衰变加速因子1的串联重复与小鼠汞诱导自身免疫的严重程度相关

摘要

衰变加速因子(DAF)，一种补体调节蛋白，保护细胞免受旁观者补体介导的裂解，负调控T细胞。DAF表达减少发生在包括系统性红斑狼疮在内的几种全身性自身免疫性疾病中，而DAF缺乏会在多种自身免疫性疾病模型中加重疾病，包括小鼠汞诱导自身免疫(mHgIA)。Daf1,位于Hmr1在DBA/2小鼠中，与mHgIA抗性相关的染色体1位点可能是一个候选位点。这里我们展示了简化的Daf1狼疮易感小鼠的转录与Daf1转录因子SP1。NZB小鼠同源抗mhgia DBA/2的研究Hmr1轨迹表明,Daf1表达由宿主基因组控制而不是Hmr1轨迹。一个独特的五核苷酸重复变异在第二个内含子Daf1在DBA/2小鼠中被发现，F2杂交显示与较轻的疾病相关;然而,分析Hmr1同源性表明，这很可能反映了自身免疫易感基因变异的存在Hmr1轨迹,或者Daf1表达是由在自身免疫倾向小鼠中存在的其他遗传变异的上位串联重复介导的。这些研究认为，DAF对自身免疫的影响是复杂的，可能需要多种遗传因素。

1.介绍

衰变加速因子(DAF)[本文中所称的衰变加速因子的基因和蛋白质名称来说,为人类基因和DAF为人类蛋白;老鼠的基因Daf1和Daf2以及相应的蛋白DAF1和DAF2]或CD55)是补体调节蛋白家族的表面表达成员，可保护细胞免受自体补体蛋白的攻击[1］．DAF抑制新生并加速由经典途径和替代途径生成的预形成的C3/C5转化酶复合物的解离，从而阻断补体分裂产物活性和膜攻击复合物的形成[2］．DAF存在于炎症细胞和组织炎症部位，在那里它最可能抑制旁观者补体介导的细胞裂解(13)。此外，最近的研究表明DAF调节T细胞活性[3.- - - - - -6］．

在人类中，DAF是染色体1q32上的一个单一基因，编码一种糖基磷脂酰肌醇- (GPI-)锚定的细胞表面糖蛋白[7］．相比之下，小鼠有两个串联的Daf基因，头尾相连，位于1号染色体上[8使用gpi链接Daf1(Daf-GPI)将5 '定位到含Daf2(Daf-TM)。DAF的表达因组织而异[9]及细胞类型[10]， DAF广泛表达于所有主要循环血细胞、上皮细胞和内皮细胞表面[11，12］．研究Daf1敲除表明，GPI形式的缺失导致DAF在大多数组织中的表达缺失，除了睾丸和脾脏Daf2式(27,28)。在脾脏中，DAF2主要在CD11c中表达⁺树突状细胞(28)。在人类细胞中，DAF的表达受细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-的调节TGF -1,干扰素-［13- - - - - -15，前列腺素PGE2 [16，以及组织特异性因素[17］．尽管有证据表明来说,mRNA的稳定性可能受到组织特异性因素的影响[17]和炎症[18，大多数研究表明，表达主要是在转录时被调节的[15- - - - - -17，19，20.］．人类的来说,启动子已被确定，转录起始位点已绘制，并提出了潜在的转录调控区域[10，21］．控制小鼠基础表达的关键转录调控元件分析Daf1表明转录活性需要两个sp1结合位点的功能合作，并通过CREB位点的存在而增强[22］．

有证据支持DAF在自身免疫中的保护作用[6，23］．Daf1缺陷小鼠CD4增加⁺T细胞增殖和IFN-分泌增多、IL-2和IL-4，但IL-10降低[4］．此外，在有自身免疫倾向的NZB小鼠中，T细胞和B细胞中的DAF1减少[24]，以及其在红斑狼疮易感性MRL-中的缺失老鼠加速疾病的发生[25］．在小鼠汞诱导自身免疫(mHgIA)诱导过程中，CD4上的DAF1特异性降低⁺T细胞导致活化( ) CD4⁺T细胞(24］．Daf1缺乏也会通过增加IFN-水平而加剧mHgIA、IL-2、IL-4和IL-10，但不包括IL-17 [26］．DAF介导的补体调节似乎不参与mHgIA的积累 CD4⁺T细胞也不下调CD4上的DAF1表达⁺T细胞受到C3缺乏的影响[27］．此外,Daf1在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，缺陷加重了器官特异性疾病[4]，抗体诱发肾炎的肾小球肾炎[28，29]，实验性重症肌无力[30.］．因此，在特发性和诱导的自身免疫模型中，DAF影响疾病的表达。

