Neuroantibody生物标志物:链接和挑战环境神经退化和自身免疫

文摘

大多数神经退行性(ND)和自身免疫性疾病(援助)保持特发性。环境化学的贡献的发展这些疾病已经成为近年来极大的兴趣。ND和援助发展的机制之间的融合也出现了。ND的情况,包括神经毒性,这篇评论的焦点,工作在过去两个十年在生物领域发展,表明免疫反应提供了一个场地,体液免疫、自身抗体的形式神经系统特定的蛋白质,或neuroantibodies (NAb),可以提供,一旦验证,一个敏感的高吞吐量的代理与预测结果的潜在生物标志物的影响没有明显的神经毒性/神经退化。此外,NAb可能被证明是一个贡献者的发展神经系统病理,以及生物标志物的阶段和治疗效果。需要有一个引人注目的生物标志物的影响引入新的化学物质,比如;该材料,潜在的神经毒性有待定义。此外,收敛机制与ND和援助的关注被忽视的领域的血管生成在定义环境之间的联系,ND和援助。

1。介绍

识别的病因学因素,促使自身免疫(援助)和神经退行性疾病(ND)仍然是一个挑战。根据世界卫生组织(世卫组织),1 6个人,在世界范围内,患有神经错乱,大多是特发性,援助的流行变化根据器官/系统受到影响。谁有优先调查的环境因素之间的联系(例如,化学品)和这两个疾病实体(1,2]。这是最近制定战略计划平行的国家环境健康科学研究所(NIEHS)的研究环境链接ND和援助3,4]。衰弱的影响,以及社会和经济负担,尤其是在儿童和老人,是令人信服的理由去发展生物标志物可以转化为临床诊断,评估后遗症,并提供一种衡量成功的干预和病因因素的识别和定义的机制参与ND和援助。它已经成为近年来明显的收敛机制参与许多ND和援助的发病机理。核心是增加血管生成和autoinflammatory组织损伤的后遗症。也与整合蛋白的参与,Th17淋巴细胞。此外,参与氧化应激和necrotic-apoptotic事件曝光的自身抗原和随后的炎症免疫系统增强的命题可能是一个神经退化的主要效应。承认在ND和援助是损失和/或改变结构蛋白,器官特异性或共同的抗原,自体免疫性,经常体液,签名。的确,因为许多这些蛋白质的胞内蛋白,免疫效应器的损伤的存在导致体液免疫反应(即。这些自身抗原,免疫球蛋白(Ig)针对已经在应对环境化学暴露。在我们实验室工作在过去的二十年里已经证明自身抗体NS蛋白(neuroantibodies)可能提供损伤的生物标志物,可能是致病(5]。

应该注意的是,在这个检查和神经毒性的背景下,讨论集中在已知环境和职业的影响化学物质直接导致神经系统损伤,而不是描述的最近佐剂引起的自身免疫/炎症综合征(亚洲)。耶胡达Shoenfeld的6]亚洲集团创造了这个词,也被称为Shoenfeld综合征,是一把雨伞来描述siliconosis的临床条件下,海湾战争综合症,巨噬细胞myofasciitis综合症,病态建筑综合症和postvaccination现象相似迹象或症状,其中一些神经和可能与髓鞘脱失和自身抗体的存在有关的辅助材料。亚洲的前提是,生物和免疫佐剂可能启动的事件,在易感个体,最终导致自身免疫性疾病的发展,而在神经毒性我们经常处理化学物质直接诱导神经元死亡,凋亡和坏死,神经胶质功能障碍,和异常的神经传递5]。

本文试图解决一个重大的挑战在识别和诊断的神经毒性,推而广之,ND,这是神经系统的生物标记物的开发和验证的侮辱。然而,在这么多,这些建议生物标志物依靠自身抗原的免疫反应(即。,an autoimmune response), a possible epiphenomenon secondary to insults, whether acute or chronic, it raises the question as to whether this response may prove to be pathogenic, contributing to progression of the neuropathology. It should be noted that the study of neurotoxicity provides a useful paradigm for the development and testing of potential biomarkers of nervous system insult, since the level of injury can be controlled by dose, in the case of preclinical models, and the etiological factor(s) with target selectivity (neuronal versus demyelination) can be defined based on the agents used.

