小儿多发性硬化症:当前定义的概念和共识

文摘

多发性硬化(MS)的慢性炎症性自身免疫性疾病诊断中枢神经系统(CNS)通常在成人中,正在被越来越多地认识到孩子。女士估计有1.7% - -5.6%的患者有临床症状之前18年的年龄。与成年人相比,儿童MS的诊断可就难多了,被解雇或误诊为其他临床疾病。尽管成年人和孩子共享障碍的基本方面,孩子们独特的临床特征,神经影像学,实验室,和疾病的课程。2010年麦当劳标准简化的女士的要求建立的诊断和提出了适用于儿科MS的诊断,主要在孩子12岁及以上。介绍了常见的小儿脱髓鞘疾病的特色,包括女士,并总结了最近的进步基于可用的文学。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,特点是脱髓鞘和轴突的损失。女士通常影响年轻人和被认为是一种罕见的发生在18岁以下的儿童。然而,几项研究已经表明,至少5%的总人口儿科患者的女士是由(1,2]。在小儿年龄群体中,发病率最高的13和16岁之间。一个小,但重要的是,子群是年轻10岁3]。

2007年,一个国际委员会提议临时共识定义,包括一系列的临床和实验室研究结果促进统一的标准对准确诊断和鼓励和促进儿科脱髓鞘疾病的临床研究[4]。最近的原始定义回顾和更新5]。这些统一标准允许的进步在促进了解病因,临床表现,当然,小儿女士和其他脱髓鞘疾病的神经影像学研究结果及中枢神经系统(CNS)。然而,认识特色不同的脱髓鞘疾病,以达到更好的诊断和最佳的处理仍然具有挑战性。

2。人口统计资料

女士主要影响个人年龄在20到40年,岁发病率最高的30年。人口研究和病例对照系列显示,5.6%至1.7的人口比18岁年轻女士(1,2,6,7)和10岁之前发作的发生在不到1%的多发性硬化病例(2,7]。儿科女士的全球发病率是未知的,和一些流行病学研究表现出变量的结果。加州儿童群体,报告发病率约为每100000人0.51年(8]。加拿大监测研究的初始脱髓鞘事件发生在18岁以下,包括女士的第一个事件,视neuromyelitis(动)、视神经炎(上)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和横向脊髓炎(TM),产生一个发病率0.9每100000人(9]。另一个在荷兰全国性的前瞻性研究年度报告发病率0.66/100000的广告(10]。流行病学研究已经确定,居住地在儿童时期是一个发展的决定因素,青少年和年轻移民不到15岁获得风险存在于女士的区域移动,尤其是当他们从地方女士是罕见的高流行地区11]。

在儿科女士关于性别,年龄时考虑不同比率。在受试者年龄超过10岁和青少年,女性占主导地位从2.1:1 - 3:1,分别。然而,对于那些年轻10岁,女性对男性的比率范围从0.8:1 6岁以下儿童1.6:1的患者6 - 10岁(12]。

不同于成年人,女士通常影响非拉美裔白人,儿科女士展示了在北美大种族和民族差异性。Chitnis et al。13]报道不仅更大比例的非裔美国儿科患者在波士顿的一家诊所与成年人相比(分别为7.4%和4.3%,分别地。),也为这个民族更严重的临床表现。在加拿大的一个中心,大多数儿童患者女士有不同的种族背景,包括加勒比地区,亚洲或欧洲中部和东部(11]。这种民族和种族多样性的原因尚未完全阐明;然而,各种遗传和环境的影响,以及迁移,与改变区域人口统计因素,可能扮演一个角色在北美(8,14,15]。女士的环境风险因素是否正变得越来越流行在儿童时期在特定种族或民族分布的变化反映在一般人群,这些人群得到仍然未知。南加州以人群为基础的队列研究显示儿童的发病率高女士在黑人与白人和西班牙裔的孩子相比,表明环境或遗传危险因素的流行在黑人孩子(可能更常见8]。

其他潜在的环境因素导致的发生包括女士接触阳光不足,缺乏维生素D,病毒感染,暴露于香烟烟雾中16- - - - - -31日]。

通常,女士通常发生在温带地区,暴露于紫外线是有限的(16]。众所周知,紫外线辐射诱导上皮内维生素D的合成目前,维生素D被认为是一个强大的激素参与多个生物过程,包括self-immune认可。1,25-Dihydroxyvitamin D₃维生素D的活性形式,是一种有效的免疫调制剂,在先天和后天豁免(中扮演关键角色17]。它会使树突状细胞,防止扩散和增强激活B细胞的凋亡18,19]。另外低水平的维生素D与复发患者的风险增加有关复发缓和女士(名RRMS)或临床孤立综合征(CIS) (19]。在儿科女士最近的一项研究,研究人员发现34%的减少攻击每增加10 ng / mL的循环维生素D的水平(20.]。同样,另一项研究表明,每10 ng / mL更高层次的25-hydroxy维生素D与获得一个新的T2损伤的风险低15%和32%的钆增强病变(降低收购的风险21]。

