免疫疗法的视Neuromyelitis

文摘

视Neuromyelitis(动)是一种慢性炎症性疾病的中枢神经系统影响视神经和脊髓导致视力损害和脊髓病。越来越多的证据表明,免疫治疗药物针对T和B细胞功能,以及积极消除炎性分子外围血液循环,可以减弱疾病进展。在这次审查中,我们讨论了免疫治疗方案和治疗策略在动。我们也分析疾病的致病机制提供关于治疗的建议。

1。介绍

视Neuromyelitis(动),也被称为德维克的疾病,是一种慢性炎症性疾病的中枢神经系统(CNS)优先目标视觉神经和脊髓(1]。总体发病率据估计在1:100000年,偏爱中年,白人女性(2]。动谱系障碍(NMOSD)包含一个变异的经典照片在大脑,病人可能参与或更有限的演讲如孤立横向脊髓炎或视神经炎(3]。历史上,许多人认为动是一种罕见的变异的多发性硬化症(MS)。鉴于独特的临床和放射学差异的识别NMO-IgG的发现,一个自身抗体对aquaporin-4 (aqp4),现在认为是自己的实体与不同的发病机制,诊断标准,预后和治疗1- - - - - -5]。

直到最近,动被认为是一种有限的治疗方案和预后不良的疾病。研究在过去的十年里带来了新的疾病发病机制的理解,翻译成免疫疗法针对这种疾病。此外,有越来越多的证据表明,动由针对其细胞免疫治疗可以控制和体液免疫机制。我们复习动校正的免疫治疗,不同的治疗方案,在实践中通常遇到的临床策略。

2。视Neuromyelitis:概述

动是一种神经紊乱,典型表现为严重的双边视神经炎与横向关联脊髓炎(1- - - - - -5]。典型的疾病急性或亚急性发作,症状可能持续不治疗。视神经炎导致减少或完全失明。横向脊髓炎通常是广泛和跨度连续超过3椎段。赤字脊髓炎包括瘫痪和感觉相关损失低于损伤水平随着步态障碍。额外的并发症可能包括膈神经麻痹、括约肌失去控制,神经异常,痛苦的强直性痉挛。脑干延髓和面积postrema)可以与合成涉及有时持续恶心和打嗝(6]。

磁共振成像(MRI)是用于疾病的诊断和监测1,4]。视觉神经和脊髓病变表现为hyperintense T2 -和hypointense t1影像与钆增强时发炎。在急性期,炎症病变也扩大规模二级组织水肿。炎症可能会持续数月,导致组织萎缩(7]。MRI病灶包括脑干、下丘脑和室周的白质可能出现在典型NMOSD在疾病的晚期,有时动(1- - - - - -3]。独立的成像,视觉诱发电位和CSF研究可以帮助建立诊断(4,8]。光学相干断层扫描(OCT)也可以用于监控的程度和发展程度视神经病变(9]。

动之前在70 - 90%的患者复发缓和病程(2]。这样的临床过程是与女性性别,年龄较大的疾病发作,长(> 3个月)视神经neuritis-myelitis间隔,和存在系统性自身免疫2,3]。anti-aqp4抗体血清阳性也预示着未来疾病复发(10]。单相临床课程往往发生在年轻男性。复发缓和疾病的神经障碍似乎是疾病复发的累积结果(2]。五年后,大约50%的受感染者有显著的视觉或运动障碍和要求移动辅助设备(2]。这五年的时间也显著的死亡率为32%,与单相疾病复发缓和疾病和10%。大多数病人从疾病并发症如呼吸衰竭到期,尿脓毒病、肺栓塞(2- - - - - -4]。

动校正的病因尚不清楚,但它被认为是一种自身免疫性疾病引发的环境因素,基因易感个体可能感染,(11- - - - - -13]。动是反应的主要效应,complement-activating anti-aqp4抗体(14]。Aqp4是一种跨膜蛋白,调节细胞内的水流。它所表达的是中枢神经系统的小血管周围星形胶质细胞和星形过程神经胶质limitans [15]。自身抗体的结合能力aqp4在星形脚过程然后招募和激活补。这导致了多形核细胞(中性粒细胞和嗜酸性粒细胞),动员组织炎症和肿胀(16,17]。