在之前的研究中，我们发现对mHgIA的抗性存在于1号染色体上的一个主要数量性状位点Hmr1，它被证明与肾小球免疫复合物沉积有关，但与自身抗体的产生无关[31］．Hmr1包括一个区域包含几个红斑狼疮易感性位点以及Daf1和Daf2．由于DAF调节补体激活，因此DAF表达的差异可能会影响免疫复合物沉积物的沉积，并显著促进免疫复合物的沉积Hmr1表现型。在这项研究中，我们证明了Daf1在多个易感自身免疫的小鼠品系中表达减少，并在第2个内含子中发现了一个五核苷酸串联重复序列Daf1,其中，mHgIA耐药菌株DBA/2有11个重复，而其他菌株有10个重复，MRL-SJL/J则没有重复。在(DBA/2xSJL/J)F2杂交中，对串联重复序列的存在或不存在与多个疾病参数的比较表明，DBA/2重复序列的存在与较轻的疾病相关。NZB小鼠同源性分析Hmr1而DBA/2的位点则显示Daf1表达式由非内部的trans元素控制Hmr1以及减少Daf1其表达与其主要转录因子SP1的水平变化无关。这些研究记录了较低水平的Daf1在有狼疮倾向的小鼠中发现，这并不是由顺式因子直接引起的Daf1基因或Sp1组成表达的差异。

2.材料和方法

2．1．老鼠

DBA / 2 NZB推广//J、BXSB和C57BL/6小鼠均来自Scripps研究所繁殖菌落(La Jolla, CA)。NZW/LacJ、A.SW/SnJ、BALB/cJ、SJL/J和129S6小鼠均来自杰克逊实验室(Bar Harbor, ME)。(SJL/JxDBA/2)F2杂交小鼠已有描述[31］．NZB。DBA / 2 -Hmr1 ( ）和DBA / 2。NZB -Hmr1 ( ）包含相关基因的同基因小鼠Daf1利用标记辅助育种方法获得基因座D1Mit21(67 Mb)D1Mit17(190 Mb)以确定1号染色体间隔的外部界限。饲养和维护是在斯克里普斯研究所动物设施(La Jolla, CA)特定的无病原体条件下进行的。所有程序都由斯克里普斯研究所的动物保护和使用委员会批准。

2．2．RNA分离和实时PCR

用TRIzol试剂(Invitrogen, Carlsbad, CA)提取脾细胞总RNA。RNA在65℃变性5分钟，放置于冰上，使用随机六聚体、dNTPs、RNase抑制剂(RNase- out;Invitrogen)， 200单位SuperScript III逆转录酶(Invitrogen)。实时PCR引物、探针和方法如前所述[24］．Daf1相对于亲环蛋白A或18sRNA表达[24］．采用iQ SYBR green Supermix (Bio-rad, Hercules, CA)实时PCR检测naïve雌性自身免疫倾向NZB小鼠和健康DBA/2小鼠脾细胞Sp1、Sp3、CREB和CREM mRNA水平。扩增引物如下:Sp1正向，5 ' -CAAACACCCCAGGTGATCATGGAAC-3 '， Sp1反向，5 ' - cagtgagggaagagcctcagag -3 ';Sp3正向，5 ' -GGCAGCTCAGTGGTGACTCTAC-3 '， Sp3反向，5 ' ggtggtgggagaggtaccaatc -3 ';CREB正向5 ' -GTGGGCAGTACATTGCCATTACCC-3 '， CREB反向5 ' -GTTGTTCAAGCTGCCTCAGGCG-3 ';CREM正向，5 ' -CACAGGTGACATGCCAACTTACCAG-3 '; CREM反向，5 ' -CGGGAGTGTCGCAGGAAGAAG-3 '。所有PCR反应均使用icycle iQ (Bio-Rad)进行。反应重复进行，通过ΔΔCT方法测定相对表达mRNA水平，并针对嗜环素a进行归一化。数据以与DBA/2样本中测量的mRNA水平相比的倍变化表示。

