热休克蛋白质和调节性T细胞

文摘

热休克蛋白(休克)是重要的分子所需的理想蛋白质功能。广泛的休克蛋白功能性质的研究表明,热休克可能涉及范围广泛的生理功能包括免疫功能。在免疫系统中,休克蛋白参与细胞增殖、分化、细胞因子释放、细胞凋亡。因此,免疫系统的能力,在特定的免疫细胞,来配合其他生理功能优化和系统在一定程度上依赖于信号转导过程,包括与热休克双向沟通。调节性T细胞亚群)是重要的T细胞和抑制功能障碍在其功能与许多自身免疫性疾病有关。本文的目的是研究热休克和亚群之间的关系。细胞和蛋白质之间的相互关系可能是重要的细胞功能所必需的细胞生存和扩张期间患病的状态。

1。介绍

最佳的细胞功能是由几个分子包括热休克蛋白(休克)。这些蛋白质有女伴属性,在重读音节和非重读细胞是重要的。热休克可分为六个不同的高度或less-conserved家庭。HSP40,这些包括HSP10 HSP60、HSP70一半,HSP100 [1- - - - - -4]。HSP60在线粒体中找到(5]。HSP70是涉及蛋白质运输组装和合成。它有抗凋亡涉及内在属性和外在的凋亡通路。HSP70与线粒体通过死亡受体信号,它与死亡受体DR4和DR5阻碍TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL) [6]。重要的是,HSP70可以绑定到C蛋白激酶的磷酸化C末端或Akt促使rephosphorylation和激酶稳定(7]。ATP-dependent一半寿命调节细胞生存通过稳定激酶还存在一种蛋白激酶和抑制细胞凋亡等通过抑制(8,9]。人类所有的结构域热休克仍有待决定;然而,HSP70和一半已经被研究的很透彻了。HSP70的氨基端nucleotide-binding域由atp酶活性和C末端含有substrate-binding域(10- - - - - -12]。一半另一方面有三个结构域特征包括氨基端nucleotide-binding域,中间段和C终点站13- - - - - -16]。域间的相互作用发生的守恒的链接器(17]。

休克蛋白在细胞内和细胞外空间以及循环。细胞内休克蛋白包括HSP27、HSP70和一半寿命有直接作用在防止蛋白质聚合诱导细胞死亡通路、细胞救援和维护受体相互作用[18]。这些热休克可能是过表达在大多数癌症促进肿瘤细胞的生长和存活。的差别,对这些基因的表达导致大幅减少肿瘤细胞(3,19- - - - - -21]。细胞外热休克、HSP70一半,gp96肽载体,细胞因子的诱导,刺激免疫细胞在应激(18]。这些热休克可能是膜结合到质膜或释放到循环(9]。一般来说,有两个来源细胞外热休克,病原体和人为热休克。病原体派生休克蛋白在细胞外空间由于感染而人为热休克时释放到细胞外空间细胞内创伤如细胞凋亡或坏死(8]。细胞外热休克可能连接到质膜。此外,细胞外热休克诱导树突状细胞的成熟和现在的肽分子抗原递呈细胞(apc)因此,连接先天免疫和适应性免疫系统。例如,或游离循环休克蛋白HSP70,由胶质细胞释放到循环,B细胞,PBMCs或坏死后22- - - - - -25]。这些医生可以在血清和血浆中找到。细胞因子、干扰素(IFN)γ和il - 10,会导致HSP70的释放液(26]。因此,HSP70可作为急性心肌梗塞等疾病的分子标记,这些休克蛋白过度表达在循环(27]。

在轻细胞,热休克伴护蛋白质保持蛋白质配置和运输。热休克的存在是有好处的,特别是在细胞压力由于通用性的功能属性,包括抑制蛋白质加工、监管和生产(28,29日]。事件的压力、热休克功能域和热休克转录因子(hsf),包括HSF-1 HSF-2, HSF-3, HSF-4,被激活的刺激的热休克反应(高铁)30.]。HSF-1把细胞核oligomerizes,磷酸化,并结合热休克元素导致RNA聚合酶的释放(31日,32]。热休克功能域是由nucleotide-binding域和peptide-binding域。的ATP水解ADP时绑定到腺嘌呤nucleotide-binding域导致结构性变化和超然的基质。肽域与疏水性底物(33]。

