NLRP3 Inflammasome和女士/运算单元

文摘

Inflammasomes胞质传感器,检测病原体的先天免疫系统和危险信号。的NLRP3 inflammasome目前已知最充分inflammasome特点和检测广泛的微生物和内源性分子有关。可能参与NLRP3 inflammasome(或inflammasomes)在多发性硬化症(MS)的发展建议的研究。最近的研究表明,NLRP3 inflammasome加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),女士的动物模型,还可以开发没有虽然实验性自身免疫性脑脊髓炎NLRP3 inflammasome。在本文中,我们讨论了NLRP3 inflammasome发展。在女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎

1。Inflammasomes

Inflammasomes胞质传感器,检测病原体和强调以成熟、分泌促炎细胞因子,如interleukin-1β(il - 1β)和地震。Inflammasomes表达在吞噬细胞,如巨噬细胞和树突状细胞(dc),并形成一个激活caspase-1 multiprotein复杂。组装的inflammasomes明确的生理功能在活的有机体内报道了相对较少的nod样受体(NLR)家庭成员,如NLRP1 NLRP3(也称为cryopyrin, CIAS1 NALP3) NLRC4 (IRAF)和AIM21]。

的NLRP3 inflammasome目前最充分inflammasome特征,由三个不同的蛋白质:NLRP3,适配器蛋白质凋亡speck-like蛋白(ASC)和procaspase-1。NLRP3蛋白质是由内部之间的交互纳赫特autorepressed域和富亮氨酸重复(远程雷达(图)1(一))2,3]。脱抑制NLRP3 NLRP3至关重要的互动和ASC通过Pyrin域(PYD),其次是进一步ASC和procaspase-1通过卡域之间的交互(半胱天冬酶的激活和招聘领域(图)1(b))。齐聚反应的NLRP3 inflammasome heterotrimer单位导致procaspase-1 self-cleavage生成激活caspase-1, il - 1的成熟过程β和地震和抒发快速释放炎性细胞因子的细胞的死亡称为“pyroptosis”(图1(c))。分子机制caspase-1介导pyroptosis仍然是难以捉摸的,但区别是细胞凋亡和坏死4,5]。分子称为红衣主教是参与人类NLRP3 inflammasome [6)(图1(b));但是它的功能是未知的,没有鼠标人类基本的相同器官。红衣主教的关键作用引起的功能inflammasomes质疑,因为老鼠与人类inflammasomes inflammasomes份额基本的生物功能,尽管没有红衣主教。至少,知道红衣主教对il - 1是可有可无的β生产在人类细胞(7]。

NLRP3 inflammasome感官各种病原体和有关分子,包括病毒、细菌、真菌、细胞外ATP,淀粉样蛋白β和尿酸8- - - - - -11),以及各种环境刺激,如石英、石棉、明矾,激活NLRP3 inflammasome [3,12,13]。研究表明,通常这些刺激诱导活性氧(ROS)生成、从破坏溶酶体组织蛋白酶的泄漏,或钾的排出细胞的细胞膜完整性的损失;这样的细胞内分子激活NLRP3 inflammasome [8,13- - - - - -19]。然而,分子机制的NLRP3 inflammasome由组织蛋白酶激活,ROS,钾排出也仍然不清楚。

2。NLRP3 Inflammasome和女士

的参与NLRP3 inflammasome在人类疾病被研究表明既定的活动形式的NLRP3中的突变Nlrp3轨迹。突变与autoinflammatory综合症,如Muckle-Wells综合征(多工作站系统),家族性寒冷autoinflammatory综合症,和cryopyrin-associated周期性综合症(20.- - - - - -22]。最近的研究进一步揭示了参与NLRP3 inflammasome在各种人类疾病,如痛风、2型糖尿病、动脉粥样硬化,和炎性肠道疾病。细节的描述最近的评论(23- - - - - -26]。

多发性硬化(MS)是一种自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病的中枢神经系统(CNSs)由myelin-specific autoreactive T细胞。有很多报道称,强烈建议的参与NLRP3 inflammasome(或inflammasomes)发展的女士MS-like病变多工作站系统中观察病人的disease-susceptible突变Nlrp3基因(27,28]。女士表达caspase-1高架在斑块和MS患者的外周血单核细胞(29日,30.]。大量caspase-1,加上地震,也确定了在外围从医学患者单核细胞从健康对照组细胞相比31日]。的注意,各种人类snp caspase-1已经被确认的32]。

