Ø。Molberg和l . m . Sollid”联合inflammation-using腹腔疾病的直觉理解类风湿性关节炎,“免疫学的趋势,27卷,不。4、188 - 194年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. j . Karjalainen j·m·马丁·m·Knip et al .,“牛白蛋白肽可能引发胰岛素依赖型糖尿病,”《新英格兰医学杂志》上,卷327,不。5,302 - 307年,1992页。视图:谷歌学术搜索
95. t·l·范美女、k . t . Coppieters和m·g·冯·Herrath”1型糖尿病:病因学、免疫学和治疗策略,”生理上的评论,卷91,不。1,第118 - 79页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. d·m·g·卡瓦略蚕豆,l . Monetini f·巴龙和p . Pozzilli细胞介导的免疫反应β酪蛋白在最近研究胰岛素依赖型糖尿病:疾病发病机制的影响。”《柳叶刀》,卷348,不。9032年,第928 - 926页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. 海波伦s·m·维尔塔宁,e . Laara e . et al .,“牛奶消费、HLA-DQB1基因型和1型糖尿病:一个嵌套病例对照研究糖尿病患儿的兄弟姐妹,”糖尿病卷,49号9,1617年,页2000。视图:谷歌学术搜索
98. 美国沃尔特,c . Bonazzi e . Pisi s Salardi和大肠,Cacciari”Antigliadin antireticulin抗体在腹腔疾病在儿童糖尿病的发病,”《柳叶刀》,卷2,不。8566年,第1035 - 1034页,1987年。视图:谷歌学术搜索
99. A·j·麦克法兰k . m . Burghardt j·凯利et al。”1型糖尿病引起的小麦蛋白(小麦):cDNA克隆的小麦储存球蛋白,Glb1,与胰岛损伤有关。”《生物化学》杂志上,卷278,不。1,54 - 63年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. a . Vojdani”的特性的小麦抗原和肽参与体液免疫反应的患者的谷蛋白敏感性和克罗恩氏病,”ISRN过敏文章ID 950104卷,2011年,12页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. z Sumnik, s . Kolouskova h . Malcova et al .,”盛行的腹腔疾病与1型糖尿病的兄弟姐妹的孩子,”欧洲儿科杂志,卷164,不。1、9 - 12,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. m . Hvatum l . Kanerud r,和p . Brandtzaeg”gut-joint轴:交叉反应性食物在风湿性关节炎抗体,”肠道,55卷,不。9日,第1247 - 1240页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. e . Sugai a . Chernavsky s Pedreira et al .,“从腹腔疾病患者血清中特异性抗体:特征和影响在骨质疏松症,”临床免疫学杂志,22卷,不。6,353 - 362年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. a . Frustaci l . Cuoco c奇门蒂et al .,“乳糜泻与自身免疫性心肌炎有关,”循环,卷105,不。22日,第2618 - 2611页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. d s m . Hadjivassiliou m . Maki桑德斯et al .,“自身抗体针对大脑和肠道转谷氨酰胺酶的蛋白性共济失调,”神经学,卷66,不。3、373 - 377年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. a . Vojdani t·奥布赖恩,j . a .绿色et al .,“免疫反应对膳食蛋白、醇溶蛋白和小脑肽在自闭症儿童,”营养神经科学,7卷,不。3、151 - 161年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. a . Alaedini冈本h . c . Briani et al .,“免疫大乳糜泻:anti-gliadin抗体结合神经synapsin我,”免疫学杂志,卷178,不。10日,6590 - 6595年,2007页。视图:谷歌学术搜索
108. l . c .下巴,m·k·琼斯和j·g·c . Kingham“乳糜泻和自身免疫性甲状腺疾病,”临床医学和研究,5卷,不。3、184 - 192年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. s . Bodvarsson Jonsdottir, j . Freysdottir j·n·伦纳德,l·弗莱和h . Valdimarsson“皮炎herpetiformis-an自身免疫性疾病饮食麦谷蛋白和真皮弹性蛋白之间由于交叉反应?”斯堪的纳维亚免疫学杂志,38卷,不。6,546 - 550年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. d .甲。肖,o . Barzilai m Ram et al .,“谷蛋白敏感性在多发性硬化症:实验神话或临床真理,”纽约科学院上卷,1173年,第349 - 343页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. c . O ' Leary, c . h . Walsj, p . Wieneke et al .,“腹腔疾病和自身免疫性阿狄森氏病:临床陷阱”季度医学杂志,卷95,不。2、79 - 82年,2002页。视图:谷歌学术搜索
