一个更新的使用抗体治疗多形性成胶质细胞瘤

文摘

胶质母细胞瘤是一种致命的大脑疾病和温和改善生存。在最初诊断、治疗包括最高安全手术切除,其次是temozolomide和chemoirradiation或辅助temozolomide孤单。然而,这些治疗方法不能提高患者的预后和生存。新的治疗策略正在寻求根据肿瘤的生物学。表皮生长因子受体被认为是神经胶质瘤的特点;因此,设计一些抗体与受体和阻止下游信号通路。同时,众所周知,血管化中扮演一个重要的角色在提供新的血管肿瘤;因此,新疗法是抑制血管生成生长因子,以限制肿瘤的生长。神经胶质肿瘤治疗的一个创新的策略使用细菌产生的毒素,这可能是耦合的具体carrier-ligands和用于tumoral瞄准。这些carrier-ligands提供肿瘤的属性识别的细胞表面受体的肿瘤细胞和促进其绑定toxin-carrier复杂之前进入细胞。 Here, we reviewed some strategies to improve the management and treatment of glioblastoma and focused on the use of antibodies.

1。介绍

自保罗•埃尔利希提出的“神奇子弹”概念不止一个世纪前,他描述,具体识别和消除病原体生物或恶性肿瘤细胞的抗体(Abs)是可能的,许多类型的这些分子已经开发工具与癌症。Abs有能力通过血液,绑定到特定的肿瘤细胞表面抗原或其他识别“肿瘤”目标,阻塞中的生长信号,一些生存途径,最后引起肿瘤细胞死亡(1]。

Neuroephitelial肿瘤是最常见的原发性颅内肿瘤的中枢神经系统(CNS),不幸的是,恶性神经胶质瘤是最致命的一种成人的脑部肿瘤。据世界卫生组织(世卫组织)、恶性神经胶质瘤的分类是基于形态相似的肿瘤细胞与非肿瘤的神经胶质细胞。因此,神经胶质瘤分类和分级规模恶性从我到第四如下:星形(I-IV级),oligodendroglial (ii iii级),混合oligoastrocytic(年级》)和室管膜肿瘤(I ii级)。特别是,多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种未分化的细胞,四年级与多形性星形细胞肿瘤标记核异型性和有丝分裂率高2]。恶性胶质瘤是快速发展的肿瘤通常与肿瘤浸润邻近正常脑组织和固体增殖肿瘤边缘。主要GBM出现新创,而二级GBM发展从先前存在的低级星形细胞瘤3]。中小学“绿带运动”在临床上难以区分。然而,遗传型的,它们之间有一些差异,可用于寻找改善治疗(3,4]。神经胶质瘤中发现的基因改变包括放大和/或致癌基因的过度表达,肿瘤抑制基因、DNA修复基因突变,杂合性丢失(LOH)在某些染色体,或表观遗传机制的启动子甲基化等。这些基因变化导致不受控制的扩散率和逐步失去正常的细胞周期控制机制,减少细胞凋亡的能力以应对基因毒性药物、DNA修复机制的失败,提高遗传不稳定,和放松管制的生长因子信号通路(5- - - - - -7]。

胶质母细胞瘤肿瘤严重渗透骨髓细胞的起源,主要是小胶质细胞和巨噬细胞(8]。这些glioma-infiltrating骨髓细胞(姓)肿瘤占总数的30%和他们有牵涉到一些角色在GBM进展包括增殖、生存、运动性免疫抑制。这些姓的起源似乎从居民脑巨噬细胞(小胶质细胞)和新招募monocyte-derived巨噬细胞从循环9]。

尽管使用积极的多峰性治疗,包括手术、放疗、化疗,中位数生存只是从12到15个月。此外,标准的治疗这些肿瘤通常导致衰弱电动机和神经赤字改变物理技能和减少这些患者的生活质量。如今,文学描述的新策略的发展可能会增加病人的预后,减少不良事件。已知的神经胶质肿瘤生物学允许提出一些预测标记可以用来尝试个性化治疗神经胶质瘤。这些标记之间显著的生长因子所扮演的角色,如表皮生长因子和血管表皮生长因子,在神经胶质瘤(图进展及其治疗1)。

2。生长因子受体在肿瘤发生中的作用和癌症进展

表皮生长因子(EGF)与支持肿瘤形成和人类实体肿瘤的进展。表皮生长因子促进肿瘤发展放大其酪氨酸激酶表达表皮生长因子受体(EGFR)通过增加ligand-activated信号通过自己的受体(31日]。表皮生长因子在癌症的发展过程中扮演着重要的角色,因为它涉及肿瘤恶化的关键步骤如增殖、血管生成、侵袭性,减少细胞凋亡,细胞分化的损失。在初级神经胶质瘤,EGFR的放大报道的频率在40%的检查情况(32]。