儿科人口提供了一个独特的机会来研究病毒在女士的发展,考虑到低的总数病原体暴露在一个年轻的主人相对于成年人。此外,该系列小说暴露儿童常见的病毒抗原和关闭时间感染和儿科女士的发病之间的关系提供机会来发现疾病和病原体之间的关系(14]。短时间滞后假定的暴露与疾病之间在儿科医学患者发病可能提供洞察特定环境因素和/或一个特定的遗传易感性女士在儿科人口。病毒感染,尤其是远程与eb病毒(EBV)感染,一直与女士最近在成人和儿童中超过85%的女士(22,23]。Banwell et al。24]将137名儿童与明确的女士和控制相同的年龄,发现两组之间没有差异对巨细胞病毒(CMV)血清阳性,1型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹(VZ),和细小病毒B19。相比之下,EBV血清阳性与风险增加有关发展中女士的童年。另一项研究有147名儿童患有女士还显示EBV血清阳性患者更普遍比对照组(分别为99%和72%,)[25]。大量观测支持多方面的基因-环境相互作用的可能性,尽管只有少数报告对于女士来说,这是未经证实的。女士的最强的遗传风险因子,HLA-DRB1是EBV coreceptor进入B细胞。在最近的一次回顾性研究,EBNA-1与几率增加发展中女士分析调整年龄、性别、种族、种族、和HLA-DRB1*1501/1503;远程感染巨细胞病毒有关的风险较低[女士26]。这些发现表明,各种病毒感染之间可能存在复杂的相互作用获得女士在儿童和发展的风险组合的这些研究结果还不确定如果EBV和/或其他感染使一个合同或者共享女士对症状性感染和免疫遗传的易感性可能存在。此外,常见的环境因素也可能引发传染性单核细胞增多症和女士(27]。还需要进一步的研究来更好地识别风险因素敏感性女士和他们的相互作用,这可能导致个性化的预防策略和新的治疗方法的发展。

一些免疫的作用,特别是乙肝疫苗,随后发展女士也被调查。Mikaeloff et al。28在法国的一项研究发现没有证据表明风险增加发展中第一集的女士接受疫苗接种后3年。在第二项研究由同一作者,没有任何增加的证据被发现率第一脱髓鞘事件后复发的患者随后接种乙肝疫苗或破伤风29日]。在精心进行病例对照分析,这些调查人员30.Engerix B疫苗]显示趋势增加了女士的长期风险。这个尚不具备统计学意义,这些结果需要确认。

同一研究小组评估发展的可能性在被动暴露于香烟烟雾中法国女士的孩子。他们比较了129名儿童和女士1038控制年龄、性别和居住地。作者发现有女士的第一集的风险个人暴露于吸烟习惯的父母是两倍多观察个人的父母不吸烟者,这风险更大的长期暴露的10年或以上(31日]。

3所示。病因

与某些自身免疫性疾病,在童年女士的触发机制是未知的。女士的病因被认为反映宿主遗传因素和环境因素之间的复杂的相互作用。仍未确定的是各种因素如何导致结果脱髓鞘和轴突丧失与进展的疾病和神经障碍。在这一点上,文献提供了一些重要的理论,试图解释引起的病理生理变化例如,女士最大的全基因组遗传协会屏幕显示多个疾病有关的基因参与了免疫系统功能(32,33]。主要组织相容性复合体产生的影响最大的风险女士随后其他免疫基因。传统上,T细胞被认为是主要因素负责攻击中枢神经系统元素,特别是髓磷脂。最近的证据显示B细胞更复杂的图像,抗体,和先天免疫还参与组织损伤,包括不仅髓鞘轴突,皮质神经元,Ranvier的节点(34]。尽管病理学和神经生物学上的足够的证据的女士,精确的表征机制参与了发病机理的女士提出的问题比解决的问题多。自身免疫目标广泛的损伤尚不知晓,目前尚未解决的一个问题是主要的自身免疫系统攻击是否最初的触发(“由外而内模式”),或者如果女士过程始于cytodegeneration关注oligodendrocyte-myelin复杂,导致反应性中枢神经系统炎症性疾病(“由内而外模式”)35]。当前的科学信息模型是一致的,但需要的是理解这些关键组件是如何工作的,考虑到对治疗设计的影响。

