抗转谷氨酰胺酶6种抗体在儿童和年轻成人脑瘫

抽象

目标。之前我们已经报道了在儿童和年轻成人脑瘫（CP）面筋相关的血清学标志（GRSM）患病率较高。大多数没有肠病建议乳糜泻（CD）。对转谷氨酰胺酶6抗体（抗TG6）表示与麸质相关的神经功能障碍相关联的新的标记。这项研究的目的是调查的抗TG6抗体的这一群人的患病率导致CP的早期神经损伤。材料和方法。从96例CP和36个控制分析血清IgA的/ IgG类抗TG6通过ELISA。结果。抗TG6抗体在12/96（13％）的对照患者的CP相比2/36（6％）中发现。CP的四肢亚组相比于其他子组和控制的抗TG6抗体显著发病率较高6/17（35％）。有与血清阳性食物蛋白，包括麦胶蛋白无抗TG6自身抗体的相关性。结论。早期脑损伤和相关炎症可能导致TG6自身免疫的发展。

1.介绍

脑瘫(CP)患者的特征是肌肉张力异常、协调问题和运动发育迟缓，导致步态、平衡和不自主运动困难。肌肉痉挛是很常见的。相关疾病包括癫痫、构音障碍、认知障碍和喂养问题，这些可能导致体重增加和生长困难[1,2]特别是为最严重的影响CP组（四肢运动障碍和子组）。引起CP的大脑损伤的病因等主要因缺氧窒息导致缺血性脑损伤。另一个原因可能是宫内感染[3.- - - - - -5]。

由于腹腔病（CD）是生长不良的常见原因，我们以前分析过我们的CP患者IgA和IgG抗体的人群对醇溶蛋白和转谷氨酰胺酶2（TG2），发现阳性患者的发病率较高。最高患病率分别为IgG的AGA 36和61％，[6,7]，这是低的诊断价值的用于CD [8]。通过常规组织学或扩大的小肠活检免疫组织化学检查，这些患者中的大多数也没有肠病[6,9,10]。然而，许多患者测试TG2 IgA阳性(7/99)和/或循环抗体脱胺麦胶蛋白肽(DGP;7/40已测试)，可接受的CD诊断标记物[6,10]。血清阳性的CP患者体重、身高和体重指数(BMI)明显较低，根据大肌肉运动功能分类(GMFCS)，其残疾程度也较严重[11]。

越来越多的研究报道了谷蛋白相关疾病包括睾丸外表现，如涉及皮肤(疱疹样皮炎)和大脑(谷蛋白共济失调)[12- - - - - -15]。在没有明显的胃肠道受累和患者可能会发生这样的表现可以是血清反应阴性的抗的IgA TG2自身抗体，对于CD [常用诊断用标记物16]。

TG2是乳糜泻的自身抗原，而TG3是疱疹样皮炎的自身抗原，疱疹样皮炎是一种起泡性皮肤病，在真皮乳头状区有谷蛋白诱导的颗粒状iga沉积[12]。谷氨酰胺转胺酶家族中另一种主要在中枢神经系统中表达的酶是谷氨酰胺转胺酶6 (TG6) [17]。我们已经证明，在面筋共济失调，肠受累独立的成年人循环抗TG6抗体的存在[16]。这可能表明对不同TG的免疫应答的偏置在肠外表现同工酶（即，在TG6面筋共济失调和TG3在疱疹样皮炎）。

这项研究的目的是调查对TG6抗体的患者CP患病率。

2.材料和方法

2.1。参与者

2.1.1。泰国正大集团(

这项研究招募了99名患有CP的儿童和年轻人，他们住在瑞典Varmland和Orebro郡议会。在瑞典，患有慢性心包炎的儿童和年轻人在专门的康复中心接受治疗，在那里他们可以获得特殊的支持，如医疗护理、物理治疗、语言、职业和心理治疗，直到他们完成学业。在某些情况下，他们在24岁之前被转到成人诊所。