此外,几种类型的表皮生长因子受体基因突变已报告在许多肿瘤,包括“绿带运动”,在几乎所有情况下,这些改变与表皮生长因子受体放大。特别是,表皮生长因子受体突变第三类变体(所谓EGFRvIII)包含一个删除267个氨基酸的细胞外域创建一个突变的一种独特的细胞外域(32]。这个突变EGFRvIII配体是独立的,与野生的组成性激活受体有关。差别和未能减弱信号受体对这些同时,它原因促有丝分裂的影响,展现一个更强大的转换活动(33,34]。这样,持续活跃EGFRvIII能增强细胞增殖p27的差别部分对这些激活磷脂酰肌醇3-kinase / serine-threonine激酶α(PI3K / Akt)途径35,36]。

靶向治疗的最新进展表明,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)提供了一个显著的好处的子集港的肿瘤患者特定的基因异常。然而,表皮生长因子受体突变患者迅速获得抵抗TKI抑制剂减少中间几个月时间疾病进展(37]。

几个策略设想以克服这种阻力,比如dual-target抑制剂和多目标综合疗法。在体外和在活的有机体内性能和抗肿瘤功效anti-EGFR / anti-CD3双特异性单克隆抗体(biMAb),分析了所谓的M26.1,在以前的报告。治疗IGROVI肿瘤的老鼠与人类淋巴细胞激活涂M26.1 F (ab) 2显著延长生存的动物相比,肿瘤治疗老鼠。因此,这些结果强烈建议双特异性的临床实用性M26.1 F (ab) 2作为当地的目标代理治疗神经胶质瘤和卵巢癌等肿瘤表达变量水平的表皮生长因子受体(38]。

如今,一些单克隆抗体(mab)开发行为或直接绑定到表皮生长因子受体突变。这些分子之间,mab - 806是一种单克隆抗体anti-EGFRvIII显著降低肿瘤的体积,增加61.5%的生存小鼠移植异种移植EGFRvIII神经胶质瘤与控制(39]。帕特尔和她的同事报告,mAb西妥昔单抗(c225),成功的目标,结合U87MG细胞表达高水平的复杂Cetuximab-EGFRVIII EGFRVIII导致的内化。减少后续观察磷酸化形式的变异在转染细胞和受体(40 - 50%)显著减少细胞增殖(40]。日元是另一个特定抗体的EGFRVIII瘤内注射改善生存在动物模型(41]。一系列的潜在疗法针对表皮生长因子受体,或其突变EGFRVIII持续活跃,目前正在开发或在临床试验治疗“绿带运动”。数据从实验研究评估这些疗法已经非常有前途;然而,它们的功效在诊所迄今为止受到前期和获得性耐药患者的复发高档神经胶质瘤(42]。

3所示。血管内皮生长因子

血管生成是正常的新血管形成的过程既存的脉管系统。这是一个发生在伤口愈合的生理发展,当细胞暴露于低氧。血管生成是由各种各样的proangiogenic因素,主要是血管内皮生长因子(VEGF)和内源性血管生成抑制剂(43,44]。VEGF由一个家庭5糖蛋白名叫VEGF-A VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D和胎盘生长因子。他们结合相应的酪氨酸激酶受体(VEGFR-1、VEGFR-2 VEGFR-3),激活下游信号,如(PI3K),金丝雀/ trionineα蛋白激酶(激酶),和增殖蛋白激酶(MAPK),诱发血管生成和增加血管通透性的发展,和淋巴管,消耗的增长,液体,蛋白质和肿瘤细胞(lymphangiogenesis) [45]。

在神经胶质瘤,它已经表明,血管生成是一个重要的过程,供应氧气和营养发展肿瘤(46,47]。proangiogenic因素、主要VEGF和内皮基质,和tumoral细胞,导致肿瘤血管生长和扩张(48- - - - - -50]。在这些特征的基础上,一些研究已经被开发出来,贝伐单抗是测试。