不少研究显示女士的严重程度之间的相关性和il - 1β(及其受体),这是一个主要的细胞因子由inflammasomes处理(33- - - - - -40]。水平的il - 1β在MS患者脑脊液(CSF)是调节与磁化率和进展relapse-onset女士(33,38,39]。治疗MS患者glatiramer醋酸或干扰素β众所周知,提高内源性il - 1受体拮抗剂的水平(41,42]。另一方面,一个NLRP3 inflammasome活化剂,ATP, P2X7R被purinergic受体。高架P2X7R表达脊髓MS患者的观察(43,44醋酸,glatiramer P2X7R表达水平降低(45]。功能的单核苷酸多态性P2X7受体基因被认为是相关[女士46]。这些研究表明细胞外ATP的发展的贡献,除了ATP的水平,尿酸,也激活NLRP3 inflammasome,也调节在MS患者的CSF (47,患者血清尿酸水平可能与易感性相关的[女士48]。应该注意的是,医学患者的大脑活动增加的组织蛋白酶B也报道(49]。因为这个词“inflammasomes”没有被用于出版物早些时候,女士之间的联系和NLRP3 inflammasome不可见。正如我们最近展示了存在一个NLRP3 inflammasome-independent子集在实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),女士的动物模型50],NLRP3 inflammasome不得参与的发展,各种各样的女士,这是一个多因素疾病和异构。然而,这些研究强烈建议的一般参与NLRP3 inflammasome女士。

3所示。NLRP3 Inflammasome和运算单元

Ting和他的同事首次报道的关键作用NLRP3 inflammasome开发使用老鼠缺乏基因编码NLRP3(在实验性自身免疫性脑脊髓炎Nlrp3^−−/)[51]。Nlrp3^−−/老鼠以及减少IFN显示显著轻微的实验性自身免疫性脑脊髓炎γ——IL-17-expressing T辅助(Th1和Th17 resp)细胞的外周淋巴组织和脊髓(51,52]。NLRP3 inflammasome诱发脱髓鞘模型和化学诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎脱髓鞘疾病模型(52,53]。最近,我们证明了NLRP3 inflammasome发展通过提高诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎趋化迁移辅助T细胞和抗原递呈细胞(apc)中枢神经系统(52)(图2)。我们还表明,Asc^−−/老鼠缺乏基因编码ASC,显示相似的表型Nlrp3^−−/老鼠(50,52]。因为与其他比NLRP3 inflammasomes ASC是共享的,结果显示的主要贡献NLRP3 inflammasomes inflammasomes致病性在实验性自身免疫性脑脊髓炎。Caspase-1-deficient老鼠,也对实验性自身免疫性脑脊髓炎的参与支持inflammasomes(最可能NLRP3 inflammasome)致病性[在实验性自身免疫性脑脊髓炎54,55]。

之间的领带NLRP3 inflammasome还支持开发和实验性自身免疫性脑脊髓炎的其他一些研究表明提高水平的caspase-1, il - 1β发展,地震在实验性自身免疫性脑脊髓炎(50,51,54]。NLRP3 inflammasome需要激活发挥其功能;因此,我们的评估和确认激活NLRP3 inflammasome发展通过检测活动性caspase-1在实验性自身免疫性脑脊髓炎(p20)脾细胞在中枢神经系统和高水平的il - 1β和地震在血清和脾50]。IL-1R-deficient老鼠和老鼠接受重组IL-1R拮抗剂(IL-1Ra)显示Th17细胞的数量减少(轻微的实验性自身免疫性脑脊髓炎56,57]。此外,地震-从小鼠血清中表达增加(建立实验性自身免疫性脑脊髓炎51),而老鼠的存在取决于地震-表达实验性自身免疫性脑脊髓炎ASC和NLRP3 [50]。IL-18-deficient (Il18^−−/()老鼠显示显著轻微实验性自身免疫性脑脊髓炎51,58]。另一份报告显示的参与NLRP3 inflammasome P2X7受体是疾病的改善在实验性自身免疫性脑脊髓炎的封锁,这可以防止细胞检测ATP (59]。综上所述,这些研究证明了NLRP3 inflammasome扮演重要的角色。在实验性自身免疫性脑脊髓炎