共有46名女孩和53个男孩。在入学时的年龄为18个月至24岁（平均年龄11岁）。有没有合并症的CD，如糖尿病或在入选的时间疱疹样皮炎。CP子群的诊断依据的是Mutch等人的研究。[18,19]。每个孩子的功能性评估的粗大运动功能分类系统（GMFCS）的基础上作出的，分级I-V，其中GMFCS v为最严重的残疾[11]。在CP-组的医学资料进行回顾性的医疗文件（RS）进行了审查。十个三个孩子有经皮胃造瘘术（PEG），但也收到了装有食品口服一些面筋。十个一个孩子有治疗胃食管反流病（GERD）。

2.1.2。控制

36名儿童，年龄在2-18岁（19名男孩和女孩17），被列入血清学分析作为对照。这些儿童进行了调查与过敏实验室分析却发现负。关于孩子没有进一步的临床信息是可用的。

2.2。血清学

数据对IgG和IgA AGA和TG2，DGP抗体和HLA检测是可以从我们以往的研究[6,10]以及对膳食蛋白质的抗体[的数据7]。

None in the CP-group had IgA deficiency (<0.07 g/L).

2.3。TG6抗体ELISA

通过ELISA抗体TG6的检测，接着我们稍作修改此前公布的协议[16]。从Zedira（达姆施塔特，德国），得到在SF9细胞中产生简言之，全长人TG6。结果与该抗原均房子与用重组TG6获得的那些中产生大肠杆菌(数据未显示)[16]。TG6稀释至2 μg/mL, 20 mM Tris/HCl, 300 mM NaCl, pH 7.6，使用前立即应用于高容量蛋白结合96孔板(Immulon 2HB;热电子，威豪，MA，美国)在4℃过夜。随后所有的孵育均在室温下进行。用3% BSA(免疫分析等级，Sigma 05477)在TBS (20 mM Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl)中孵育1小时，可以阻止非特异性结合。患者的血清以1%的牛血清蛋白(BSA)在TBS中稀释1:100，在应用涂布板之前，将出现的任何蛋白聚集物在10000×g离心5分钟后去除。所有结合步骤进行90分钟，然后用TBS/0.01% Tween 20冲洗5次。用过氧化物酶结合亲和纯化的抗人IgA孵育检测抗体结合(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, USA;109-035-011, 1% BSA/TBS稀释1:1000)或抗人IgG (Dako, Carpinteria, CA, USA;P0214，以1% BSA/TBS稀释1:250)。使用5 mM 5-氨基-2-羟基苯甲酸/NaOH, pH 6.0, 0.005% h，反应2小时₂O_2，as a peroxidase substrate solution and stopped by addition of an equal volume of l M NaOH to each well. After 15 minutes, the absorbance at 490 nm was measured.

所有的血清样品中含有抗原或仅BSA孔一式两份进行分析，包含在相同板上。BSA的唯一背景是从抗原值中减去。Units were calculated from a series of standards (0, 1, 3, 10, and 100 U/mL; 1st generation assay) (Zedira) run in parallel. Results are given as the mean of two independent determinations. A measurement >14 U/mL for IgA or >34 U/mL for IgG was considered positive. Thresholds were set as the 98th percentile on a blood donor collective. As anti-BSA antibodies may be prevalent in this patient cohort which has enhanced immunity to dietary components [7]并且这可以潜在地对分析的影响，我们已经评估所有的样品中也没有背景减法（Zedira）商业测定。有两个ELISA法（补充图）结果具有很好的一致性。

2.4。伦理

该研究得到了乌普萨拉地区伦理审查委员会的批准。参与者或家长酌情给予书面知情同意。

2.5。统计分析

所有数据均使用社会科学统计软件包(SPSS)第15版进行分析。组间的差异用皮尔逊评价交叉表检验和适当时费雪精确检验。一个独立的-test用于身体质量指数（BMI）（标准偏差，SD），高度（SD），和重量（SD），使用2尾显着性。

被认为是显著。

3.结果

3.1。血清学分析抗TG6自身抗体

从96例CP和36个控件（儿童相同的地理区域）血清中可针对TG6自身抗体的分析。我们发现，在CP-组中12/96（13％）和2/36（6％）在对照组中升高抗TG6抗体（IgG和/或IgA）的水平（)。（数字1然而，TG6抗体阳性在CP患者的全瘫亚组中明显更常见，6/17(35%)，而对照组为6% ()。我们还发现有统计学意义时，四肢亚组相比，其他CP亚组（）（图2)。的IgA抗TG6抗体在7/96（7％）被发现相比于对照组在1/36（3％）。（) IgG抗tg6抗体6/96(6%)，对照组为1/36 (3%)()。一个孩子举起了两个IgA和IgG的水平TG6。