贝伐单抗或RhuMAb-VEGF (Genentech)是一种人性化单克隆免疫球蛋白G1 (IgG1)对VEGF抗体。贝伐单抗的分子量为149 kDa,它选择性地绑定到所有人类VEGF的亚型,因此中和VEGF的生物学活动通过立体堵塞绑定的VEGF受体VEGFR-1和VEGFR-2表面内皮细胞(51]。在第一阶段的研究中,贝伐单抗已经安全地独自管理,结合化疗(52]。此外,贝伐单抗与延长总生存期(OS)在转移性结直肠的III期试验(53和非小细胞肺癌54癌症和延长无进展生存(PFS)在转移性乳腺癌55)和肾肿瘤与安慰剂比较或单独化疗56]。复发性神经胶质瘤患者,贝伐单抗的结合与伊立替康(抑制DNA复制的细胞毒性药物前体和触发凋亡细胞死亡)显示一个安全的毒性、PFS响应率超过63%,增加到23周与其他治疗方法相比(57]。虽然贝伐单抗提高生存和生活质量,最终观察到肿瘤恶化。更好的理解对VEGF抑制剂耐药机制和识别有效的治疗后,贝伐单抗政府为了避免tumoral进展目前恶性胶质瘤病人的关键一步。强烈需要验证生物标志物预测哪些病人更有可能和监测响应中获益。此外,安进公司已经开始临床试验来确定丹娜-法伯癌症研究所的功效AMG386加贝伐单抗的患者复发胶质母细胞瘤(临床试验NCT01290263)。最近,两个随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评价一线使用贝伐单抗的添加到标准治疗(化疗(CRT) temozolomide)在胶质母细胞瘤。数据显示没有改善中位总生存期。此外,基于管理患者分层启动子甲基化和9-gene签名;然而,他们并不确定的一组病人受益于一线使用贝伐单抗,但患者管理启动子甲基化和良好的9-gene签名显示强劲的趋势更糟糕的结果。不良事件是高接受贝伐单抗作为一线治疗的患者对高血压、深静脉血栓形成和肺栓塞,伤口问题,胃肠道穿孔,严重出血性事件,大约30%在结束后停止研究。在反应由于缺乏长期使用贝伐单抗的变化从高度恶性胶质瘤血管肿瘤nonvascular,通常不回应贝伐单抗在大多数病人(58]。贝伐单抗虽然出现一些有益的成果在患者的一组中,关于生物学参与gliomagenesis和血管生成的研究是必要的。

众所周知,VEGF / VEGFR信号可以抑制受体的水平或通过下游信号通路。由于VEGFR使用许多相同的信号通路是表皮生长因子受体(EGFR),这种受体EGFRvIII上述突变和血小板源生长因子受体(PDGFR),包括PI3K / Akt和Ras-MAPK通路(59),他们的许多抑制剂也可能目标VEGFR-mediated信号。在受体水平,两个VEGFR抑制剂,PTK787(诺华)和SU5416 (Semaxanib;Sugen /淀粉微球)目前正在评估,包括在北美脑瘤财团——(NABTC)赞助的临床试验(60]。PTK787抑制所有三个VEGF受体(VEGFR2-KDR / Flk-1;VEGFR1-FLT-1;和VEGFR3 - FLT-4)和减少肿瘤微血管的数量在一个动物模型(61年]。目前,它正在评估GBM患者在第一阶段临床试验(62年]。抑制剂SU5416还VEGFR2目标,它展示了令人印象深刻的成果在动物模型的各种癌症,包括“绿带运动”(63年- - - - - -65年]。

Aflibercept (VEGF陷阱)是一种细胞外领域的重组融合蛋白VEGF IgG1 Fc的部分熔融,与高亲和力结合VEGF和PlGF。临床前研究胶质瘤动物模型已经证明的有效性aflibercept同时抑制血管生成和肿瘤入侵(66年]。最近的一项研究由北美脑瘤财团二期的重组蛋白在反复证明了最小活动“绿带运动”(67年]。然而,临床数据支持的潜在协同效益放疗结合aflibercept,和未来的研究可能包括这个代理的组合与放疗或化疗(61年]。最近,巴斯和朱相关细胞因子的变化及血管生成因素的潜在标志物毒性aflibercept (68年]。他们发现变化IL-13从基线到24小时预测毒性和增加IL-1b, il - 6和il - 10在24小时明显与疲劳有关。患者的无进展生存期是14.9个月all-toxicity组和9.0个月目标中毒组患者相比,4.3个月,对于那些没有任何等级的毒性。作者得出这样的结论:分析IL-13作为内皮功能障碍的代理可以有个性患者在抗血管生成治疗风险,并确定这些风险更高的疲劳使用il - 6和il - 10作为标记(68年]。

其他马伯针对VEGFR-2 Ramucirumab,这是一个完整的人单克隆正在开发中。Ramucirumab阻断VEGF绑定和阻碍血管生成过程。人们认为抑制VEGFR-2可能在几个实体肿瘤产生卓越的结果。Ramucirumab展示活动在体外在和白血病小鼠模型和卵巢癌细胞系和I和II期临床试验对乳腺癌和胃肿瘤(69年]。

Ramucirumab抑制VEGFR-2表达式从正常内皮细胞,以及肿瘤内皮细胞,损伤内皮愈合和血凝过快。初步数据显示,ramucirumab耐受性良好,可管理的不利影响。ramucirumab尚未广泛报道的安全;因此,许多正在进行的研究的结果应该阐明这一重要领域。VEGF抑制会增加出血的风险事件,与贝伐单抗(Avastin),另一个马伯,抑制VEGF的表达。高血压和肾毒性与ramucirumab也不意外。基于贝伐单抗的安全性试验的数据,调查人员决定排除某些ramucirumab后续试验的患者群体。这些包括脑转移病人和血栓事件的近代史,愈合的伤口/溃疡,和主要血管套或入侵7]。