最近的研究表明,Th17细胞(T细胞产生白介素17)子集特定于aqp4也可能参与该病发病机理(18]。他们与血脑屏障的破坏允许溢出anti-aqp4抗体和补充,以及招聘多形核细胞病变的网站。病理上,动病变包括灰质和白质。它们含有血管周的免疫复合物沉积,激活补体,炎性细胞浸润(19]。细胞浸润的单核和多形核的细胞组成。星形胶质细胞的自体免疫反应显示细胞病理变化和表达下调aqp4的表达在vasculocentric模式(20.]。血管透明样变化,组织坏死、脱髓鞘和胶质增生通常伴随炎症过程(18- - - - - -22]。

3所示。免疫疗法的动

基于免疫疗法是基于当前对其发病机制的理解。正如上面总结的,病变的形成涉及到细胞和体液免疫反应之间的相互作用。看来,自身免疫反应出现在外围的外观anti-aqp4抗体和Th17细胞;就像时尚方面的进步。有几个点的增加和多样化的自体免疫反应,包括补体的激活和白介素17日释放促炎和趋化现象的影响。这有助于招聘网站的单核和多形核细胞最初的炎症。随着炎症反应的展开,许多非特异性损害机制参与包括血管损伤,组织肿胀、氧化应激、星形胶质细胞损伤和继发性脱髓鞘。这些过程可以通过使用抑制免疫治疗药物目标T细胞和B细胞(免疫抑制剂、细胞毒性和生物制剂)或通过积极消除炎性因子的末梢血液循环(治疗性血浆置换(图)1)。这些治疗方法非特异性反应细胞或抗体,但在全球范围内影响免疫系统。动在本质上是坏死性炎症,不可逆转;只能预防和有效的治疗或最小化。

免疫治疗动分为两个部分:救援治疗急性疾病的复发和疾病修饰治疗。抢救治疗的目标是抑制急性炎症过程以达到患者的功能恢复。早期和有效的抢救治疗是至关重要的减少程度的永久性组织损伤和神经障碍。糖皮质激素和血浆置换(丛)是最常用的治疗模式在急性设置。糖皮质激素发挥全球免疫抑制和抗炎作用,而丛删除抗体,补充,血液中的细胞因子。这两种治疗方法的影响是迅速的,可以欣赏在几天内开始。糖皮质激素进行静脉注射。通常的治疗方案是,甲基强的松龙1000毫克每日5天,紧随其后的是一个扩展的口服强的松锥从60 - 100毫克/天(23]。如果疾病耐火皮质类固醇,丛治疗应考虑。丛可以有利于患者急性动校正和经常被推荐作为第二线治疗在耐火材料情况下(24,25]。在实践中,甲基强的松龙管理,如果没有治疗反应在三到四天,丛可能发起的。丛管理每隔一天(1.5 x等离子体体积/每个交换)在过去的两个星期。在我们的临床经验,大多数患者表现出功能改进后四到六丛治疗。病人的反应初始救援疗法可能不是立即,应该重新评估后几周内完成。在一个贫穷的响应的情况下或早期疾病复发,可能会考虑一个重复类固醇/丛或使用细胞毒性药物如环磷酰胺治疗。后者是管理几个月注入在0.5 - 1 g / m²在耐火材料情况下,可以是有益的,特别是在患者伴随的系统性自身免疫性疾病(26]。

疾病修饰治疗的目标是维持疾病缓解和防止未来的复发。重要的是要记住,大多数动病人可能会有疾病复发缓和。因此,他们的神经系统残疾将累积和相关疾病复发的频率和严重程度(27]。多达60%的患者可能会出现一种疾病复发在第一年和95%的三年内诊断(2]。在这方面的早期识别复发缓和疾病的预测是很重要的。没有随机双盲安慰剂对照研究表明任何上述治疗方案的疗效。大多数当前的知识来源于轶事或小的回顾性研究。因此,推荐的治疗方法是基于当前的理解疾病发病机理,观察对治疗的反应,耐受性,资源的可用性。