一组休克蛋白被称为小热休克也被确认有一个参与免疫系统;尽管如此,本文仅限于热休克而不是小热休克。

2。热休克蛋白和免疫系统

细胞的免疫系统是一个复杂的网络和蛋白质,和双向免疫系统的不同组件之间的通信是最佳的体内平衡所必需的。热休克与适应性和先天免疫系统。在先天免疫系统中,热休克刺激树突状细胞和巨噬细胞,随着这些装甲运兵车,他们连续刺激适应性免疫细胞(34,35]。休克是重要的在NK细胞功能,提高细胞毒性作用和细胞增殖36]。特别是膜结合HSP70在各种肿瘤细胞被集群分化(CD) 94的NK细胞,启动有效的肿瘤细胞(细胞溶解37,38]。热休克可能诱发反或促炎细胞因子的分泌从而监测免疫反应(39,40]。

休克蛋白可以作为免疫原发布针对炎症发作的同事特别表面受体诱导适应性免疫反应(39,41- - - - - -44]。抗原结合热休克发生通过疏水残基之间的相互作用,如V436 DnaK和绑定肽因此,这些残留物可能的突变模糊自适应免疫结果绑定能力损失的肽(45]。同样,增加热休克的有效性cross-presentation抗原和抗原呈递细胞之间的细胞外环境,犯下的肽的主要组织相容性复合体一班(MHCI)或MHCII分子T细胞。CD91 HSP受体,是一个必要的过程,增加T-cell-mediated反应相关的T辅助(Th) 1, Th2和亚群(9]。因此,在肿瘤的存在,伴随关系的细胞外热休克和内化后的装甲运兵车肿瘤多肽通过CD91途径生成反以色列促炎的T细胞介导的免疫反应(46]。

顺便说一句,细胞外热休克可能有效cytokine-related属性所必需的免疫反应。通过与他们的行为模式识别受体(PRR)包括toll样受体(通常和CD14。CD14脂多糖膜蛋白受体缺乏跨膜或细胞内域(47]。CD14 HSP60的必要兴奋剂和HSP70。刺激后,这些细胞外热休克内源性导致钙流入和磷酸化(48]。骨髓分化主要响应基因的胞质域(MYD) 88助手TLR虽然白介素(IL) 1 receptor-associated激酶(伊拉克的)是招募,磷酸化,释放。伊拉克共和国与肿瘤坏死因子(TNF) receptor-associated因子6 (TRAF6)。这是按顺序转化生长因子的刺激——紧随其后β激活蛋白激酶1 (TAK1) [49]。TAK1刺激我κB这个磷酸化激酶(IKK)和我κB促使核转录因子的运动kappa-light-chain激活B细胞(NF的增强剂κB)的原子核与靶基因结合。NFκB包括肿瘤坏死因子,调节细胞因子基因的转录α,il - 1β、il - 6和il - 12 (50]。NF的生成κB引发的事件序列改变的表达细胞因子,趋化因子,细胞粘附分子,生长因子,抗凋亡蛋白,免疫受体(51]。HSP可能抑制NFκB先后降低TNF -α(52]。发生这种情况通过增殖蛋白激酶(MAPK)的磷酸化途径源于c-Jun,进而刺激激活蛋白(美联社)1和移植促炎的地震。同样的,地震是由高铁的过度分泌抑制的地震,通过抑制物/ MAPK信号(53]。

热休克的多方面的性质包含的规定活性氧(ROS)和一些从刺激单核细胞趋化因子,巨噬细胞和树突细胞。同样,加剧了HSP在装甲运兵车是与抗原呈递CD86的增加,CD40, MHC分子(9,54]。HSP60意味深长地抑制趋化作用,结合通常上调抗炎反应而改变b细胞活动(55,56]。休克蛋白参与danger-activated分子机制模式(抑制)是有争议的,因为他们已经被描述为削弱了在其他地方他们都牵连到的抑制抑制由于他们的交互与通常因此,诱导促炎反应(57,58]。抑制细胞内内源性分子分泌坏死后能够诱导特异性的树突状细胞激活后适应性免疫反应。抑制也可能与模式识别受体(PRRs)导致的炎性细胞因子(59]。在老鼠身上,巨噬细胞与LPS刺激释放高机动组框1 (HMGB1)隔离促炎反应有效提示细胞凋亡(60]。在HSP, HMGB不是转移到细胞核避免诱导凋亡通路;因此,细胞死亡是流产61年]。同样,HSF-1结合肿瘤坏死因子等细胞因子基因的启动子区域α和il - 1β在老鼠身上,抑制肿瘤坏死因子-α在巨噬细胞表达62年]。肿瘤坏死因子-α参与的死亡受体途径和可能掩盖了其生产防止非特异性细胞死亡可能有害的免疫反应或引起一种overreactive免疫反应激活自身免疫。