目前,有一种介入开放研究由美国国家癌症研究所和艾克隆公司调查人员计划招收80名患者的大脑和中枢神经系统肿瘤,特别是复发性多形性成胶质细胞瘤。一组将获得ramucirumab静脉注射;另一组将获得anti-PDGFR单克隆抗体IMC-3G3。两种治疗方法将一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。主要结果测量试验无进展生存在6个月。次要结果措施包括客观肿瘤反应率,总生存期,急性和晚期毒性、药代动力学和药效学资料,免疫原性(临床Trials.gov标识符号码NCT00895180)。

Vandetanib (ZD6474)是一种口服目标VEGFR抑制剂,RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂,表皮生长因子受体(70年]。治疗与vandetanib BT4C鼠神经胶质瘤模型显著改变蛋白质表达模式在恶性神经胶质瘤和正常的大脑71年,72年]。vandetanib完成第一阶段的研究后,放疗、新诊断患者temozolomide GBM,得出的结论是,这个抑制剂可以安全地与放疗相结合。第二阶段研究的患者被随机分配接受vandetanib(100毫克)与放疗和日常temozolomide或单独放疗和temozolomide目前正在进行中71年]。

Vatalanib (PTK787、ZK222584或PTK / ZK)是一种口服有效,小分子VEGF抑制所有已知VEGFRs R-TKi,以及PDGFR -β和c - kit,但最VEGFR-2选择性。期药代动力学研究vatalanib +伊马替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂防止磷酸化和随后激活生长受体)和羟基脲在复发性恶性神经胶质瘤患者确定vatalanib剂量高达1000毫克,一天两次结合伊马替尼和羟基脲是耐受性良好,可提高抗血管活动(3]。类似的公差在第一阶段试验中发现了该代理与生物标志物的研究新诊断患者vatalanib GBM癫痫病治疗药物和标准辐射和temozolomide [4]。EORTC阶段I / II研究伴随和辅助temozolomide和放疗与新诊断vatalanib GBM每日一次报道,服用1000毫克的vatalanib结合相伴temozolomide和放疗是可行的和安全的。然而,随机二期试验计划流产由于工业决定停止进一步发展这个代理(73年]。

以前评估、VEGFR和表皮生长因子受体发挥重要作用在胶质母细胞瘤血管生成和扩散,使受体酪氨酸激酶(TK)逻辑的治疗目标。特别是AE788是一种新型可逆TK EGF和VEGF受体的抑制剂(8,9,46]。最近,里尔登等人评估这个TK抑制剂的作用在六十四年复发胶质母细胞瘤患者。A组患者经历了dlt(蛋白尿和口腔炎)550毫克;因此550毫克的AE788最高剂量和剂量限制评估。在B组患者接受800毫克的AE788和有经验的腹泻。dose-expansion阶段的最初推荐剂量组是400毫克;额外的患者接受250毫克评估肝毒性。最常报告的不良事件(AEs)包括腹泻、皮疹。严重的AEs,最常见的3/4级肝功能测试海拔,负责治疗停药患者的17%。AEE788浓度减少EIACD。 The best overall response was stable disease (17%). Continuous, once-daily AEE788 was associated with unacceptable toxicity and minimal activity for the treatment of recurrent glioblastoma. The Phase I/II study of AEE788 in patients with recurrent/relapse glioblastoma was, therefore, discontinued prematurely [47]。

Cediranib是一个口头可用pan-VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,半衰期为22小时兼容每天一次剂量(44有subnanomolar 50%抑制浓度对血小板源生长因子VEGF受体与额外的活动β和c - kit。在一项初步研究复发胶质母细胞瘤患者的一个子集,它是观察到cediranib治疗规范化肿瘤脉管系统和减轻水肿(74年]。最近,最后的临床疗效、毒性和生物标志物数据对整个群体的病人在第一第二阶段研究Cediranib“绿带运动”的调查,和作者报告Cediranib单一疗法对复发性胶质母细胞瘤的比例与鼓励放射反应,6个月无进展生存,steroid-sparing与可控的毒性效应。他们发现了早期循环分子的潜在生物标志物的变化反应cediranib (75年]。酪氨酸激酶抑制剂的功效结合环己亚硝脲在复发胶质母细胞瘤化疗是目前III期临床试验比较与cediranib环己亚硝脲的使用,仅cediranib,或环己亚硝脲与安慰剂或独自cediranib合并是否会比单独化疗更有效(环己亚硝脲)在预防癌症细胞的生长。