4所示。il - 1的影响和地震-运算单元

il - 1β和地震-细胞因子的成熟NLRP3 inflammasome。il - 1的参与β和发展一直是推测的地震在实验性自身免疫性脑脊髓炎。il - 1β扮演一个角色在扭转脱髓鞘和破坏血脑屏障,阻止T细胞和其他细胞的渗透到中枢神经系统在健康个体60]。il - 1β也引起活化的小胶质细胞(61年),刺激CNS-infiltrated发展期间,呈现自体抗原T细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎。il - 1β和IL-23一起,通过促进IL-17表达式γδT细胞和CD4⁺T细胞(56,62年]。(尤其是Th17细胞的重要作用已经被很好地记录下来了。)在实验性自身免疫性脑脊髓炎

地震的上下文中研究了运算单元。高Il18信使rna水平被发现在大脑和脊髓(发病和整个的实验性自身免疫性脑脊髓炎63年,64年]。在有冲突的结果实验性自身免疫性脑脊髓炎IL-18-deficient老鼠。在两组显示显著轻微的实验性自身免疫性脑脊髓炎Il18^−−/老鼠在安装缺陷autoreactive Th1 / Th17和自身抗体反应(51,58),但另一个显示在稍微温和的实验性自身免疫性脑脊髓炎Il18^−−/老鼠相比WT老鼠(65年]。(后者的研究还表明,缺少地震-受体的老鼠们注入完全。)对实验性自身免疫性脑脊髓炎在这两项研究,Il18^−−/老鼠backcrossed足够合理,和回交一代不看起来是一个主要问题。相反,我们怀疑inducition差异可能来自不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎方案研究。在一份报告中显示,在抗实验性自身免疫性脑脊髓炎Il18^−−/从免疫小鼠脾细胞转移Il18^−−/老鼠(收件人没有诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎58]。结果是一致的与我们发现转移的外周T细胞免疫Nlrp3^−−/和Asc^−−/老鼠(收件人未能诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎52]。这些结果表明地震的致病作用,由在装甲运兵车inflammasomes成熟后外周T细胞免疫的激活。NLRP3 inflammasome-mediated地震生产也是加剧髓鞘脱失(53),促进IL-17生产γδT细胞CD4细胞⁺T细胞(66年发展)在实验性自身免疫性脑脊髓炎。基于这些发现,il - 1的促炎的特征β发展和地震-细胞因子参与实验性自身免疫性脑脊髓炎。

5。运算单元的发展引发的免疫细胞趋化作用NLRP3 Inflammasome

最近,NLRP3 inflammasome进展被证明调解实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导免疫细胞的趋化现象的能力,而不是增加Th17细胞群(52]。减少Th17细胞群Asc^−−/和Nlrp3^−−/miceappears机制之一的缺席NLRP3 inflammasomes改善运算单元,但这不是一个因果因素在抗实验性自身免疫性脑脊髓炎Asc^−−/和Nlrp3^−−/老鼠。相反,Asc^−−/和Nlrp3^−−/因为老鼠发达温和实验性自身免疫性脑脊髓炎Th17细胞生成的那些老鼠不具备迁移到中枢神经系统(52];因此,Th17细胞的质量问题的阻力Asc^−−/和Nlrp3^−−/、小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎而不是Th17细胞的数量。Th17细胞(和其他辅助T细胞)Asc^−−/和Nlrp3^−−/老鼠表达低水平的CCR2, CXCR6和骨桥蛋白(OPN) [52)(图2)。有趣的是,在免疫趋化性的装甲运兵车Asc^−−/和Nlrp3^−−/老鼠也受基因表达减少CCL7 / MCP3 (CCR2配体),CCL8 / MCP2 (CCR2配体),CXCL16 (CXCR6配体)α4β1整合素受体(OPN) [52)(图2)。有趣的是,这些分子调节发展的存在在实验性自身免疫性脑脊髓炎NLRP3 inflammasome之间匹配的趋化因子/受体对T细胞和装甲运兵车。在体外分析评估细胞趋化作用确实证明了T细胞免疫和DCsAsc^−−/和Nlrp3^−−/老鼠在迁移能力严重受损52]。