正如之前报道的那样，这一CP队列已进行了乳糜泻检测。[6,10]有抗TG6抗体和IgA抗体至TG2之间的关联（)，但对任何其他谷蛋白相关的血清学标记物(抗tg2 IgG或AGA IgA/IgG)均不适用(表)1(b))。在12例抗tg6抗体阳性的CP患者中，有5例血清谷蛋白相关标志物均为阴性。抗tg6抗体滴度与其他CD指标也无相关性(表)1(b))。十二个个体TG6阳性的十一个此前被测试腹腔HLA类型（DQB1分型）和6/11阳性HLA-DQ2和/或HLA-DQ8，并且另外2携带的异源二聚体DQ2的二分之一（DQ7，α5亚基），其已知赋予易感性CD [21]。另一个患者携带其也易感性可以根据最近的证据稀有HLA-DQ9 [22]。

3.2。患者的临床资料的检验阳性抗TG6抗体

12 CP患者阳性抗TG6抗体的临床数据汇总表1(a). TG6阳性组的中位年龄明显高于TG6阴性组的中位年龄，前者为14.4岁，后者为10.7岁()。

大多数出生在长期（8/12），并有窒息。五有癫痫，需要药物治疗。有体重没有显著差异（)或BMI (）TG6抗体阳性和阴性患者之间。有，但是，在高度的2组之间的差异显著。抗TG6的儿童和年轻成人与CP阳性明显缩短（)。由于身高与残疾程度相关，这可能反映了更严重的残疾，与抗tg6抗体在四肢瘫痪亚群中较高的患病率一致[1]。

其中7名患者曾接受过临床MRI或CT检查，其结果作为本研究(NH)的一部分进行了回顾。一名儿童出现脑畸形，另外两名儿童出现外伤。3例因缺血而出现发育畸形或缺陷。1例共济失调患儿未发现明显异常(表)1（一种））。胃肠功能障碍的CP可以对肠道渗透性和铅影响增强免疫力食品衍生的抗原的最严重的形式典型地看出，我们进一步评估是否TG6自身抗体和喂养困难的指标之间存在相关性。曾经有治疗GERD或辅助关于TG6抗体阳性（表喂养（PEG）对任一组无差异显著2)。相比之下，抗麦胶蛋白抗体先前确定的[6与PEG有很强的相关性，与患者体重和BMI也有相关性(见表)2)。

4.讨论

本研究的合理性在于，抗tg6抗体已被描述为麸质相关疾病的神经学表现，并可能识别血清中抗tg2抗体阴性的患者的麸质敏感性[23]。

有TG6抗体的患者亚组CP的最严重的一个显著的发病率较高，但不是在CP集团作为一个整体。此外，TG6抗体与TG2 IgA抗体呈正相关，但不测试的其他抗体是在保持与这些自身抗体的共享/重叠机械原点为已建议[24]。

CP是一种异质性条件和很可能有许多不同的原因。最常见的原因是未成熟脑缺血事件。Bax蛋白等。表明，磁共振成像（MRI）异常是可检测在351名儿童为88％与CP [3.]。在全瘫亚组MRI上看到的主要结果是不成熟的白质损害，包括心室周围白质软化(35.1%)和较小程度的皮质病变。PVL的发现以前被认为是一种典型的损伤，见于早产儿童。然而，该神经影像学研究[3.]已经表明，脑白质损伤可以是一个共同的发现也之间足月婴儿和，在这种情况下，白质损失趋向于更加广泛。的脑部病变的定位和严重程度取决于在未成熟脑事件的定时和脑瘫[亚组之间不同3.]等也对病变的临床结果。