在额外提到抑制剂,pazopanib (GW786034)是另一种口服剂,抑制酪氨酸激酶与VEGF、PDGF和KIT受体。第二阶段研究的有效性和安全性评估pazopanib复发GBM患者在第一或第二复发,没有之前vegf / VEGFR疗法。Pazopanib管理在每日剂量为800毫克四周周期没有计划中断。Pazopanib相当良好的耐受性和可控的毒性类似于其他抗vegf / VEGFR代理。然而,PFS的功效没有没有意义的延伸。PFS中值为12周(95%置信区间CI: 8 - 14周),且只有一个病人有一个PFS大于或等于6个月。30例(86%)死亡,生存中值为35周(95%置信区间CI: 24-47周)。然而,原位生物活性是由射线反应在一些患者的观察(49]。

据报道,增加促有丝分裂的信号和血管生成,经常通过体细胞激活表皮生长因子受体(EGFR;PTEN ErbB1)和/或损失,VEGF超表达,分别驱动恶性神经胶质瘤的生长。最近,建议患者复发胶质母细胞瘤会表现出抗肿瘤级差收益基于肿瘤PTEN / EGFRvIII状态时对待反血管增生代理pazopanib ErbB抑制剂拉帕替尼。发现6个月二期患者的无进展生存(PFS)率()分别为0%和15%,PTEN / EGFRvIII-positive和PTEN / EGFRvIII-negative军团,分别导致早期完成的试验。两个病人(5%)有一个局部反应和14个病人(34%)有稳定的疾病持续8周。在第一阶段(),最大容忍方案没有达到。药代动力学和安全审查的基础上,一个疗程的pazopanib(600毫克)+拉帕替尼(1000毫克),每个每天两次,被认为是安全的。伴随EIACs减少接触pazopanib和拉帕替尼。然而,这种组合的抗肿瘤活性二期剂量测试是有限的。药代动力学数据表明,暴露在拉帕替尼在第二阶段开始评估。瘤内药物输送和评估活动可能是至关重要的,假设检验试验与恶性神经胶质瘤靶向制剂(70年]。特别是在2007年启动了二期试验由美国国家癌症研究所(美国)来确定副作用以及pazopanib作品在治疗复发性胶质母细胞瘤患者已完成了在2013年2月。

xl - 184 (bms - 907351)是另一个pan-tyrosine激酶抑制剂,目前正在开发的Exelixis)公司和百时美施贵宝公司的潜在的口腔治疗甲状腺髓样癌、多形性成胶质细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。xl - 184的主要目标是受体酪氨酸激酶,RET, VEGFR-2,而且据报道,这种药物对装备显示其抑制活性,FLT3, TEK。临床前研究表明,xl - 184强有力地抑制多个受体酪氨酸激酶在几个癌症细胞株和动物异种移植模型和药物口服生物利用度和血脑屏障方面表现出显著的渗透。一个阶段我先进的固体恶性肿瘤患者的临床试验表明,xl - 184等离子体累积剂量依赖性的方式,和它有一个长终端半衰期。二期试验患者的进步或复发胶质母细胞瘤(临床试验数量NCT00704288)透露温和但有前途的平均无进展生存。毒性和副作用的药物通常是中度严重程度(35]。

另一个小分子酪氨酸激酶抑制剂是苹果酸舒尼替(索坦,SU11248),口服活性抑制剂,目标几个受体包括c - kit, VEGFR-1-3 PDGFR -PDGFR -β、第三类受体酪氨酸激酶Flt3集落刺激factor-1R,受潮湿腐烂。舒尼替和伊立替康的第一阶段研究复发性恶性神经胶质瘤患者证明舒尼替的最大耐受剂量是每天50毫克注射一次连续4周之后2周休息结合伊立替康(75毫克/米²)管理静脉注射另一个星期。报道dose-limiting毒性主要是血液,nonhematological毒性包括粘膜炎和脱水。然而,PFS在6个月是24%,只有一个病人25射线反应来实现。进一步发展的计划给药方案使用舒尼替和伊立替康随后暂停由于缺乏功效[76年,77年]。

另一个激酶抑制剂是E7080,目标包括VEGFR的纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和PDGFR68年]。它已经表明,E7080针对内皮细胞抑制肿瘤血管生成。许多的目标E7080也表达了对肿瘤细胞表现出直接作用于肿瘤细胞行为(78年]。使用一组人类肿瘤细胞系,E7080对细胞增殖的影响,移民,和入侵决心,测量FGFR和PDGFR信号的抑制细胞。作者发现E7080几乎没有对肿瘤细胞增殖的影响。但是,它阻止了迁移和入侵浓度,抑制FGFR和PDGFR信号。击倒的PDGFR-b U2OS骨肉瘤细胞也抑制细胞迁移,不能进一步抑制E7080的存在。此外,E7080无法抑制的迁移PDGFR -细胞系。因此,E7080不明显影响肿瘤细胞增殖,但它可以抑制他们的迁移和入侵浓度,抑制其已知的目标和实现临床。介入,多中心,第二阶段的研究正在发展的学科与复发性恶性神经胶质瘤(52]。