2。代Neuroantibodies生物标志物

因为蛋白质,其中许多细胞内,总是失去了神经退化过程和/或毒害神经的侮辱,几项研究已经主张蛋白质的检测脑脊液(CSF)和血清或血浆神经退化的生物标志物。这是他处(7,8]。这种方法假定沉淀的临床医生意识到事件(例如,中风、创伤性脑损伤、毒素暴露)。然而,现实情况是,功能性赤字通常发展缓慢,事实上,在阿尔茨海默病(AD)的情况下,帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),可能需要数年之前的诊断是基于公开的形态和行为改变,当干预可能是有限的好处。不幸的是,这种方法有其局限性,尤其是这些提议蛋白质的短半衰期的边缘和/或特异性的NS如表所示1[9- - - - - -13)。相比之下,因为许多这些蛋白质的胞内蛋白,免疫效应器的存在原位或外周淋巴组织(即下面的易位。,cervical lymph nodes and spleen) results in a humoral immune response directed against these autoantigens. With the development of immunological memory (IgG) or chronic degeneration (IgM), these immunoglobulins are likely to persist. Thus, capitalizing on the immune response, work in the Neurotoxicology Laboratory has advocated and demonstrated that these autoantibodies (neuroantibodies or NAb) provide a stable signature of nervous system (NS) injury [5]。这个假说是总结在图1。

然而,再一次,可能提出的问题,如果NAb验证生物标志物的影响,他们提供什么优势临床医生时,他们会被应用吗?上下文中的接触已知的神经中毒,特别是职业暴露,暴露监测、个体和环境,是常见的根据职业安全与健康管理局(OSHA)在美国和欧洲机构工作安全与健康(EU-OSHA)。这需要定期监控行业内的工人和他们的旋转基于暴露水平(例如,血铅)。可想而知,验证了高通量生物标志物的影响可能是一个有用的辅助职业暴露例行监测设置。这是特别相关的证据表明增加环境和ND,以及gene-environmental交互。此外,许多国家现在需要的决心学龄儿童的血铅水平。环境和职业化学品、溶剂、多氯联苯(PCB),甲基汞,铅,和杀虫剂,在成人和儿童发育神经中毒神经毒性,但诊断效果往往是推迟到公开的行为表现发生,尽管接触历史的知识。验证可用性的生物标志物的侮辱会有利于检测早期影响弱势群体。今天,监测血胆固醇、糖化血红蛋白(糖化血红蛋白)和前列腺特异性抗原(PSA),一旦验证,已成为常规检测来评估心血管疾病的风险,糖尿病,分别和前列腺癌。可想而知,验证了神经系统的生物标志物的侮辱,如NAb,可能会享受这样的状态。 Indeed, the need for routine, economical, relatively noninvasive blood-based biomarkers, with early testing, in absence of overt signs, has been advocated in the case of AD, as a result of a roundtable convened in 2012 by the Alzheimer’s Association and the Alzheimer’s Drug Discovery Foundation [14]。在这种情况下,应该注意的是,阈值(即。,quantity of autoantigen) to produce an immune response is significantly less than the magnitude of neuronal loss to detect overt clinical manifestations (e.g., 60–80% nigrostriatal 3 dopaminergic neuronal loss in PD, [15])。

神经细胞退化和神经毒性之间的相似之处,包括代NAb,最近审查(5这里不详细。这包括临床前和临床研究的急性和慢性接触重金属(无机铅、甲基汞、三甲基锡)有机化合物(杀虫剂、溶剂和有机磷化合物)和血液透析患者16- - - - - -24]。相反,本文将使用例子来突出NAb的公用事业和未来的挑战神经毒性的球体,ND和援助。