在自身免疫性疾病,热休克可能是重要的细胞因子在调节种主导地位的主要促炎与抗炎状态(40,63年- - - - - -65年]。高发病率的HSP70减少endotoxin-induced蛋白质和TNF - mRNA水平α在燥热引起腹膜巨噬细胞66年]表明热休克的影响这些基因的转录。然而,过度的HSP70外周血巨噬细胞减少LPS-induced TNF -α,il - 1β、il - 10、il - 12 (67年]。此外,HSP70改变促炎细胞因子的生产增加内毒素耐受和生存68年]。

3所示。热休克蛋白的作用调节性T细胞的功能

调节性T细胞亚群)CD4的子集⁺与抑制T细胞功能。有两种主要的亚组特征基于他们的网站的发展,也就是说,在胸腺(自然亚(nTregs))和外围(诱导亚(iTregs)) (69年]。NTregs来源于骨髓祖细胞运送到胸腺的分化成NTregs后正面和负面的选择。成熟后,这些细胞迁移到外围(70年]。NTregs可以从其他T细胞分化由于独家表达forkhead盒P3 nTreg-suppressive函数(具体),这是必要的(71年,72年]。在老鼠身上nTregs可以从iTregs分化由于存在高水平的neuropilin-1老鼠nTregs (73年]。其他基本效应和costimulatory分子表达的这些细胞包括CD39 CD73,细胞毒性t淋巴球抗原4 (CTLA-4) lymphocyte-activation基因3 (LAG-3), CD28、CD80/86, CD40, OX40 (CD134)和4-IBB (CD137) [74年- - - - - -76年]。从天真的CD4 ITregs生成⁺T细胞后诱导il - 10和TGF -β导致两种群iTregs 1型亚(Tr1)和3 (Th3)辅助T细胞,分别为(77年- - - - - -79年]。抑制这些细胞功能发生通过il - 10和TGF -β。外围亚群之间也可以通过交互产生il - 4或IL-13 IL-4Rα(80年]。虽然具体nTregs的特征标志,Th3细胞也可以诱导生成FOXP3 [81年- - - - - -83年]。在T细胞受体的激活,亚群抑制树突状细胞,B细胞,巨噬细胞,成骨细胞,肥大细胞,NK细胞,NKT细胞、CD4细胞⁺T, CD8⁺T细胞(84年]。

亚通过细胞因子分泌抑制的机制发生,细胞溶解,代谢的破坏,和装甲运兵车功能的改变。抑制细胞因子的分泌il - 10、TGF -β,IL-35抑制免疫功能。il - 10的抑制性影响通过其发生与装甲运兵车抑制炎症因此,没有IL-10-secreting亚群有炎症的增加(85年]。IL-35另一方面抑制T细胞的扩张到其他辅助T子集,以及B细胞和巨噬细胞(86年,87年]。TGF -β生存是必要的Treg子集(88年]。亚群可能抑制其他细胞的功能通过granzyme-mediated杀死后释放granzymes到目标细胞(89年,90年]。同样,代谢紊乱包括感应腺苷和环磷酸腺苷的生产(营)可能是一个重要的机制抑制overreactive细胞(91年]。Treg效应函数的多功能性使他们能够调节固有免疫细胞尤其是装甲运兵车。这需要接触的表面分子与MHCII分子如CTLA-4和LAG-3装甲运兵车赋予抑制反应,避免其他传统的刺激T细胞(92年]。

作为热休克调节免疫系统的广泛的组成部分,很可能他们在大多数免疫细胞的最佳功能中的作用。重要的是,热休克的陪伴影响某些t细胞表型的诱导是必要的,重要的是,Th1、Th2和亚群。这是以热休克Treg功能很重要。到目前为止,以下热休克调查与亚群,HSP60, HSP70,一半。休克是重要的感应,增殖,抑制功能,和亚群细胞因子的生产。