另一方面,大量的证据表明,血小板源生长因子(PDGF)家庭和相关的受体是肿瘤治疗的潜在目标发展,因为它们增殖和生存的关键角色监管和一些癌症和肿瘤间质和血管的生长。几个小分子是非目标PDGF信号轴在当前使用或开发作为抗癌疗法(51,66年,79年]。然而,对于大多数这些代理,PDGF及其受体的主要目标和抗癌活性的主要介质。IMC-3G3,完全人类单克隆抗体的免疫球蛋白G子类1,具体结合人类PDGF受体(PDGFRPDGF配体)与高亲和力和块绑定和PDGFR激活。临床前研究的结果和PDGFR频繁的表达式在很多类型的癌症和癌症相关的基质支持理由的临床开发IMC-3G3 [67年]。目前,IMC-3G3正在进行二期临床试验对几种类型的固体恶性血液病患者,尤其是多形性成胶质细胞瘤,为了了解IMC-3G3单克隆抗体有没有在GBM患者(61年]。

索拉非尼(多吉美湾43 - 9006)是一个多目标的小分子,抑制VEGFR-2 Flt3, PDGF受体(PDGFR), FGF receptor-1,英国皇家空军,c - kit。已经测试了,索拉非尼对antiglioma活动在体外和在活的有机体内。建立或patient-derived GBM细胞的治疗与低浓度的抑制剂已被证明导致剂量依赖性抑制增殖,诱导细胞凋亡和自噬。系统性传递良好的耐受性与颅内胶质瘤增长被抑制通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡和自噬,造成减少血管生成(57]。抑制信号传感器和转录激活3 (STAT3)索拉非尼也被发现有助于增长在GBM逮捕和诱导细胞凋亡细胞(80年]。索拉非尼的疗效与标准的一线治疗放疗和temozolomide GBM患者测试在新诊断GBM患者并发放疗(2.0 Gy /天;60 Gy)和temozolomide(总剂量的剂量75毫克/米²口头上每28天的1 - 5天)和索拉非尼(400毫克的剂量口服每日两次)。PFS整个组中值为6个月(95% CI: 3.7—7个月),1年期PFS率为16%。操作系统中值为12个月(95%置信区间CI: 7.2 -16个月)。这个试验的结果产生了相似的生存数据与放疗和temozolomide报道,仅表明索拉非尼对GBM最小活动纳入时最初的管理(81年]。

4所示。肝细胞生长因子

多功能生长因子散射因子/肝细胞生长因子(SF / HGF)及其受体,c-Met,是大脑肿瘤生长和血管生成的重要介质82年- - - - - -84年]。直到现在,著名的生物c-Met激活的后果是入侵,细胞形态发生、能动性,转移,不灭,血管生成。多个通过酪氨酸激酶抑制剂的影响因素和途径参与肿瘤血管生成表明临床效益在某些肿瘤,包括神经胶质肿瘤。HGF和c-Met超表达的一个非常高的比例与贫穷相关的实体肿瘤患者的结果,可以从Met-targeted疗法中获益。对缺氧的反应增加HGF释放和c-Met信号,同时也增强了治疗肿瘤转移;除了可能发挥重要作用在癌症治疗抵抗VEGF-targeted代理(85年]。c-met受体酪氨酸激酶是由c-met编码protooncogene,它广泛涉及肿瘤恶化和入侵86年]。科幻/ HGF和c-Met在人类恶性胶质瘤中,而这些表达水平与神经胶质瘤恶性肿瘤品位和多血管(87年- - - - - -90年]。即使过度的科幻/ HGF和/或c-Met促进神经胶质瘤生长和血管生成在活的有机体内(91年),针对科幻/ HGF与单一单克隆抗体被发现是无效的,他们只有三个抗体时有效结合,表明单一抗体科幻/ HGF不能完全阻止科幻/ HGF: c-Met绑定(92年]。最近,一个单臂(OA) anti-c-Met抗体的变异5 d5 (93年Genentech)开发的,作为一个纯粹的拮抗物,它能抑制细胞的生长依赖科幻/ HGF: c-Met自分泌和旁分泌信号。Martens和合作者开发出一种单价OA-5D5抗体成功抑制神经胶质瘤生长原位在活的有机体内模型(94年]。