与成年人相比,一些研究在儿科女士检查标记轴突损伤的脑脊液(CSF)。然而,Rostasy et al。36]介绍了一群小儿患者临床症状显示女士CSF的τ蛋白水平升高,表明增加损害中枢神经系统。发现的自身抗原表达的神经元和神经胶质细胞表明免疫攻击最初针对胶质组件也可以针对神经元组件,反之亦然在人类疾病早期事件(36]。最近的报道发现了自身抗体axoglial膜蛋白neurofascin和contactin建立名RRMS患者(37- - - - - -39]。最近,在脑脊液样本收集的研究从儿童急性脱髓鞘综合征的最初表示,节点/ paranodal组装蛋白质水平显著高于女士的孩子最终发达相比单相组(40]。这些发现补充认为,作为成年人,axoglial装置分子效用女士损伤的生物标志物和涉及早期疾病机制(40]。axoglial交互的障碍可能会导致损失的营养支持少突胶质细胞,进而可能表达压力蛋白质煽动有针对性的免疫反应(40,41]。需要大力领域的生物标志物来提高诊断、判断预后因素,识别标记监控临床过程和应对疾病修饰治疗(42]。的能力进行深入分析基因组、转录组、蛋白质组和代谢组仍然是一个很有前景的生物标志物的发现方式。

4所示。诊断

4.1。第一个脱髓鞘事件(临床孤立综合征(CIS))

儿童的诊断女士是一个过程,始于第一次发生急性脱髓鞘。因此,它是高度建议确定病人是否开发后续事件兼容MS或如果事件是一种自限性疾病。第一次袭击的髓鞘脱失,称为临床孤立综合征(CIS)或获得性脱髓鞘综合症,特点是临床单聚焦的或polyfocal集假定炎性脱髓鞘引起急性或亚急性发作没有脑病的无法解释的发热或系统性疾病和不符合2010 MS麦当劳标准基线磁共振成像(5,43)(如清单1所示)。CIS可以作为临床单聚焦的特点,影响局部中枢神经系统的一部分(,脑干综合症;TM、半球综合征)或临床polyfocal(中枢神经系统中的多个网站本地化)。在117年出版了一系列儿童急性脱髓鞘和初始单聚焦的症状,43%被诊断出患有MS,而21%的孩子与polyfocal功能在后续时间的54个月(44]。发展中第一个事件后女士的可能性是极低的儿童在一个正常的大脑核磁共振(5,45,46]。

列表1:临床儿科女士和中枢神经系统脱髓鞘疾病的标准(5]

儿科临床孤立综合征(CIS)(我)单聚焦的或polyfocal临床神经学事件推测炎性脱髓鞘的原因。(2)缺乏脑病的无法解释的发热。(3)没有以前的中枢神经系统脱髓鞘疾病的病史。(iv)其他病因已被排除在外。(v)最近的麦当劳女士2010年修订标准基线MRI没有得到满足。

单相亚当(我)第一次polyfocal临床神经学事件推测炎症的原因。(2)脑病无法解释的发热。(3)没有新的症状,体征,或MRI结果三个月后的事件外。

多相亚当(我)一个新的事件的ADEM初始事件后三个月以上。(2)可以关联到新的或再度出现之前的临床和MRI发现。(3)时间与类固醇不再是相关的。

小儿多发性硬化症(我)两个或两个以上的临床事件之间时间间隔超过30天,并涉及多个区域的中枢神经系统。(2)单一的临床事件加上一个基线MRI证据说,说符合最近的2010年修订麦当劳标准。(3)亚当之后超过三个月,nonencephalopathic临床事件和新病变对大脑MRI与女士一致。

动所有需要的(我)视神经炎,(2)急性脊髓炎。至少两个这三个标准是:(我)MRI相邻脊髓病变的证据(3或更多段的长度),(2)大脑核磁共振nondiagnostic女士,(3)antiaquaporin-4免疫球蛋白血清反应阳性的地位。

4.2。视神经炎

虽然在儿童可能作为临床孤立综合征出现,其他情况下的亚当,MS,动,和其他各种疾病,包括炎症和感染状况。或者,某些遗传疾病、血管畸形、肿瘤压轨道可以模拟炎症性视神经病变的特点,必须仔细调查。因此,最初的检查应该是广泛的,包括神经影像学和血清学的研究,以促进分化。与核磁共振成像的大脑和轨道使用特定轨道脂肪抑制序列包括t2加权可以支持的诊断与hyperintensity和扩大影响视神经。视神经钆增强在t1序列后,政府也符合急性炎症活动。