HSP60雇佣TLR2-signaling通路在调节Treg函数。TLR2表示表面的亚群(93年]因此,协会之间的TLR2亚群和HSP刺激序列的事件影响亚群的功能属性。顺便说一下,增加HSP60水平与海拔CD4的强度成比例⁺CD25⁺Treg-directed抑制TNF的生产α和干扰素-γ(94年]。增加HSP60增加配体结合HSP TLR2,因此,抑制增长。这可能代表一个autoreactive炎症反应导致自身免疫(95年]。HSP60也导致Treg TGF -的分泌增加β和il - 1094年]。HSP60提高脐带血细胞CD4的分化⁺CD25⁺Foxp3⁺亚[96年]。同样,从p277 costimulatory信号也会增加CD4细胞的活性⁺CD25⁺亚[94年]。治疗管理HSP60增加nTregs的存在,这往往是与动脉粥样硬化斑块,减少亚群的生成,增加生产的TGF -β(97年,98年]。HSP60影响Treg抑制和扩散的浓度。因此,关于亚TLR2,强大的配体结合导致Treg扩散而相对较低的水平或配体的相互作用和TLR2 Treg导致增加Treg抑制(99年]。

同样,HSP70在亚促进高度抑制功能亚群(One hundred.]。通过TLR4通路诱导HSP70授予其活动激增亚群的监管活动。Treg TLR4-signaling通路是重要的功能,这可能是重要的FOXP3诱导和抑制炎症反应(101年]。TLR4与HSP70的交互也可能增强效应T细胞抑制亚这已被证实在coculture实验与其他配体(102年]。此外,亚群的类型呈现以下HSP政府可能依赖于类型的炎症反应发生。例如在伴随动脉粥样硬化小鼠模型,与HSP70免疫产生大量的CD4细胞⁺CD25⁺Foxp3⁺亚[97年]。同样,过继转移HSP70 B29诱导抗原FoxP3等肽抗原表位⁺或LAG-3⁺CD4⁺CD25⁺亚群在流产或有效抑制小鼠关节炎(103年]。B29高度免疫原性与保守序列肽MHC II呈现给T细胞的分子。与HSP70免疫增加il - 10生产亚(104年]。HSP70源自结核分枝杆菌刺激树突细胞亚群的扩散作用通过导致il - 10在抑制肿瘤坏死因子-激增α释放(105年]。此外,HSP70有消炎的作用包括显示炎症细胞因子的生产,增加细胞和组织的宽容cytokine-related细胞毒性,和影响上皮屏障的通透性106年]。

一半是重要的保护蛋白质参与信号转导,通过multichaperone复杂(107年]。一半可以由组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)如HDAC6和hypoacetylation一半发生在过度的存在HDAC6 [108年]。HDAC6属于二类家庭所需的hdac移除从组蛋白乙酰基,在细胞核和细胞质109年]。亚群中,删除HDAC6一半寿命结果超表达的乙酰化作用导致增加HSF1-related煽动增加抑制基因亚群的功能(One hundred.]。这可能是重要的治疗结肠炎患者。老鼠缺乏HDADC6更可能有水平的提高Treg抑制由于的存在以及过剩Foxp3 [One hundred.]。同样,老鼠缺乏HDAC9 Foxp3的表达增加(110年]。HDAC9已经观察到的存在降低Foxp3通过脱乙酰作用和顺便Treg函数。HSP70不仅通过TLR4行为调节亚群,但也可能抑制HDAC9最终提高亚群和有效的释放Treg镇压[111年]。乙酰化蛋白的生产是一个必要的转译后的修改过程。因此,增加Foxp3可能避免泛素化的乙酰化作用,增加其监管效果,稳定,促进DNA结合(112年,113年]。涉及使用热休克的治疗策略提高Foxp3的可用性⁺亚群可能在自身免疫性疾病中发挥重要作用在癌症等疾病可能需要抑制Foxp3乙酰化作用[112年]。

4所示。结论

总之,尽管有限的研究亚群和热休克,现有的文献表明热休克的参与亚群的抑制功能和细胞因子的生产。热休克可能间接或直接刺激亚群,通过乙酰化作用,TLR,结扎或充当costimulatory分子通过其他细胞或分子的诱导刺激亚群。这些可能涉及细胞因子、抗原和抗原呈递细胞。因此,热休克作用因此基本诱导Foxp3表达,细胞因子分泌,和中介Treg抑制效果。此外,肽B29可能有治疗潜力等他们能够抑制炎症和保持宽容。因此,热休克的治疗优势与潜在的使用在亚群的功能受损的疾病,重要的是,在自身免疫性疾病的管理。

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