5。细胞毒性药物对肿瘤细胞的抗体

抗毒素是一类抗肿瘤的药物包括修改毒素与cell-selective代理,如生长因子或抗体,专门针对癌症细胞(95年]。产生的毒素可以是任何毒药有机体,包括细菌毒素引起破伤风、白喉、等等,或植物和动物毒素,如蓖麻毒素和蛇毒(96年]。各种毒素,主要来自植物,真菌,细菌,特点,结构优化在体外稳定性、活动和安全,在动物实验和临床试验和评估。这些毒素通常由几个领域:cell-binding或细胞识别领域,易位领域,使毒素的释放到胞质,和活动领域负责细胞毒性。抗毒素的开发过程中,绑定域这些毒素被cancer-cell-specific配体取代,导致修改后的毒素通过受体介导的内吞作用直接向他们的内化。内化后,毒素的催化域晚期内体裂解,并转移到胞质导致细胞死亡的各种机制(97年]。

抗毒素的发展涉及到化学耦合或基因融合cell-selective配体与一个完整的毒素或修改形式的毒素。因为大多数细胞毒性药物分子量较低(< 1000克/摩尔),他们迅速扩散到肿瘤细胞和健康组织。这导致已知的不利影响,出现迅速或出现后延迟毒性。这些不必要的副作用限制了使用有效药物,即使他们似乎实现客观的反应和对病人有益。为了提高细胞毒性药物的功效不增加负担的副作用,研究人员设计了绑定策略来防止容易扩散的有毒药物大分子,如抗体、血清蛋白、凝集素、肽、生长因子,合成聚合物(98年)(表1)。

重组DNA技术被应用于生产上一代的抗毒素,以促进肿瘤特异性交付,渗透率,降低生产的成本和复杂性。cell-binding域的毒素基因删除,修改后的毒素是融合与配体或DNA编码元素组成的部分抗体在这些构造99年,One hundred.]。轻和重链可变碎片遗传(scFv)或在一起由一个二硫键(dsFv) [101年]。

白喉毒素(DT) cell-binding域的C末端氨基酸(482 - 539)和与ADP-ribosylation活动链N末端。一个链催化转移的二磷酸腺苷(ADP)核糖EF-2,防止peptidyl-t-RNA易位的核糖体,从而阻止蛋白质合成和随后杀死细胞(102年- - - - - -104年]。细胞膜上的天然配体DT是heparin-binding表皮生长因子(EGF)——像前体105年]。重组DT是由取代C末端cell-binding域与配体结合生长因子受体或抗体的阵线片段。变量绑定段产生的截断长度在389年和486年氨基酸毒素配合导致毒素DAB389和DAB486的形成,分别为(106年]。另一个修改DT B链中涉及到两个氨基酸的替换导致一个新的分子打材料- 107 (crm - 107) [107年]。这一修改减少DT对人类细胞的非特异性结合到8000倍,从而增加10000倍的毒素的肿瘤特异性。不幸的是,第三期临床试验比较Tf-CRM107与当前黄金标准确定它是无效的,治疗和进一步发展是终止108年]。

铜绿假单胞菌外毒素A是一个肽与三个功能域:域Ia N末端和cell-binding域;域II易位活动;和域III是C终端,它催化EF-2二磷酸腺苷(ADP)核糖基化,使其失去活性,进一步阻止蛋白质合成,导致细胞死亡。域的基因切除我的结果在一个分子称为PE 40保留其移位功能和EF-2抑制属性但无法杀死人类细胞(109年,110年]。此外,删除域应该反过来降低PE抗毒素的肝毒性,是由于残余绑定域的肝细胞。转基因聚乙烯分子(所谓PE38KDEL)氨基酸氨基酸253 - 364与381 - 608年的变化的羧基端PE (KDEL)增加细胞毒性活动(111年,112年]。PE38KDEL融合了针对一部分如抗体阵线部分,生长因子或细胞因子。观察到一个更高的亲和力比本机绑定到癌症细胞系PE抗毒素,它非常有毒的恶性肿瘤细胞(113年,114年]。第一阶段试验的抗毒素用抗体连接到域II和III假单胞菌外毒素和EGFRvIII导致的形成一个新的肿瘤特异性细胞外的序列。小鼠免疫与合成肽对应这个序列,和积极的EGFRvIII细胞纯化。之后,他们开发了一个抗毒素融合scFv序列编码域II和III假单胞菌外毒素a抗毒素非常细胞毒性,细胞表达EGFRvIII。的结合亲和力高,细胞毒性的活动,和稳定性使得这抗毒素强有力的候选人进行进一步的临床前评价115年)(表2)。