可以单边或双边。在一项研究中,单方面在58%的儿童的观察,而两国参与42%的病例(45]。尽管最初的视觉损失是严重的在本群儿科患者近70%的,83%的人获得一个优秀的视觉恢复(比20/40)。如前所述,在可能发生在隔离单聚焦的临床孤立综合征,或者它可能是与其他polyfocal获得脱髓鞘疾病有关。

患MS的风险在一个孤立的事件在童年的报道范围在10%和56%之间(45,47]。许多因素,包括缺乏统一的定义,神经影像学,少数病人,和跟踪时间,或许可以解释这些数字相去甚远。回顾性病例系列研究的预后使用磁共振成像(MRI)在女士的发展。例如,在Wilejto等人的研究(4536的,儿童的存在一个或多个白质病变外在视神经是女士发病的68%在接下来的2.4年。最近,高山和王48)报道,23%的儿童患者最终发展6年内女士在他们的研究中,发现很强的相关性之间的正常MRI和单相临床表现。例如,女士在42%的儿童被诊断为异常MRI,而93%的儿童与正常核磁共振成像仍无复发。因此,在和相关的存在MRI异常增加的可能性发展女士。

4.3。急性脊髓炎横

TM可能表现为单聚焦的临床孤立综合征或与,有关外,或者polyfocal临床孤立综合征的一个组成部分。TM可以与参与个人椎节段的脊髓或纵向广泛,被定义为急性脊髓炎横涉及3个或更多的连续脊髓段的长度。结果患儿TM是可变的。在几个系列,完全恢复被报道在33%至50%的患者,预后不良在大约10%到20%的情况下(49,50]。

发展中女士的风险隔离患者TM很低。只有一个47岁的孩子TM女士之前,有一段8年(51]。在加拿大的前瞻性研究,21%的儿童获得性脱髓鞘综合症出现急性TM,代表第一个临床事件与女士(大约10%的儿童9]。虽然在小儿急性TM是一种罕见的症状女士,那些孩子hyperintense T2 1和3之间的信号显示不完整的脊髓段或脑脊液寡克隆乐队发展的最大风险女士在这个集团(49- - - - - -51]。

4.4。急性播散性脑脊髓炎

亚当,定义为polyfocal神经赤字推测炎症和脱髓鞘引起与脑病,通常是一个单相事件(4]。这种疾病影响主要是10岁以下的儿童和通常发生后病毒感染或很少与最近的疫苗接种。一个全面的检查,包括传染病和neurometabolic原因的研究,大脑和脊髓的神经影像学,CSF的分析,和神经免疫测试,可能有助于区分ADEM和其他障碍47,52]。ADEM事件发生后,临床表现、神经影像学研究结果可以在接下来的3个月波动和被认为是同一事件的一部分,而不是独立的事件。第二个事件的发生具有临床脑病+ polyfocal神经赤字至少3个月后,第一集无论类固醇治疗的特点是多相播散性脑脊髓炎(MDEM) [5]。复发的疾病,遵循亚当以外第二个脑病事件目前显示的一种慢性疾病,通常早于MS的诊断或动(53,54]。一些研究表明,18%到29%的患者ADEM作为第一脱髓鞘攻击进展[女士47,55]。然而,在最近的一项前瞻性研究后提出的定义国际小儿多发性硬化症研究组织(IPMSSG)亚当的孩子,只有6%的女士在九年制跟踪(53]。

典型的MRI特点ADEM很大,通常至少2厘米,hyperintense不对称病变,传播和融合性的,包括白质、皮层和深的灰色与钆增强核。最近Callen et al。56)提出了一些更好的区分ADEM和MRI发现大多数患者ADEM显示女士(a)扩散双边模式,(b)没有黑洞,和(c)少于两室周的病变(敏感性81%,特异性95%)。因此,只有ADEM的诊断是基于临床和神经影像学发现和排除障碍,像这个实体。

12岁以下儿童年ADEM的特点包括脑病和polyfocal神经赤字,应用修正2010 MS麦当劳标准传播在时间和空间上首次MRI被认为是不恰当的,并继续后续的临床和MRI发现需要确认诊断[女士5]。

4.5。视Neuromyelitis(动)

视Neuromyelitis(动)是一种常见的炎症性脱髓鞘疾病的特点是严重急性脊髓炎横(TM)同时或顺序单边或双边视神经炎(上)。通常在成人和儿童很少报道,动被认为是多发性硬化(MS)的异常表现。然而,发现的一个非常具体的aquaporin-4 (AQP4)自身抗体(AQP4-IgG)已经表明,动是一种截然不同的病理生理紊乱(57]。