免疫抑制剂药物干扰T细胞和B细胞的功能已被证明,以防止疾病复发,减少神经系统残疾在动。他们可以被视为steroid-sparing代理扩展救援皮质类固醇治疗的有益作用。咪唑硫嘌呤,也许最常用的口服免疫抑制剂在动,主要抑制T细胞功能(23,28]。最大的回顾性研究涉及99名患者报告说,咪唑硫嘌呤的复发年率下降76%,改善或稳定在40%的患者残疾在十二个月的时间内(28]。用药可能会发起每日剂量为50毫克或更少,随后增加容忍目标剂量的2 - 3毫克/公斤/天(大约200 - 300毫克每天)期间或之后立即静脉注射甲基强的松龙治疗。剂量低于2毫克/公斤/天疾病活动(可能有一个有限的影响28]。强的松在长时间逐渐减少方案从100毫克降至10毫克的剂量超过一年可以添加为了弥补咪唑硫嘌呤的缓慢的作用机制和扩大免疫抑制的光谱。一旦达到疾病缓解,那么药物可以作为单一疗法持续多年来在最低有效剂量(23,28]。

霉酚酸酯是另一个的优点的口服免疫抑制剂抑制T细胞和B细胞的扩散,以及生产抗体的浆细胞(29日]。患者是有效动平均每日剂量为2000毫克和一般耐受性良好29日]。回顾性研究涉及25例,据报道,与霉酚酸酯治疗是减少复发年率71%的患者,提高残疾在91%的患者中位随访28个月(29日]。与咪唑硫嘌呤相似,添加糖皮质激素(静脉或口服)霉酚酸酯治疗可以加强其功效,特别是在治疗的最初几个月。此外,强的松可以预防疾病复发在某些情况下作为一个唯一的疾病修饰剂。在这些情况下,剂量25毫克以上每隔一天是必要维持疾病缓解期(30.]。

一些小案例研究报告的疾病修饰作用间歇丛动复发(31日,32]。这种方法可能被用作长期救援丛的扩展,特别是在患者有一个戏剧性的初始治疗反应。它也可以视为一种免疫抑制剂治疗失败的设置或明显的副作用。而间歇丛会话的频率应该建立基于treatment-induced疾病缓解的时间经验,通常是每隔两到三个月(管理31日]。每周更频繁的方案也可以考虑(32]。如前所述,每日的小剂量强的松的5 - 20毫克可以提供一个附加治疗的好处(31日]。

美罗华是对B细胞的单克隆抗体(anti-CD 20),可以直接从外围血液循环耗尽这个细胞群的几个星期。这种效应是全球B细胞作为两种浆细胞的前身和参与抗原表示和T细胞激活的过程。美罗华已经报告是有效的,特别是在没有口服免疫抑制剂治疗的患者(33- - - - - -35]。两个最大的回顾性研究,其中包括20多个病人,每个报告年度复发率显著降低,改善神经系统残疾80%以上-90%的病例在近一两年内34,35]。药物可以在375毫克/ m管理静脉注射一次每周4周或1 g的平剂量两周。周期性的再处理通常有必要根据临床反应(36,37]。值得注意的是,利妥昔单抗的剂量和频率管理可以根据外围B细胞的水平,应维持在零。

Eculizumab是另一个单克隆抗体中和补充蛋白5 (anti-C5),从而抑制补体级联的传播,炎症细胞的招募,膜攻击复杂的形成。最近,一个小型的开放研究涉及14 NMO-IgG血清反应阳性的病人报告说两周一次的静脉管理900毫克的eculizumab(在滴定时间)对这种疾病产生重大影响(38]。十二14个病人免费治疗12个月后复发。显著改善视力和残疾分数中值报告。没有一个病人开发疾病恶化。然而,疾病活动的回报在5例停药后的药物。Eculizumab政府相关显著抑制血清补体活性并减少脑脊液的C5水平,而药物中止与他们的正常化。NMO-IgG滴度测量在研究中保持不变。