3所示。方法

,实验和临床毒理学家,追求生物标记物的开发和使用,是大有好处的牢记两个指导原则。第一个是生物标志物之间的协会和相关的细胞基质的相关性。国立职业安全,健康研究所的神经毒理学家即使未知的环境暴露评估神经毒性的潜力,应确定蛋白质的NS。虽然许多调查在过去的二十年里测量血液细胞因子水平与兴趣在一个特定系统的侮辱,因为侦探专业,这些细胞因子的相关性只能揭示如果绑定到系统感兴趣的一个测量系统所特有的。也成为现任调查员,她/他认识到,环境暴露,多个器官可能有毒的目标化合物。例子,PCB或铅可能目标肝脏、肾脏、生殖系统、免疫系统和神经系统。生物标志物的检测对肝脏、肾脏、生殖系统(s)不减少或排除的相关性和毒性检测生物标记表明NS参与,只是因为其他器官系统。

第二个原则要记住,特别是基因-环境的兴趣不断增加,environment-ND,和environment-AID协会,是临床前和前瞻性临床毒理学研究提供一个范例模型开发和验证新兴生物标记基因/基因风险,ND和援助。虽然进步了在发展中生物标志物的ND,如果一个人看着广告,PD,或ALS文学,这些生物标记物,往往发达患者公开ND,抢劫他们的预测价值,疾病的结果。然而,环境化学物质的“训练集”,如果一个生物标记发展表明神经退行性变化的可能性之前弗兰克的出现赤字和病理学,生物标志物可能证明定义特发性ND的好处。

一个有用的方法的开发和验证NAb基于三层。(1)做NAb表明神经病理学,不管具体的病因(毒性、生理创伤,ND) ?这认识到有常见的蛋白质基质(自身抗原)中发现的所有神经元(例如,神经纤维细丝(NF)),星形胶质细胞(例如,GFAP),并阐述了髓鞘细胞(例如,髓鞘碱性蛋白(MBP))。(2)NAb可以识别一个独特的移动目标(例如,胆碱能神经元与含有儿茶酚胺的)?这个认识到有神经递质蛋白质,尤其是酶(例如,乙酰胆碱酯酶(疼痛),酪氨酸羟化酶),特异性神经元结构蛋白(如DARP-32在多巴胺能神经元),或蛋白质总量(α-核蛋白,β淀粉样蛋白)。它也认识到不同的神经中毒和神经退行性条件目标不同人群的神经细胞。(3)NAb致病性吗?这个认识到自身抗体可能附带现象,二次损伤,经常被证明有格斗或敌对活动,结合和渗透细胞,激活补体和其他免疫效应器。只要有可能,应谨慎地寻找一致性之间的实验和临床研究。下面的研究和数据证明了分层方法使用organophosphate-induced延迟多神经病(OPIDP)作为一个例子。

4所示。应用程序

在这个概念证明的方法,选择了神经毒理学实验室检测NAb对蛋白质占神经系统的细胞异质性,常见的所有神经元时,无论专业化基于神经递质。这些蛋白质抗原和细胞基质它们代表总结在表2。

有机磷化合物代表一个大类包括杀虫剂和神经毒气的化学药剂,以及化学物质被用作润滑剂、燃料、和工业添加剂。急性毒性的杀虫剂和由于严重的疼痛和神经毒气pseudoesterase抑制一直是公认的。慢性低水平暴露可能导致被称为一个中间综合征,而急性单曝光润滑剂、燃料、和工业添加剂可能引起中央周边神经病变称为OPIDP。这被认为是独立于anti-AChE活动,虽然有些疼痛抑制剂也OPIDP沉淀。我们以前发表的结果NAb OPIDP效用诱导苯水杨苷磷酸(PSP)和改良与钙通道封锁在母鸡,美国环境保护署(EPA)的授权模式23]。这些结果已经证实在人类AbouDonia和他的同事(25]。