在过去的五年里更好地理解儿科动出现了。10 - 14年的发病的年龄中位数和强烈的女性优势曾被观察到54,57- - - - - -59]。儿科动谱可以是单相或体现临床复发或TM。复发的攻击和TM分开更常见,和80%的这组病人是AQP4-IgG血清反应阳性的。复发动孩子的进步速度往往比成人(60),和临床复发动可以类似特性的ADEM包括脑病的存在和大半球病变MRI (54,61年]。

动包括大脑和脊髓MRI诊断检查和血清AQP4-IgG测试特定的99%和60% - -70%敏感甚至在儿科患者(62年]。百分之四十二的儿童特点的动可能显示血清学的(76%)或系统性红斑狼疮的临床证据,干燥综合症,或其他自身免疫性疾病(58]。

标准CSF分析在动攻击可能显示脑脊液细胞增多与大量的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞和/或高度的蛋白质;寡克隆乐队通常缺席(57,60,61年]。

目前的诊断标准列表1中总结。表明动或NMO-spectrum障碍包括(1)存在纵向T2-hyperintense脊髓损伤扩展大于3椎段,(2)视神经炎,这可能残留的风险更大赤字相比,与女士,和(3)脑干症状包括棘手的恶心/呕吐、眩晕、听力损失,面部的弱点,三叉神经痛,复视,上睑下垂、眼球震颤5]。

4.6。小儿多发性硬化症

根据国际共识的临床标准,儿科女士被定义为中枢神经系统的髓鞘脱失分开的多个事件在时间和空间中指定的成年人,消除任何年龄下限4,5]。因此,小儿女士可以诊断的病人比18年和两个年轻的中枢神经系统脱髓鞘相隔超过30天,涉及多个区域的中枢神经系统。传播的临床和放射学标准的共识是在时间和空间必须满足(5,43]。12岁以上儿童与急性事件,一些典型的基线MRI发现可能促进建立一个早期诊断时观察到的变化是一致的传播在空间和时间5,43]。

高灵敏度(84%)和特异性(93%)的hypointense病变T1和T2室周的病变最近确认和验证的早期预测诊断女士的孩子获得性脱髓鞘综合症(广告)63年]。如前所述,大多数孩子与一个中枢神经系统脱髓鞘攻击将不会复发,且仅评估临床调查,如神经成像,分析脑脊液,和其他实验室测试,可以提供更准确的信息关于这孩子是在更高的风险在那些女士有一个单相事件。病变的客观展示传播在空间和时间,基于临床发现单独或结合临床和MRI发现,仍然是建立诊断的核心需求女士(清单1)。

大多数女士儿科患者复发缓和课程和成人相比有更高的复发率。戈尔曼et al。64年)报道,年儿科组的复发率明显高于成人组(1.13和0.40;)。率较高的早期复发在儿科,可能与不同的免疫激活或中枢神经系统的细胞和细胞因子水平。然而,结果可能是受到推荐,因为大型三级转诊中心可能会看到更激进的疾病患者。进一步的前瞻性研究儿童早期复发率的第一次攻击是必需的。青少年通常有一个第二临床袭击后12个月内第一个事件,而年龄小的孩子有一个更大的时间间隔之间的第一和第二攻击(7]。大多数儿科患者完全恢复后他们的第一次袭击。经历永久性残疾的风险更高似乎与前两年内复发率增加儿科患者的疾病(1,7]。一般来说,疾病进展慢在儿科女士,复苏后临床恶化是短与成人相比,儿童和较低比例的儿童疾病的分类与进步的形式(1,7]。

4.7。认知障碍

可用的数据显示,大约有三分之一的儿童和青少年与女士体验认知障碍,定义为有至少三分之一的完成考试成绩下降1个标准差以上发表以下规范数据。领域的认知赤字可以各有不同,但通常包括注意力和加速处理,visuomotor功能、记忆和语言(47,65年,66年]。接受语言和语言流畅更影响在儿童与成人相比,患者通常会保留在他语言的方面。有趣的是,认知障碍被确定在65年(35%)的187名儿童的多发性硬化症和8 44(18%)与大样本临床孤立综合征研究迄今为止(65年]。最常见的地区涉及精细动作协调(54%)、visuomotor集成(50%)和加速信息处理(35%)。这个相对增加损伤的比例在儿科医学患者相比,独联体符合儿童认知障碍的观察与多发性硬化的进展时间67年]。此外,早期认知障碍疾病的显著的不同课程之间的儿童和成人女士可能是由于炎性脱髓鞘的影响过程的持续发展中大脑和神经的髓鞘形成网络(47,65年]。