2．3.基因组DNA

从500培养液培养的小鼠尾5 mm切片中分离基因组DNAμL裂解缓冲液(0.1 M Tris, pH 8.0;5毫米EDTA;0.2 M NaCl和0.4% w/v SDS)μg/mL蛋白酶K (Sigma，圣路易斯，MO)在55°C下过夜。将样品纺丝，用ZR基因组纯化上清液中含有基因组DNA-组织微型准备试剂盒(Zymo Research, Irvine, CA)，根据制造商的协议。

２.４.串联重复序列PCR

利用引物5 ' -GCTTAAGGCATTACTGTCTGC-3 '(正向)和5 ' -GCCATCCTAATGTAAAGTAACTCC-3 '(反向)，在Daf1的第二个内含子内分别鉴定了以(CTTTT)n或(TTTTC)n表示的串联重复序列。用KOD热启动聚合酶(EMD Millipore, Billerica, MA)进行PCR扩增，使用以下条件:在94°C初始变性2分钟，然后变性(94°C)，退火(57°C)，延伸(68°C) 35个循环，最后在68°C孵育10分钟。PCR产物经琼脂糖凝胶电泳分离，QIAquick gel Extraction Kit (Qiagen, Valencia, CA)提取，提交测序。

2．5．DNA测序

纯化的PCR产物提交给斯克里普斯研究所DNA核心设施，并使用ABI PRISM 3100测序仪使用合适的引物进行分析。测序数据使用BioEdit Sequence Alignment Editor软件进行分析。

2．6．(SJL/JxDBA/2)F2杂交小鼠mHgIA的诱导与评价

在(SJL/JxDBA/2)F2杂交小鼠中，mHgIA的诱导和特征包括肾脏和脾脏的免疫沉积、血清自身抗体和MHC II类基因型[31］．氯化汞的使用得到了斯克里普斯研究所环境健康和安全部门的批准。

2.7。统计数据

除非另有说明，所有数据均表示为平均值和标准误差。统计分析使用GraphPad软件完成，圣地亚哥，加州曼-惠特尼试验用于单个小鼠品系之间的比较。(SJL/JxDBA/2)F2杂交小鼠mHgIA特征比较采用Bonferroni’s Multiple Comparison test进行方差分析。被认为是显著的。

3.结果

3．1．Daf1自身免疫倾向小鼠的mRNA表达减少

在之前的一项研究中，我们发现有自身免疫倾向的NZB小鼠内源性DAF1表达减少[24］．为了确定这是否在其他狼疮易感菌株中常见，我们进行了分析Daf1naïve女性自身免疫性MRL-的mRNA表达(MRL/lpr)、NZB、NZW和BXSB小鼠以及健康DBA/2和BALB/c小鼠(图2)1)．所有自身免疫倾向的菌株都较低Daf1mRNA水平高于DBA/2，证实DAF1表达减少与自身免疫易感性耦合。Daf1在BALB/c小鼠中的表达与DBA/2无差异，但高于其他菌株()．有趣的是，SJL/J小鼠也减少了Daf1信使rna表达。这可能反映了SJL/J小鼠随着年龄的增长而产生自身免疫的倾向[32但也可能是这些小鼠中dysferlin缺乏的表现[33］．因此,Daf1在有自身免疫倾向的菌株中减少

3．2．基因内区2Daf1包含五核苷酸串联重复序列

DAF1表达的差异可能反映了不同品系间的遗传多态性。测序的Daf1转录本和2.5 kb基因组DNA的5′Daf1NZB和DBA/2小鼠的ATG起始位点与C57BL/6基因组没有差异。然而，进一步的研究发现在第二个内含子中有一个串联重复序列Daf1(图2)．对许多小鼠品系的这个区域进行测序，发现了三种不同的基因型。DBA/2小鼠重复序列最长，CTTTT(或TTTTC)重复11次。Nzb nzw bxsb b10。S、C57BL/6、A.SW/Sn、BALB/c和129S6小鼠有10个重复，而MRL-SJL/J缺乏串联重复。串联重复序列长度与Daf1mRNA的表达，虽然最长的重复序列在菌株中表达最高(DBA/2)，而两个菌株缺乏串联重复序列MRL-和SJL/J的表达式明显低于DBA/2(图2)1)．汞暴露无法降低耐受mHgIA的DBA/2小鼠中DAF1的表达[24]提示DBA/2串联重复可能影响的表达Daf1而自身免疫的严重程度