重量是一般与CP的儿童相比正常孩子和一些脑瘫儿童低需要用另一种方式，那就是食物的摄入量，通过经皮胃造瘘术（PEG），发胖是由于他们的口腔和胃肠功能紊乱。CP的最严重的形式是运动障碍（DK）和四肢瘫痪（TP）的子群。这些患者同时患有胃肠道功能紊乱和大部分有最低的体重增加了CP子组。在我们从患者的同一群最近发表的研究中，我们发现主要为IgG抗体不仅面筋还要在CP的DK和TP分组​​谁也有最低的权重等食物中的蛋白质（乳球蛋白和酪蛋白）7]。这些患者的肠道通透性可能增加，使未消化的蛋白质通过肠道屏障进入循环[25]，因此具有增强的免疫力食品衍生的抗原。这种免疫反应膳食成分也有报道，从欠发达国家低体重儿童的研究[25,26]。然而，我们没有发现较轻体重或PEG的使用与抗tg6自身抗体的存在之间的显著相关性;相比之下，AGA抗体与低体重和辅助喂养(PEG)显著相关。

TG6自身抗体在全瘫亚组患者中的患病率明显高于对照组和其他亚组。事实上，在患有严重缺陷的CP的另一亚组，即肌张力异常组中，对TG6没有抗体反应。原因尚不清楚。一种可能是四肢瘫痪亚群的脑损伤类型(广泛累及白质)可能导致未来对TG6的免疫反应。的确，脑磁共振成像中白质异常在CD和头痛患者中很常见[8,27- - - - - -30.]。原发性脑损伤导致致敏面筋的假说是由最近的研究证明，支持增加患者CD的患病率与以往的头部受伤[31]。

TGs是一类在结构和功能上相互关联的交联酶。在小鼠中，TG6的表达与中枢神经系统发育、成熟大脑以及大脑皮层、小脑等运动功能相关区域的神经元的神经发生有关[17]。从CD患者中分离的抗体经常与人和小鼠的神经元发生反应。这些抗体不是主要的抗TG2 IgA，而是指向TG6的，或者是紧密相关的同工酶TG2、TG3和TG6之间的交叉反应[32]。这样的患者来源的TG-特异性免疫球蛋白的脑室内注射在小鼠中诱导共济失调状缺陷[32]。这些数据不仅表明自身抗体TG6可能是脑损伤的标志，但这种抗体可能在发病机制中的一部分。TG6的小脑功能的作用最近由编码TG6人类基因突变的鉴定被进一步突出，引起常染色体显性脊髓小脑性共济失调[33,34]。

五，结论

这组患有CP的儿童乳糜泻发病率并没有比该地区人群高但他们对谷蛋白和其他食物成分的免疫反应比对照组要频繁[6,7]。在这里，我们报告显著患者与CP的四肢群增加抗TG6自身抗体的患病率。该抗体反应似乎不与低体重和食物成分相关的免疫应答相关。抗TG6抗体在本CP分组的病因仍不清楚，但结果可以支持原发性脑损伤导致自身免疫TG6的假设。

缩略语

答:	CP-共济失调
盟:	自闭症
CP：	脑瘫
CT：	计算机断层摄影
DP：	CP-双瘫
DK：	CP-运动障碍
GMFCS:	粗大运动功能分级系统，分级I-V
GERD:	胃食管反流
GRSM:	谷蛋白相关血清学标记(IgG/IgA-TG2, IgG/IgA-AGA)
惠普:	CP-偏瘫
MRI：	磁共振成像
PEG：	经皮内镜下胃造瘘术
TP：	CP-四肢瘫痪
我们：	超声。

利益冲突

作者报告没有潜在的利益或商业或其他经济利益关系的冲突。D.埃施利曼作为科学顾问/合作者Zedira（不包括财政激励措施），但是从Zedira收到版权费的专利。

致谢

作者感谢来自瑞典Orebro县议会和Varmland县议会康复中心的脑瘫儿童和年轻人以及他们的父母。这项工作得到了来自Orebro县议会研究委员会、瑞典norrback - eugeniastiftelsen和Reidun Stenberg的资助，以及谢菲尔德医院慈善信托基金(no。Daniel Aeschlimann和Marios Hadjivassiliou, 7877)， Coeliac UK和BRET (Bardhan研究和教育信托罗瑟勒姆)，英国。

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