认知功能障碍是小儿多发性硬化的一个主要特征,可以发生在疾病的早期阶段,干涉孩子的现在和未来的学业成绩。此外,疲劳、抑郁和减少儿童的生活质量是重要的问题可能发生脱髓鞘疾病和速度控制的三倍(66年,67年]。抑郁或焦虑出现在50%的儿童和青少年与多发性硬化,从而干扰他们的日常生活的质量65年,66年]。周期性的神经心理学和精神病学评估干预措施的发展认知能力下降,疲劳和抑郁是保证作为日常保健的一部分(68年]。

5。鉴别诊断

儿科女士是一个临床的诊断,需要反复发作的中枢神经系统脱髓鞘的存在支持辅助paraclinical数据没有另一个可信的诊断。神经影像学和CSF分析功能帮助建立的诊断小儿因此,女士在给病人诊断为女士之前,临床医师应排除其他疾病,可能表现出同样的症状包括血管、炎症、感染、代谢和神经退行性疾病。332名儿童的前瞻性群组会议临床标准广告,20(6%)最终诊断为nondemyelinating障碍(69年]。临床和paraclinical结果表明另一种诊断女士初始症状包括发烧,脑病,进步的临床过程,参与的周围神经系统或其他器官系统,增加白细胞计数或ESR,明显升高白血球增多或proteinorraquia,缺乏脑脊液寡克隆乐队(70年]。周围神经病变和中枢神经系统脱髓鞘女士反对和支持其他实体,如脑白质营养不良或线粒体疾病。

这组疾病通常展品进步缺乏一个明确的疾病复发缓和神经功能恶化。

中枢神经系统血管炎是一项具有挑战性的鉴别诊断与偶尔的广告重叠特性包括视神经炎、横向脊髓炎,polyfocal幕上的和infratentorial神经赤字(69年,71年]。持续头痛,很少观察到与CIS女士和孩子,出现在4的5儿童中枢神经系统的主要脉管炎患者et al . O’mahony)的研究(69年]。癫痫发作被观察到在4的5个孩子的童年主要脉管炎相比只有3的301多名儿童中枢神经系统脱髓鞘。焦发作在缺乏持续的神经赤字可能与中枢神经系统恶性肿瘤有关。

疾病的进化神经影像可以帮助女士证实或排除诊断。白质异常MRI在儿科患者有一个广泛的鉴别诊断(表2)。这些实体应该更经常被认为是年轻的孩子或非典型演讲时70年]。

清单2:在小儿多发性硬化症诊断类别排除

血管/炎性疾病(我)中枢神经系统血管炎/儿童原发性中枢神经系统血管炎(2)中风,(3)CADASIL,(iv)自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮的红斑,antiphospholipid抗体综合症、神经、干燥综合征,(v)偏头痛。

代谢和营养(我)线粒体脑病,(2)脑白质营养不良,(3)维生素B12和叶酸缺乏症。

中枢神经系统感染(我)螺旋体病,(2)单纯疱疹脑炎,(3)流感一,(iv)病毒性脑炎。

恶性肿瘤(我)淋巴瘤,(2)星形细胞瘤。

关于神经影像,持续的病灶增强和水肿或增加病灶的大小随时间被认为是“红旗”,一个潜在的恶性状态。在女士Leptomeningeal增强罕见可能指向儿童中枢神经系统的主要脉管炎或炎症紊乱与脑膜浸润神经(69年])。另外,临床和影像基底神经节的参与在女士中并不常见,可能表明线粒体疾病等诊断,传染性脑炎、或组织细胞增生症69年,70年]。正确和及时的诊断是至关重要的引导孩子们和他们的家人到适当的治疗和减少潜在的长期残疾(70年]。

6。诊断工具

脱髓鞘事件,患者神经影像学的评估,分析脑脊液,视觉测试包括视觉诱发电位(VEP)和光学相干断层扫描(OCT)是重要的诊断工具。

6.1。大脑神经影像(MRI)

目前,MRI是最重要的诊断工具来评估儿童和成人女士像无价的工具识别的其他疾病,可能像亚当或MRI发现女士在由斑块的髓鞘脱失女士尤其可见t2加权序列,通常位于深部白质,胼胝体,运动前区,和脑干。T1序列可能证明“黑洞”或hypointense病变代表完成从先前的炎症造成组织损失事件(数字1(一)- - - - - -1 (f))。增强活跃地区的炎症和血脑屏障妥协可以显示与T1钆对比序列。Tumefactive T2-bright病变中可以看到每年每100.000 0.3例。特征特性,可以帮助区分脱髓鞘的恶性过程包括优惠增强lesional rim面临的侧脑室(72年,73年]。