在一项研究中证实了我们的200823]发现,NAb,免疫球蛋白(禽IgY),对NF、GFAP和MBP在母鸡发现早在7天之后的单剂量PSP(图2)。anti-NF的滴度,但不是GFAP或MBP, NAb明显与步态的变化被认为是象征OPIDP共济失调的步幅减小,增加宽度(表3)。缺乏对GFAP和MBP OPIDP中的神经元的主要目标是一致的,尽管早期的研究确实显示联想anti-MBP,二级髓磷脂的参与,并取得临床共济失调(23,26]。此外,对疼痛中检测出血清免疫球蛋白的母鸡(图3)。在初步研究中,搞笑部分隔开透析,当孵化二腹肌cervicis肌肉紧张的准备(26)增加抽动的大小反应快肌纤维电刺激,以及慢肌纤维外生乙酰胆碱的反应(图4)。这表明血清元素可能有分解酶抑制活动或竞赛的活动。这是进一步证实,在某种程度上,通过测量肌匀浆疼痛活动透析的缺失和存在分数混合血清的检测anti-AChE抗体(图5)。

重要的是插入一个警告关于使用自体抗体检测在毒理学研究中,一般来说,尤其是对于神经毒理学,。古典毒理学和药理学剂量通常结婚,在增加剂量超出阈值预测导致反应进而增加赤字。同时,根据我们的经验,这是经常的,它经常当测量免疫反应可能不适用。有几个因素可能占。总之,下面我们应该认识到这一点。(1)传统测量的内部剂量暴露生物标志物,环境代理常常反映出横断面测量(单个时间点),忽略代理的动力学和积累,它可能是隔离(例如,血铅)。他们不一定反映过去的曝光或生物反应。借用病毒学和疫苗文献[27),在开发和验证NAb作为神经毒性的生物标志物,问题是给定一个特定的曝光这些自身抗体存在,他们超过背景或抗体的“自然曲目”。在后一种情况下,测定抗体类和子类也可能是有用的。(2)细胞和体液免疫反应,是一个动态的过程,而不是无限的。古典研究疫苗的免疫球蛋白反应识别波动和给定抗原免疫球蛋白生产达到顶峰。甚至很可能自身抗体水平峰值的持续曝光或者有毒化学物质的积累。(3)抗体亲和力和活动性的变化反复接触抗原和免疫记忆的发展。它是有用的在临床前研究中收获细胞隔离和淋巴组织在体外挑战。还应该认识到,有多个抗原表位抗原对多克隆效价水平的影响,以及新抗原表位的接触,不得暴露在本机蛋白(s)。(4)在高水平的循环释放抗原,包括自身抗原,由于进步和重大的侮辱,抗原抗体复合物形成使误导传统化验(即效价较低水平。、ELISA和微阵列),因为搞笑已经绑定在血清中。这也可能表明,这些自身抗体绑定到细胞的目标在活的有机体内。在我们的工作中,我们注意到这些减少慢性进行性神经病理学反弹紧随其后。应该注意,environment-AID和environment-NAb交互上下文中的许多问题仍有待解决。

5。挑战

5.1。神经毒性的纳米粒子

环境因素与ND和援助是一个挑战,尤其是在疾病的增加。具有讽刺意味的是,生物标志物的发展影响的大量工业和医药化学物质仍是一个正在进行的工作,然而,随着技术的进步我们继续介绍新材料。纳米技术的出现,它利用submicron-sized独特的物理化学性质的纳米材料,深刻地影响了日常生活的方方面面在21世纪。在生物医学领域,纳米技术及其应用的需求正在迅速增长。快速增长的证据增加纳米技术反映的国家纳米技术计划的年度预算从6.5亿年的2005美元到17亿年的2014美元(27),其年增长率超过17% (28,29日]。美国国家科学基金会估计,在不久的将来,一半的制药行业的产品将有一些与纳米技术(30.]。尽管公众担忧他们的潜在的健康影响31日- - - - - -35],相对较少的努力一直致力于理解这些纳米材料的安全性配置文件。从毒理学角度看,纳米颗粒(NPs)拥有重要的特征,它不同于本国母公司材料的特点,极大地影响了NPs的配方。因此,有一个明确的需要更好地理解相关的潜在的不良健康影响新兴纳米技术,生物相容性,潜在的毒性。