Ricin-based抗毒素可能是一些最频繁的研究迄今为止抗毒素。临床试验开始早在1994年,蓖麻毒素A链配合以及半乳糖结合位点,阻止了完整的蓖麻毒素轭合物,主要关注血液恶性肿瘤(116年- - - - - -118年]。在转移性脑部肿瘤,早期临床试验使用人类的总和生育率马伯共轭蓖麻毒素a链(454 a12-rra)开始管理这个蓖麻毒素是共轭鞘内癌的脑膜炎患者剂量范围从1.2到1200μg (119年,120年]。脑脊液(CSF)炎症反应显化与头痛、呕吐、精神状态改变,发生在剂量≥120μg。4 8个病人表现出超过95%的瞬态减少脑脊液肿瘤细胞计数。一个病人临床改善,但在长期的病人幸存下来。为了避免细菌的免疫原性或植物毒素,人类细胞毒性蛋白如核糖核酸酶或granzyme B用于目标内皮细胞在肿瘤或肿瘤细胞(121年]。此外,癌症相关的蛋白酶的表达提供了机会将毒素转化为前体毒素通过替换furin癌细胞表达蛋白酶裂解位点。例如,毒素是不活跃的,直到它被furin裂解,和furin站点可以取代一个网站裂解尿激酶使用基因突变(122年]。几个单链ribosome-inactivating蛋白质也被用来制作有针对性的毒素。

然而,很难获得足够数量的肿瘤特异性T细胞,和隔离体外克隆扩增的细胞毒性T淋巴细胞(ctl)患者是一个漫长而复杂的过程。因此,这种方法的广泛和通用应用程序是有限的。的许多局限性与细胞免疫治疗可以通过武装多克隆与肿瘤特异性CTL嵌合t细胞受体(TCR),所谓的“T-body”的方法(15]。嵌合细胞通常由一个tumor-antigen-specific识别scFv元素来源于马伯和组件调节信号转导的细胞细胞毒性t淋巴细胞(16]。T-body有可能识别特定抗原在主要组织相容性复合体(MHC)独立的方式;已经证明这种方法的适用性在体外和在活的有机体内。

在其他的研究已经使用毒素,可以调节免疫系统;然而,一个主要问题与靶向毒素造成的免疫原性毒素。百日咳毒素(PTx),一个著名的毒素隔绝百日咳博德特氏菌调节免疫系统,产生伟大的活动。目前,几项研究关于PTx癌症已经启动的影响。最近,我们开发了一个研究的多效性的影响PTx恶性胶质瘤C6的实验模型进行了分析。我们观察到显著减少肿瘤体积PTx组;这是与调节性T细胞的数量减少(Treg)和凋亡细胞的增加。促炎细胞因子的生产增加的mRNA il - 6;增加一个小信使rna的表达穿孔素和granzyme观察肿瘤的老鼠用PTx治疗。尽管这是第一个研究PTx作为辅助治疗癌症,毒素可能在积分中的应用治疗对神经胶质肿瘤(123年]。

6。观点和结论

神经胶质瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战在临床反应,自由生存的病人,抑制tumoral进展。脑部肿瘤的传统治疗方法通常包括交付通过体循环的药物。高系统性药物水平往往需要达到足够的药物浓度在大脑的肿瘤,通常需要增加剂量,频率,或持续时间与随之而来的系统性毒性药品监督管理局。抵抗几种治疗方法、毒性和早期发展狠毒主要临床实验的研究发展的具体目标tumoral抗体细胞并抑制其生长。癌症治疗的另一个重要的失败是由于持续的抗肿瘤作用在肿瘤微环境足够长的时间来实现临床相关的治疗效果。目前,antiglioma专注于提供特定靶向治疗药物,抑制tumoral增长和免疫系统引起的删除。

另一方面,有必要开发策略,增加治疗性抗体的能力穿过大脑血液屏障(BBB)。纳米颗粒与抗肿瘤的抗体轭合物的设计提供高特异性、增加药物和诱发的局部水平的肿瘤,这可能降低不良事件由传统的系统性管理。最近,抗癌治疗的一种新方法是共轭的药物,如顺铂、成脂质体或纳米颗粒,保证其通过BBB诱发高水平和永久的免费药物tumoral网站。此外,减少大小的治疗性抗体结合纳米粒子是一种新方法来试探他们交付到访问不良中枢神经系统肿瘤。

另一个挑战在交付技术治疗神经胶质瘤的治疗性抗体的分布到实体肿瘤由于内部和外部之间的差异遇到肿瘤生长因子分泌水平的质量,导致tumoral细胞有一个特定的应对管理治疗取决于他们的位置。也观察到,缺氧水平是不同的核心部分的肿瘤的边缘;因此,该组织缺氧水平调节抗抗血管新生疗法(25]。双功能抗体能够扩散到整体质量,减少缺氧水平devascularization肿瘤或使用抗血管新生抗体和诱导免疫反应到特定的抗肿瘤的毒素。

信息披露

作者没有其他相关关系或财务参与任何组织或实体与金融的兴趣或金融冲突与本文所讨论的主题或材料除了这些披露。

承认

这项工作是由墨西哥国家科学技术委员会(CONACyT,格兰特180851)。

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