女士回顾数据显示,孩子开始有更高的总hyperintense T2损伤颅后窝和整体比成人更钆增强病变。此外,与成年人相比,儿童医学患者倾向于有更高的分辨率的初始随访MRI T2病灶负担,建议儿童髓鞘脱失的更好的恢复(74年]。

目前的诊断标准女士承认新病灶的MRI证据来代替临床复发。麦当劳最近修订的标准具体概述了适用性儿童使用修订后的标准和许可的诊断儿科女士第一次临床事件(43]。根据这些标准,在空间中传播(DIS)可以完成与一个或多个中枢神经系统病变在至少两个四区(室旁,juxtacortical、infratentorial或脊髓)。此外,说也可以实现典型的急性脱髓鞘综合症患者单个核磁共振研究演示了钆增强和nonenhancing病变同时存在的无症状5,43]。

在前瞻性群组研究Sadaka et al。75年),2010年修订的麦当劳标准展示了高灵敏度(100%)、特异性(86%)、阳性预测值(76%),和消极的预测价值(100%)为12岁以上儿童non-ADEM演示。在年幼的儿童中,这些标准的预测价值,不适合应用程序的上下文中ADEM-like演示。

新兴重点在年轻女士的MRI特征诊断儿童可能是一个挑战,鉴于这个年龄段发病率较高的ADEM和经常等价的成像特性ADEM和女士之间在这个人口大支流,模糊在发病的早期病变。这个特殊的表型大大有助于大量患者的误诊(76年]。

6.2。脑脊液(CSF)分析

CSF提供有价值的信息对中枢神经系统的炎症过程。其分析,包括细胞概要,寡克隆乐队,和免疫球蛋白g指数被用来定义和区分女士和其他疾病。这个概要文件的CSF在儿科,可能取决于孩子的年龄。与青少年相比,10岁以下的儿童更倾向于显示脑脊液中性粒细胞,儿童和CSF细胞往往消失在反复分析,平均19个月后最初的检查(77年]。没有中性粒细胞CSF在疾病的发病可能的一个预测因素和早期神经发作。这些观察结果表明,病人的年龄对修改影响脑脊液细胞轮廓初的障碍,从而导致激活先天免疫系统的早期阶段或一个不成熟的免疫反应(77年]。

CSF细胞计数和蛋白质是正常的女士在多达60%的儿科患者;其他病人显示离散增加白细胞的数量或蛋白质(1,78年]。儿科MS患者的比例也有寡克隆条带据报道多达92%,提供的脊髓液是采用等电点聚焦的试验分析79年,80年]。在某些情况下,寡克隆乐队最初可以是负的,后来才发现的疾病。据报道,积极寡克隆乐队可能发现在29%的患者ADEM [78年]。Mikaeloff et al ., (55)的一项研究中有72儿童提供与第一脱髓鞘事件,发现94%的儿童积极寡克隆乐队继续发展,此外,只有40%的确诊患者的女士寡克隆。这些结果表明,寡克隆乐队发展的敏感性高特异性较低。

6.3。视觉评估

视觉赤字可能会忽视在女士的孩子虽然可能是一个症状,相当数量的患者可能有亚临床异常的视觉通路(81年]。事实上,视觉通路在女士经常受到影响,即使在没有视觉障碍患者。视觉诱发电位在儿科女士诊断实用程序,揭示第二焦点脱髓鞘第二临床袭击发生前(81年]。光学相干断层扫描(OCT)许可在活的有机体内表征量化组织结构与高分辨率的视网膜神经纤维层的厚度包含nonmyelinated轴突以及黄斑体积,已被建议作为一个有用的工具来评估患者脱髓鞘疾病(82年,83年]。黄斑总额的决心被建议作为一种标记神经元丧失的患者同样,女士之间的相关性降低视网膜神经纤维层厚度和脑萎缩(MRI)和水平的残疾(Kurtzke eds的分数)也报道(84年,85年]。在女士的孩子,这个工具提供了一个敏感的视神经萎缩和示范,连同眼科评估包括视觉诱发电位,提供客观证据的前炎症对视神经的侮辱。最近的一项研究儿童10月公布重大视网膜萎缩在儿科人口脱髓鞘疾病包括视神经炎,女士,亚当。视网膜萎缩被发现前一个事件的患者更为显著(86年]。