Oberdorster和他的合作者(36- - - - - -38和老人等。39)综述研究证明吸入并可能摄入或局部应用超细粒子可以转移到大脑和神经系统。这种易位可能是通过嗅觉灯泡和/或体循环。在后一种情况下这将涉及运动穿过血脑屏障(BBB),药物输送的关键策略使用NP [40,41]。因为他们的大小,在相同范围内的病毒,可能系统分布式NP也可能进入神经系统的神经肌肉接点(NMJ),类似于脊髓灰质炎病毒(42]。NMJ运输是否从嗅觉神经,或在大脑可能依靠逆行轴突运输(老鼠)和快速的顺行轴突运输(脂肪)。评估可能的神经退行性变化或毒害神经的NP的潜力相对较新。Combustion-derived NPs能够转移到大脑。一个例子,锰氧化物,生成在弧焊过程中,可能是一个职业撰稿人PD在易感个体43]。

在一些评论和意见的论文(44,45),有人建议,NP可能促使自身免疫反应在暴露个人作为半抗原,使细胞骨架元素,或促进变性由于钙超载。基于发表的证据,我们假设NPs和代理通常不被认为是神经毒性可能诱发NS侮辱如果NPs(图生成6)。

在初步研究中使用arc-spark生成镍NPs (≤40 nm;Ni-NP),金属通常不会与神经毒性有关,老鼠评估对NF NAb的生成,GFAP和MBP慢性吸入暴露后6周。包括野生型使用的小鼠C57BL / 6和7^−−/(淘汰赛对手)。这个模型的选择对神经毒性的研究NP是提供一个模型的人口容易神经退化。ApoE^−−/老鼠已经被证明是容易会在模型的广告44,45),hyperphosphorylationτ(46,47),对突触错乱(48,49),和对氧化损伤的易感性增加50]。这些被认为模仿的变化与衰老和创伤后神经系统损伤的敏感性和中风。此外,尽管在淋巴细胞的数量显然是没有差异,载脂蛋白e^−−/老鼠往往有更强的反应抗原挑战和可能倾向于自身免疫51),包括神经系统的发展自身抗体抗原(52]。

效价水平,IgM和免疫球蛋白检测小鼠的血清。逮捕和免疫球蛋白水平图所示7。在野生型小鼠暴露于Ni-NP NAb对所有抗原水平检测,更容易ApoE null小鼠显著更高的浓度。此外浓度anticardiolipin (ACA)和antioxidized LDL (oxLDL)也发现(没有显示)。

OxLDL已被证明会积聚在脑梗塞后星形胶质细胞和星形胶质细胞的刺激白细胞介素6释放文化(53],ACA已证明,它能减少神经元文化的生存能力(54)和脑灰质和白质损伤和抑制星形胶质细胞功能(55,56]。

NP的增加开发和使用在工业和治疗交付系统,安全的;该粒子和人为NP(即。超细粒子污染物)应该是一个优先级。利用NAb检测,特别是吸入曝光,将提供一个具有成本效益的选择决定神经毒性。

5.2。血管生成,神经衰弱,自身免疫

血管生成,neovasculature精化,成为ND和援助发挥着核心作用。尽管如此,所发挥的重大作用形成血管神经发育,神经系统的维护,和炎症性自身免疫,它仍然是一个被忽视的研究领域在毒理学领域,范围外的致癌作用。