其他作者报告收益与其他代理包括环孢霉素、米托蒽醌,甲氨蝶呤,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),和叫(anti-interleukin 6) (39- - - - - -43]。例如,断断续续的丙种球蛋白可能是有用的作为一个管理急性和慢性治疗失败的病人标准免疫抑制治疗(42]。叫白介素6的封锁,它强化B细胞生存和Th17细胞因子的免疫反应,可能有效高度活跃的疾病患者,对多种免疫抑制和细胞消耗疗法(43]。总的来说,这些研究是回顾性、轶事或小(39- - - - - -43]。尽管如此,动是一种少见的自身免疫性疾病,可以耐火材料多个治疗和每一个积极的经验可以在临床实践的潜在价值。

4所示。额外的注意事项

目前,没有生物治疗反应在动。有观察相关有效的免疫疗法减少anti-aqp4抗体水平的患者(44]。然而,没有明确的研究建立这个自身抗体作为生物标志物的意义治疗的反应。此外,血清反应阳性的病人血清反应阴性的动不响应不同免疫疗法(45,46]。大部分的治疗评估是基于一般神经或经验的原则。这些包括改变复发率或神经系统残疾和钆增强病变出现的新的或核磁共振。在几个研究神经丛患者改善报告与早期治疗,快速的最初反应,男性性别,保存腿反射,没有萎缩的磁共振成像(46,47]。此外,有证据表明,保护视网膜神经纤维层10月可以关联到一个好的治疗皮质类固醇和丛(9,32]。

某些实验室测试反映了药物的作用机制可能是有用的监测和预测治疗反应的病人。例如,一个轻微的红细胞平均海拔微粒体积(MCV)超过5分高于基线与硫唑嘌呤治疗后可能与有效免疫抑制和相关病人的复发年率下降(28]。这种规模的增加红细胞代谢药物的效果,事实上它的一些代谢产物可直接测量这些细胞(48]。海拔MCV是耐受性良好,与咪唑硫嘌呤(中止是可逆的48]。霉酚酸酯代谢物水平如霉酚酸和霉酚酸葡糖苷酸可以直接测量病人的血液中(49]。尽管有研究表明治疗监测的意义霉酚酸在器官移植,其价值在动还有待建立。

美罗华是细胞消耗单克隆抗体的临床效益水平呈负相关外周B细胞(36,50]。在一些报告的病例中,利妥昔单抗失败与B细胞治疗后的快速恢复。然而,疾病恶化利妥昔单抗可能有更复杂的性质。最初反应糖皮质激素被确定为消极的预测在一些病人。这是假设是由于主要T细胞参与相对较少的B细胞参与了疾病的发病机理50]。早期疾病恶化也可以由于广泛的B细胞死亡和次要的非特异性免疫系统的激活或瞬态的海拔anti-aqp4抗体(50- - - - - -52]。同样重要的是,利妥昔单抗施加什么影响某些CD20 - B细胞和成熟的两种浆细胞,这可能维持疾病活动,尽管它的存在。

尽管大多数免疫疗法是基于新领域,被广泛应用于其他自身免疫性疾病和医学文献中描述他们的副作用。一般来说,动病人忍受这些疗法与其他患者群体。然而,治疗动患者长期免疫抑制剂是复杂的神经系统残疾和共存的医疗条件。因此,系统性和瀑特异性不良反应应该会建议和频繁的监测。最重要的副作用是myelosuppression和二级白细胞减少,淋巴细胞减少。重大myelosupperssion与用药相关使用的病人可能发生的关键代谢酶thiopurine S-methyltransferase(硫代嘌呤甲基转移酶)是部分或完全灭活(28,53]。后者可以看到患者的纯合或杂合的硫代嘌呤甲基转移酶基因的突变。这些突变可能会发现在10%的人口或与摄入相关酶抑制剂如阿司匹林、别嘌呤醇、呋喃苯胺酸。独立myelosuppression也可以会使卡马西平,一个常用的抗惊厥的神经性疼痛(54]。最后,动病人可能是治疗多种免疫抑制和细胞毒性剂提高继发恶性肿瘤以及系统性的担忧或机会性感染(28,29日,34,38]。