112. a . j . Naiyer j .沙·l·埃尔南德斯et al .,“组织转谷氨酰胺酶抗体在乳糜泻患者甲状腺滤泡和细胞外基质结合和可能导致甲状腺功能障碍,”甲状腺,18卷,不。11日,第1178 - 1171页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. g . Zanoni r . Navone c Lunardi et al .,“在腹腔疾病,转谷氨酰胺酶结合toll样受体的自身抗体的一个子集4和诱导激活单核细胞,”《公共科学图书馆·医学》杂志上,3卷,不。9日,第1653 - 1637页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. c . Sategna-Guidetti e·弗朗哥,s .马提尼和m .博比奥”绑定由腹腔疾病患者血清抗体IgA猴子的心脏组织,”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上,39卷,不。6,540 - 543年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. e . v .玛丽埃塔·m·j·卡米尔·l·a·卡斯特罗·k·克劳斯·m·r·Pittelkow和j·a·穆雷”转谷氨酰胺酶自身抗体在疱疹样皮炎和腹泻,”皮肤病学研究杂志》上,卷128,不。2、332 - 335年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. 诉Toscano, f·g·康迪,大肠Anastasi et al .,“谷蛋白诱导的内分泌的重要性在青少年乳糜泻患者自身抗体和器官功能障碍,”美国胃肠病学杂志》,卷95,不。7,1742 - 1748年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. o . Rozenberg A·勒纳A Pacht et al .,“新算法的诊断腹腔疾病,”细胞和分子免疫学,8卷,不。2、146 - 149年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. o·迈耶,“乳糜泻模型相关的类风湿性关节炎吗?”脊柱关节骨,卷71,不。1,4 - 6,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. h . Burkhardt, b . Sehnert r . Bockermann。j . r . Kalden Engstrom, r . Holmdahl“体液免疫反应citrullinated胶原蛋白II型因素在早期类风湿性关节炎,“欧洲免疫学杂志,35卷,不。5,1643 - 1652年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. c . Masson-Bessiere m . Sebbag大肠Girbal-Neuhauser et al .,”的主要滑膜目标风湿性arthritis-specific antifilaggrin deiminated形式的自身抗体α——β纤维蛋白进行攻击”,免疫学杂志,卷166,不。6,4177 - 4184年,2001页。视图:谷歌学术搜索
121. e . r . Vossenaar n·代斯普利司,大肠Lapointe et al .,“风湿性关节炎抗体特定anti-Sa目标citrullinated波形蛋白,”关节炎研究和治疗》第六卷,没有。2,r142 - 150、2004页。视图:谷歌学术搜索
122. 金洛克,诉Tatzer, r .等待et al .,“识别citrullinated alpha-enolase候选人在类风湿关节炎自身抗原,”关节炎研究和治疗,7卷,不。6,r1421 - 1429、2005页。视图:谷歌学术搜索
123. j·b·温伯格,a . m . m .皮蓬和c·s·格林伯格,“没有血管的纤维蛋白形成和溶解在骨关节炎和类风湿性关节炎患者滑膜组织,”关节炎和风湿病,34卷,不。8,996 - 1005年,1991页。视图:谷歌学术搜索
124. j·g . Routsias j . d . Goules a . Goules g . Charalampakis和d . Pikazis Autopathogenic相关性牙周炎和风湿性关节炎,“风湿病学,50卷,不。7篇文章ID ker090 1189 - 1193年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 萨斯伍德j·a·希尔,s, a . Sette a . m . Jevnikar d·a·贝尔和e .凯恩斯“前沿:精氨酸转换成瓜氨酸允许的高亲和性肽与类风湿的交互arthritis-associated HLA-DRB1 * 0401 MHC II级分子,”免疫学杂志,卷171,不。2、538 - 541年,2003页。视图:谷歌学术搜索
126. k . Lundberg:韦格纳,t . Yucel-Lindberg和p . j .维纳布尔斯”牙周炎在这个citrullinated烯醇酶连接,”自然评论风湿病学》第六卷,没有。12日,第730 - 727页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. k . Lundberg金洛克,b . a . Fisher et al。”citrullinated抗体α烯醇酶肽1特定类风湿性关节炎和细菌交叉反应和烯醇酶,”关节炎和风湿病,卷。58岁的没有。10日,3009 - 3019年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. a·j·金洛克,s . Alzabin w . Brintnell et al .,“免疫porphyromonas gingivalis烯醇酶诱发自身免疫哺乳动物α烯醇酶和关节炎DR4-IE-transgenic老鼠。”关节炎和风湿病,卷63,不。12日,第3823 - 3818页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. j·a·希尔,d . a Bell w . Brintnell et al .,“关节炎引起的转译后的修改(citrullinated)纤维蛋白原在DR4-IE转基因老鼠,”实验医学杂志,卷205,不。4、967 - 979年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. 美国自身免疫相关疾病协会http://www.aarda.org。

版权

版权©2014贵族Vojdani。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。