7所示。治疗

7.1。急性治疗

小儿急性复发通常对待女士四甲基强的松20 - 30毫克/公斤(每天最多1 g) 3−5天口服锥度紧随其后。成人可用数据不支持完成之后需要皮质类固醇锥度脉冲皮质类固醇治疗。儿科患者停药后复发症状的静脉注射糖皮质激素提高可能需要口服锥(87年]。如果有一个不完整的反应或严重的攻击,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)0.4克/公斤/天应考虑5天或血浆置换。

7.2。预防治疗

到目前为止,没有随机对照试验的DMT儿科人口,和使用这些疗法主要是基于几个成人临床试验和小回顾,观察性研究。一线疗法包括肌肉的干扰素(IFN) -b1a (300 mcg一周一次),皮下干扰素b-1a(22或44 mcg每周3次),皮下IFN-b1 b(0.25毫克每隔一天),或醋酸glatiramer(20毫克/天)88年,89年]。

逐步滴定剂量的干扰素在四到六周在儿童中很常见。在发表的研究中,大多数患者升级到完整的剂量,未经年龄和体重。疾病控制并不总是立即实现。坚持药物有效剂量和时间应该评估如果复发继续。如果疾病活动持续6 - 12个月的治疗后,治疗的改变可能会考虑。虽然没有循证指南,当开关疗法,突破的工作定义从IPMSSG疾病需要治疗的修改建议如下:(1)最小的全剂量治疗6个月,(2)药物治疗依从性和下列之一:(a)没有增加或减少复发率或新的T2或增强病灶MRI相比以前的治疗或(b)≥2 MRI证实或临床12个月内复发,90年]。

难治性疾病可能进一步被认为如果有复发或沉默的疾病进展的核磁共振。有几个新的免疫调节药物难治性儿科女士这些疗法包括单克隆抗体治疗(例如,natalizumab daclizumab),化疗药物(如环磷酰胺、米托蒽醌),小说和口服药物的作用机制(例如,fingolimod teriflunomide,富马酸二甲酯(BG-12))。在这一组中,只有natalizumab、米托蒽醌fingolimod, teriflunomide已经被FDA批准用于成人MS。

7.3。关于当前和未来的挑战女士疗法

可用数据表明,约有40%的儿科医学患者停止治疗由于不耐受,毒性、持久化复发,或不依从,支持需要开发新疗法在这个人口。只有精心设计的临床试验和长期安全监测可能允许儿科患者受益于先进的女士的护理标准。

最近在美国和欧洲已经立法规定为新生物制品儿科研究。在欧洲,一个儿童调查计划(PIP)必须提交给欧洲药品局(EMA)。同样,儿科研究权益法案》(PREA)在美国需要儿科研究对于任何新的活跃分子,新剂型或新的给药途径。

全部或部分豁免是可能的如果治疗条件不发生在儿科人口如果研究不可行或适当的或安全的年龄组。此外,儿童的最佳药品法案》(BPCA)在美国允许自愿儿科药物评估通过FDA发布的书面请求,额外的奖励的资格6个月的市场独占权91年]。

会议报告临床试验指导委员会的峰会国际儿科研究小组女士(IPMSSG)最近发表的(91年]。学术带头人建立指导方针的结果措施,包括临床、认知、和核磁共振,被认为是在儿科临床药物试验。尽管日益增长的阿森纳疗法为儿科患者提供了实质性的承诺,有一些直接和长期的健康风险,只有精心设计的、多中心试验与长期跟踪将正确评估伴随着危险和安全。

8。结论

的诊断小儿女士需要考虑在这些患者视神经,感官,电机、脑干和/或小脑扰动表现症状。一个全面的历史的协助下临床,神经影像和实验室的线索可以帮助确保一个提示诊断和排除其他神经系统疾病。在年轻患者中,然而,polyfocal演讲与脑病可能很难区分ADEM有关。在成人女士,女士儿科的MRI特征涉及多个损伤的存在,主要是在白质和通常在室周的观察区域的胼胝体和脊髓。孩子们常常表现出更多infratentorial病变,主要在脑桥,可以有大块状病变簇状和perilesional水肿。麦当劳最近修订的诊断标准特别强调其适用性在12岁以上儿童和女士在促进诊断在临床发作,提供传播在时间和空间上的标准。

在过去的10年中,新见解对于病理学和免疫生物学,临床特征,以及更好地理解儿科神经影像增加了能力女士为例,不同的研究已经确定的潜在角色EBV的发病机理和低维生素D然而,女士的信息自然免疫机制参与的儿科女士与遗传易感性和风险因素的相互作用是有限的。在地平线上,生物标志物的鉴定承诺来预测疾病发病和监控疾病,严重程度,对治疗的反应导致了新一轮和增加兴趣和可能为患者的最佳管理提供重要的信息。

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