3．3.DBA/2是否在场Daf1串联重复与减少免疫沉积有关

为了确定DBA/2串联重复变异是否与mHgIA的facet相关，我们检测了133只来自(SJL/JxDBA/2)F2杂交的小鼠的存档DNA样本，这些样本曾用于识别mHgIAHmr1轨迹(31］．PCR分析结果显示，32只小鼠具有DBA/2 (D/D)串联重复序列，其中28只缺乏串联重复序列，具有SJL/J (S/S)基因型，73只为杂合(D/S)动物(图)3.)．然后将串联重复状态与之前获得的数据进行比较[31，以确定串联重复序列是否存在与mHgIA的严重程度之间的关系。

D/D、S/S和D/S串联重复序列组的抗核自身抗体(ANoA)应答无差异，但抗染色质自身抗体(ACA)应答在S/S组高于D/D组()(图4)．免疫沉积比较发现D/D动物肾小球IgG沉积减少()与S/S动物比较，但C3沉积无差异(图4)或肾小球IgM。与S/S动物相比，D/D动物脾脏血管中IgG和C3沉积减少，脾脏中的免疫沉积也受到D/D串联重复序列的影响()(图4)．与S/S动物相比，D/S动物的C3脾脏血管沉积也减少()．133只动物中，13只在肾小球和脾血管中同时存在IgG沉积，其中6只(46%)为S/S, 5只(38%)为D/S, 2只(15%)为D/D。当以每个基因型的百分比表达时，显示21%的S/S小鼠在两个器官中都有沉积，而只有7%的D/S和6%的D/D有沉积。8只DBA/2小鼠中没有任何一个在任何器官有沉积，而5/8 SJL/J小鼠中有4只在肾脏和脾脏有沉积。这些观察表明杂合子和纯合子的D串联重复序列存在Daf1与不太严重的疾病有关

3．4．MHC II类基因型与减少免疫沉积无关

自身免疫，包括mHgIA [31，与MHC的第II类基因有关[34］．因此，(SJL/JxDBA/2)F2杂交中mHgIA严重程度的差异可以简单地反映出DBA/2和SJL/J MHC II类基因的分布。为了检验这种可能性，我们将MHC II类基因型与肾脏和脾脏中存在的免疫沉积物以及血清自身抗体进行了比较。MHC II类没有相关的IgG沉积(图5)或C3。抗染色质自身抗体也与MHC II类无关，但如前所述[31，35]， ANoA与H-纯合子小鼠高度相关（)(图5)．因此，免疫沉积不反映DBA/2或SJL/J MHC的分布。

3．5．的表达Daf1是否在Hmr1轨迹

菌株特异性差异的表达Daf1［24的关系Hmr1疾病严重程度[31]建议将DBA/2转移Hmr1在自身免疫易感小鼠中的基因位点可能有助于确定Daf1表达被控制在Hmr1轨迹。NZB小鼠与DBA/2基因同源Hmr1轨迹还减少了Daf1而DBA/2小鼠为NZB位点同源保持的高表达Daf1(图6)．因此,Daf1表达受外界遗传因素的影响Hmr1轨迹。

3.6。Daf1在自身免疫倾向的小鼠中转录因子表达没有减少

我们之前确定的组成表达Daf1是在转录因子SP1的控制下22，表明。的表达减少了Daf1在自身免疫易感性小鼠中可能是由于Sp1．实时PCR分析Sp1与DBA/2小鼠相比，NZB的脾细胞表达增加，而Sp1家族的另一成员Sp3的表达没有差异(图)7)．的Daf1启动子也包含CREB结合位点[22]，尽管在NZB小鼠中密切相关的CREM增加，但该转录因子在两种小鼠品系之间的表达没有差异(图)7)．因此减少Daf1在NZB小鼠中不能归因于缺乏公认的转录因子，包括SP1。

4.讨论

在这项研究中，我们扩展了我们的观察，有狼疮倾向的NZB小鼠减少了DAF1 [24]到其他主要狼疮毒株，包括MRL-、NZW和BXSB小鼠．因此，DAF1的减少与自身免疫易感性密切相关。考试的Daf1序列显示了一个五核苷酸串联重复序列_n或(TTTTC)_n在内含子2中，DBA/2小鼠重复次数最多，而除MRL-以外的大多数品系小鼠重复次数较少和SJL/J小鼠，完全没有重复。这些观察结果表明，DBA/2对汞诱导的DAF1下调和随后的mHgIA的抗性可能与较长的串联重复存在有关。将串联重复序列与mHgIA特征的存在和缺失进行比较，揭示了串联重复序列的缺失与更严重的疾病特别是IgG沉积有关，从而支持了这种可能性。然而，小鼠同源性为Hmr1轨迹(31),其中包含Daf1研究表明，在NZB小鼠中存在DBA/2串联重复序列，反之亦然Daf1表达式。此外,Daf1表达与转录因子SP1的增加无关，该因子已被证明可以调节构成性表达Daf1［22］．