角色发展这些趋化因子及其受体在实验性自身免疫性脑脊髓炎的报道。先前的研究表明,Ccr2^−−/小鼠单核细胞的招募数量减少,中枢神经系统(并显示轻度实验性自身免疫性脑脊髓炎67年,68年]。实际上,在循环CD4 CCR2表达式⁺T细胞明显升高期间复发(女士69年,70年]。另一方面,CCR2配体的角色,CCL7 / MCP3和CCL8 / MCP2,更在实验性自身免疫性脑脊髓炎的特点,与其他蛋白相比在我们的研究中发现(52),但是一些研究表明女士MCP2的参与和MCP3疾病发展。例如,MCP2和MCP3被认为是参与病变女士在中枢神经系统的发展71年]。基因多态性也报道promoter-enhancer地区的MS患者的MCP3基因(72年]。CXCR6需要神经炎症免疫细胞浸润在皮质损伤网站(73年]。Cxcr6^−−/老鼠不耐运算单元,但抗体CXCL16众所周知,严重降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(73年,74年]。OPN被广泛认为是一个化学引诱物免疫细胞(75年]。除了OPN表达高女士病变(76年],OPN-deficient比WT老鼠老鼠开发温和实验性自身免疫性脑脊髓炎(76年- - - - - -80年]。OPN也诱发Th17反应(78年,81年和维持炎症T细胞通过抑制细胞凋亡79年[]加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎82年]。的α4β1整合素,OPN受体,并诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎女士已经研究的很透彻了。的确,fda批准的药物,女士natalizumab,人源化单克隆抗体α4整合素(83年,84年]。

6。:两种亚型的实验性自身免疫性脑脊髓炎NLRP3依赖或独立

显示两个初始报告NLRP3 inflammasome在实验性自身免疫性脑脊髓炎的对比结果。一个显示的对实验性自身免疫性脑脊髓炎Nlrp3^−−/老鼠(85年),另一个显示阻力Nlrp3^−−/老鼠(51]。结果似乎是矛盾的,但他们不:运算单元可以诱导有或没有NLRP3 inflammasome取决于免疫的强度(50]。可以这样NLRP3 inflammasome-independent实验性自身免疫性脑脊髓炎引起积极的免疫接种。例如,高剂量的heat-killed分枝杆菌完全弗氏佐剂(CFA)足以在诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎Nlrp3^−−/和Asc^−−/老鼠(50]。类似的观察报告在caspase-1-deficient老鼠的一项研究中,疾病的易感性与免疫的数量有关,剂量,MHC-binding亲和抗原肽(54]。因此,强化由apc T细胞抗原表达似乎打破宽容,这可能引起NLRP3 inflammasome-independent运算单元。,另一方面,被动的实验性自身免疫性脑脊髓炎的过继转移诱导激活T细胞受体小鼠,是NLRP3 inflammasome-dependent [50]。感应不包括CFA被动实验性自身免疫性脑脊髓炎,结果表明辅助激活并不需要NLRP3 inflammasome。重要的是,我们进一步证明了干扰素的治疗β女士,这是一个一线治疗,进展并不是有效的实验性自身免疫性脑脊髓炎是独立于NLRP3 inflammasome [50]。女士在人类疾病,这种疾病人工诱导不涉及;因此,目前不清楚是否和如何进展女士NLRP3 inflammasome-independent时尚。

7所示。结论和观点

是一个很好的模型来理解女士,尽管实验性自身免疫性脑脊髓炎运算单元和女士不相同的疾病和发现可能无法完全适用于在实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,女士不使用动物模型,它几乎是不可能理解的角色inflammasomes这些神经炎症疾病的发展。一致的研究MS患者,模型动物实验性自身免疫性脑脊髓炎强烈建议inflammasomes的参与,特别是NLRP3,自身免疫性神经炎症。因为最近的识别inflammasomes的结构及其特征,没有提到许多女士的研究和实验性自身免疫性脑脊髓炎”inflammasomes”,尽管caspase-1的描述,il - 1β和其他inflammasome-related分子。正如本文所讨论的,现在我们开始理解的角色NLRP3 inflammasome发展。在实验性自身免疫性脑脊髓炎开发更好的女士治疗,可能需要了解先天炎症。机械的理解先天造成的炎症NLRP3 inflammasome使用运算单元模型和测试假设的研究从实验性自身免疫性脑脊髓炎女士预计将带来相当大的进步努力对待女士。

承认

这项研究得到了国家多发性硬化症协会科研补助金(RG 4536 - a - 1)筱原。

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