一个应该意识到某些治疗制剂中常用的女士会加剧动。特别是,β干扰素治疗已被证明在动,增加疾病活动以及增加anti-aqp-4抗体滴度(55]。现在认识到疾病的机制与动女士涉及不同的T细胞亚群。在女士的主要驱动因素是自身免疫Th1细胞(T细胞移行细胞生产子集),它的功能是由β干扰素抑制。相比之下,动是一种主要Th17-driven疾病和β干扰素强化其管理促炎症影响中性粒细胞和抗体生产(56]。此外,fingolimod和natalizumab可能与持续或恶化动活动有关57,58]。因此,应该避免这些药物的患者疑似动。在临床实践中,动和NMOSD应在鉴别诊断疑似MS患者恶化β干扰素,natalizumab或fingolimod治疗。作为一个推论,动共存的系统性自身免疫性疾病患者应仔细监控意外treatment-induced疾病恶化,超过30%的所有动病人可能有另一种自身免疫性疾病59]。

有间接证据的感染与动之间的联系。疾病发作之前可能多达30%的病人的传染性前驱症状(2]。结核分枝杆菌等慢性感染人类免疫缺陷病毒,幽门螺杆菌等患者可能存在动(12,60,61年]。应该考虑调查一个病人慢性感染,特别是环境或个人可以发现这样的感染的危险因素。也可以考虑疾病复发的可能性被引发了更多无处不在的微生物物种。这些可以表达的免疫交叉反应抗原表位与能力并激活anti-aqp4特异性T细胞和B细胞(62年- - - - - -65年]。后者可能与慢性呼吸道或膀胱问题和患者褥疮性溃疡,谁更容易感染性并发症。有时临床警惕和预防性使用抗生素和免疫治疗的变化可能是必要的。在一些动情况下,特定抗生素(公开)治疗已被报道诱导疾病缓解期(66年]。在这一点上,没有可用的信息是否应该应用不同的疫苗接种计划动病人。然而,临床医生应考虑病人的一般健康状况和他们目前的免疫抑制治疗。

尽管免疫疗法的动考虑某些体液和细胞过程的相对优势在疾病发病机理,在本质上仍然是特异性的,产生全球免疫抑制。最近,新的实验方法提出了针对更多的针对疾病的免疫机制(67年]。这些是使用抑制剂anti-aqp4抗体绑定。这种方法的一个例子是aquaporumab,针对aqp4的非病原的单克隆抗体,可以作为抵抗动免疫球蛋白的竞争性抑制剂。这个策略产生了有前景的结果的在体外和在活的有机体内模型的动(68年]。另一个例子是治疗病人血清bacteria-derived endoglycosidase美国这样的待遇导致免疫球蛋白deglycosylation以及致病性anti-aqp4抗体转换成非target-blocking抗体(69年]。开发和实施针对疾病的疗法可能是一个重要的一步提高疾病的治疗结果和解决的临床难题与慢性免疫抑制有关。

5。结论

临床和基础科学知识的动过去十年显著增加。免疫疗法的动仍在其诞生,但似乎有前途,当然改变了感知动作为不可避免地禁用或致命的疾病。也许,最令人鼓舞的方面是,大量的治疗方案可以根据特定的临床设置。有待解决的问题包括:更好的和早期识别患者复发缓和疾病,治疗预后因素的识别反应,发展疾病活动的生物标志物,研究传染性疾病的诱因。这是复杂的动是一种罕见的疾病,临床经验与免疫疗法仍然是有趣的。多中心、前瞻性和控制进行研究以确定最佳免疫疗法对这种疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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自身免疫性疾病

神经免疫学的发展:从基础研究到临床应用

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