最近完成了神经毒理学实验室和制药研究所的研究表明,神经毒性thyromimetic PCB诱导血管生成通过αvβ3整合素受体。这不仅是甲状腺激素受体负责调解proangiogenic活动,但它也的目标血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)。的αvβ3整合素受体激活Th17淋巴细胞。这些细胞的作用在神经炎症和neuroimmunity最近Vojdani等人的审查,以及Marwaha et al。57,58]。Th17,指定为这样因为IL-17生产的,可能是自身免疫的主要效应(59,60),包括抗体的产生,他们提供B帮助(61年,62年]。此外,最近的证据牵连到Th17和ND如PD,广告,和女士63年,64年]。PCB毒性相关证据表明Th17细胞分化和活动可能是通过介导的αvβ3整合素受体在实验性自身免疫性脑病65年通过aryl-hydrocarbon受体(AHR)[]或66年),其中几个PCB同系物是受体激动剂。此外,IL-17已被证明诱导VEGF释放,从而导致系统性红斑狼疮脑病(67年]。此外,VEGF和血管生成参与援助,审议Shoenfeld集团(68年),在系统性红斑狼疮中扮演一个重要的角色,风湿性关节炎,和女士在ND,血管生成和hypervascularization VEGF和介导的αvβ3整合素receptor-dependent过程和随后的研究报道(69年- - - - - -77年]。此外,激活的αvβ3受体在招聘过程中发挥作用的白细胞在回应CCL2(又名MCP-1)由星形胶质细胞(78年)和ICAM和VCAM [79年]。这是符合的本地化αvβ3整合素与vitronectin交互矩阵T和B淋巴细胞迁移和内皮交互期间(80年]。的参与αvβ3整合素受体在血管生成和免疫细胞迁移和活化的援助是其潜力作为RA的治疗目标(81年和实验性肾小球肾炎82年]。

在NS的背景下,除了血管生成,αvβ3是涉及upregulation谷氨酸受体的生产,会引起83年,84年),主要的神经毒性效应和ND (5]。是有关一些PCB增加细胞外谷氨酸可用性通过抑制其吸收星形胶质细胞(85年]。αvβ3整合素也涉及活性astrogliosis,神经毒性的特点,和神经突生长和抑制过程收缩(86年),而αvβ3整合素受体发挥作用在广告microglia-induced神经炎症模型,PD,女士,肌萎缩性侧索硬化症87年- - - - - -89年]。

综上所述,hypervascularization在神经系统,演示了在ND的发病机制,为有毒的条目和渗透率的增加可能提供机会和NAb渗透进入中枢神经系统,从而加剧神经病理学。

6。结论

新兴识别环境因素可能发挥作用在ND和援助,许多ND有自身免疫和/或autoinflammatory组件提供不仅潜在目标的干预,而且生物标记的效果。定义这些交互和利用体液免疫反应,自身抗体的形式,提供访问标记预测和诊断神经系统的结果。附带现象,二次初始侮辱,不管病因(s),这些家伙可能是指数的神经毒性和神经退化过程,以及监测治疗效果的一种手段。NAb的潜在贡献ND和神经毒性的发病机制,无论是通过补体的激活,激活吞噬细胞,或神经炎症的恶化,需要划定。这可能是一个了解疾病进展和发展有效的干预措施的关键环境因素诱发的疾病。工作在过去的二十年中神经毒理学集中,在大多数情况下,使用NAb的临床前研究,仍有待验证大群高危人类。在临床尝试翻译,应该认识到免疫反应的接触可能不会坚持教条的剂量反应。同样重要的是,我们不应该忽视的现实环境代理经常展示多效性的活动,影响多个系统。还应该指出的是,细胞免疫反应仍然未在神经毒理学的背景下探索。

配合使用NAb的潜在的生物标记物,初步研究已经开始探索NAb的致病性生成一些环境化学物质的反应。也相信生物标记的发展和验证,利用免疫反应可能有助于确定安全性和/或潜在的新兴技术(即毒性。;该材料)。

最后,为国立职业安全与健康研究所的神经毒理学家immunotoxicologist,一个长期被忽视的研究领域在十字路口ND和援助是血管生成和化学物质的影响,直接和间接地促进血管渗透性增加和提供一个大道疾病恶化。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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