之前的一些证据表明Daf1最有可能的基因是在Hmr1解释与肾小球免疫复合物沉积的关系。首先，暴露于汞的NZB和DBA/2小鼠的基因表达谱确定了12个差异表达基因Hmr1包括Daf1［36］．正如所料,Daf1相对于自身免疫倾向的NZB，在抗mhgia的DBA/2小鼠中有更高的表达。此外,Daf1是唯一具有功能性活性的基因，抑制补体激活，这为该基因的表型提供了解释Hmr1轨迹。因此，DAF1作为补体激活负调控因子的生物学作用指向了它与免疫复合物沉积的关联。第二，DBA/2小鼠不会产生mHgIA [31，37]，汞暴露不影响其DAF1的表达[24］．第三，缺少串联重复的SJL/J明显减少Daf1［33，对mHgIA高度敏感，并产生显著的免疫沉积[37］．我们发现小鼠具有Hmr1没有显示出任何差异Daf1与原始菌株的表达相比，表明该关联的缺失Daf1免疫沉积物的串联重复可能仅仅反映了狼疮易感基因变异的存在Hmr1轨迹(31］．然而，也有可能Daf1由串联重复介导的-表达与狼疮小鼠中存在的其他遗传变异呈上位性。

本课题组前期研究表明Daf1由转录因子SP1调控[22，但我们无法证明体质的相关性Sp1表达与DAF1水平相关。因此，DAF1在自身免疫易感性小鼠中的表达减少可能涉及多种因素。一个有趣的可能性是TTTTC五核苷酸序列可能有助于Daf1表达，因为它已被确定为IFN-和小鼠RANTES启动子的IRF1反应元件[38干扰素-]和IRF1是mHgIA的规定[39，缺乏的Daf1与IFN-［4］．可以推测，在狼疮易感MRL-中缺乏五核苷酸重复而mhgia敏感的SJL/J可能会降低irf1的影响Daf1转录。这得到了IFN-缺失小鼠的观察结果的支持或IRF1在激活的CD4上减少了DAF1⁺接触汞后的T细胞即使不会产生mHgIA [39］．其他对mHgIA敏感的小鼠，比如B10。S的确有串联重复，naïve小鼠在CD4上有近似相等的DAF1⁺T细胞作为DBA/2小鼠[24］．然而，在B10中诱导mHgIA。S导致DAF1降低到原始NZB水平，而DBA/2不受影响[24］．这表明，在DBA/2中添加一个额外的顺式操作元素可能在维护方面更有效Daf1表达式。

虽然串联重复序列(CTTTT)n或(TTTTC)n的作用Daf1表达和mHgIA仍有待解决，其他基因的类似序列已被证明会影响生物反应。在人类HLA中发现了CTTTT或TTTTC重复[40， CD4位点[41和小鼠RANTES启动子[38］．CD4位点的重复与I型糖尿病有关[42]及白癜风[43］．在人类诱导型一氧化氮合酶(NOS2A)的启动子中发现了一个类似的序列(CCTTT)n，其中14个重复与糖尿病视网膜病变的缺失相关[44］．il - 1β25mm葡萄糖抑制NOS2A的9、12或15个重复的诱导，而14个重复的转录保持不变。串联重复序列的大小是否会影响Daf1启动子在特发性和/或汞诱导自身免疫中的活性仍有待确定。

5.结论

这些研究表明，在对全身自身免疫敏感的小鼠中，衰变加速因子1的表达减少。的控制Daf1表达似乎是多因子的，主要不是由内含子2中的五核苷酸串联重复序列或SP1表达的结构性差异介导的。串联重复序列的缺失与汞诱导自身免疫中免疫沉积的严重程度增加有关，这可能是由于重复序列与其他易感变异的关联或与其他促进的基因的互作Daf1表达式。

利益冲突

作者称没有利益冲突。

承认

这项工作得到了NIH资助项目ES014847, ES020388, ES021464 (KMP)， ES08666和AR053731 (DHK)的支持。

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