NETosis

文摘

中性粒细胞的第一道防线是免疫系统对抗感染。在他们的武器,他们有能力混合和挤压DNA和杀菌分子创建呈网状结构在一个叫做NETosis独特类型的细胞死亡。这个过程是很重要的,为了控制细胞外感染限制附带损害。它的异常功能已经涉及到几种人类疾病包括败血症和自身免疫性疾病。本文的目的是给出一个一般介绍这个概念。

1。(N) ETosis

Polisegmented颗粒细胞是免疫系统的第一道防御感染。他们一直认为短暂的细胞吞噬作用的非特定的功能,颗粒状分泌物,活性氧(ROS)的生产(1]。这些知识已经受到了多方面的证据,包括细胞外陷阱(ET)的形成,细胞内材料的挤压组成的一种防御机制的形式中性粒细胞胞外陷阱(网)周围的细胞外介质以集中抗菌物质和网罗入侵微生物;这样一个过程往往伴随着细胞死亡。本文的目的是给出一个一般介绍这个概念。

2。中性粒细胞

人类中性粒细胞是天生的细胞免疫的第一道防线。最丰富的亚型在外周血白细胞,它们构成了大约70%的细胞(2,3]。他们是终末分化细胞的寿命12到15个小时(4),这个时期后进行细胞凋亡:这个寿命可以延长博览会后一些物质,如细胞因子(5]。在光学显微镜下,这些细胞有一个近似直径12到15μm和细胞核与几个小叶(2]。他们也有细胞质丰富的不同颗粒大量的抗菌肽(3必要)和酶合成几种物质,包括花生四烯酸衍生物与炎症性质tromboxans和leucotriens [6),或消极监管机构的炎症,如前列腺素、lipoxins,保护等等。这些物质可以产生完全在中性粒细胞(6]或与其他细胞利用transcellular途径生产lipoxins [7]。中性粒细胞可以产生趋化因子,细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)超科、血管生成和纤维发生的因素,和模式识别分子,如pentraxins collectins, ficolins [1]。此外,他们有一个酶复杂称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶2型(NOX2)负责生产活性氧在呼吸爆发(8]。

3所示。细胞死亡

尽管进步领域的自描述细胞死亡的凋亡[14]1972年,细胞死亡的决心和截然不同的通路,导致它继续是一个有争议的问题。因此,在2005年,细胞死亡命名法委员会发表了一份共识的分类(15]。这一共识是2009年更新(16)和2012年(17]。细胞可分为死当它已经失去了它的个性或当它已经达到了一个“临界点”的细胞失去功能永久(表1)。鉴于越来越多的证据,该委员会决定改变经典形态学分类的分类系统生化,允许它确定14死亡模型。其中的一些模型,然而,是细胞的过程,只有在某些情况下成为细胞死亡途径,例如,自噬(16]。事实上,自噬可以防止细胞衰老和细胞饥饿期间提供能量18]。此外,自噬可以成为其他细胞死亡的子程序以使其正确执行(例如,细胞凋亡和NETosis) (17,19]。

尽管凋亡中性粒细胞死在生理条件下(44),激活后,他们能够切换到不同类型的细胞死亡像自噬45]或NETosis [4,44]。2012分类,NETosis首次被接受作为一个特定的细胞死亡子例程的粒细胞细胞不同于凋亡和坏死,基于示范不敏感的半胱天冬酶抑制和necrostatin,分别。共识,他们注意NETosis股票特征和可能的酶机械自噬和监管的坏死,认为目前是不可能定义NETosis是否一个特定情况下的一个独立的细胞死亡机制本身。

4所示。网Estructure

2004年,Brinkmann et al。9)描述了如何与白介素8 (IL)刺激后,十四烷酸佛波醇酯(PMA)和脂多糖(LPS)其次是双重可视化电子显微镜(EM)和immunofluorecence(如果),中性粒细胞组成未知呈网状结构(9),命名为嗜中性粒细胞胞外陷阱(网)。在电子显微镜下观察时,这些网组成的线性元素直径约15 - 17日纳米(纳米)和点缀着小球的直径25 nm和几个前50 nm各种形式广泛的元素物质围绕这个支架,主要是中性粒细胞颗粒蛋白(表2)[10]。这些蚊帐的支柱是由脱氧核糖核酸(DNA)和组蛋白所证明的,如果网的抗蛋白酶降解,和他们破坏DNA降解酶的使用(9]。

这些网显示的结构(46),需要小心操作在不同的步骤中隔离,激活,和可视化,EM和如果都是必不可少的9,46),由于纤维蛋白可以模拟网(30.在在活的有机体内模型,导致混乱。

5。NETosis发现是细胞死亡的一种

在原始描述的净产量(9),作者认为NETosis是一个活跃的过程与基于观察如下几个细胞死亡。(我)刺激诱导网没有促进胞质标记如乳酸脱氢酶的释放,和激活细胞排除刺激至关重要的染料至少两小时后,排除坏死相关的现象。(2)引发和有限合伙人通常延长嗜中性粒细胞生活span-induced净形成。(3)网是由运动型细胞通过延时视频显微镜就是明证。(iv)网早在10分钟后形成activation-a时间进程与细胞凋亡不兼容。

这个假说受到了怀疑,认为这一过程导致核衰变与DNA挤压到细胞外空间应该不可避免地导致细胞死亡,正如2004年在李医生写的社论(47]。2007年,进一步调查Brinkmann博士的研究小组得出结论NETosis是细胞死亡通路(48,49]。这个过程后来描述的其他粒细胞系细胞(43,50),但没有找到monocites或嗜碱细胞(29日,43,49]。考虑到这些发现,这个词ETosis出生并描述了细胞死亡的过程,导致细胞外陷阱形成(51),使用NETosis特别当这些资产是由中性粒细胞(网)52]。

人口的中性粒细胞刺激后通过各种途径(9]:有限合伙人,引发,干扰素γ,单钠尿酸盐PMA,克里斯特(43),和微生物10),只有一小部分的人口将生成网。在上述刺激,微生物或PMA诱导NETosis最有效的代理在大约30%的人口,建议在这个过程中不同的激活通路的重要性(48]。他们分析揭示净形成期间发生的一系列事件。首先,中性粒细胞激活之后,提出一个压扁的多个cytoplasmatic空泡细胞结构的可视化。其次,异染色质和常染色质丢失之间的区别以及它们的特征核分成小裂片和内部和外部之间的空间形成核膜。第三,细胞核大小增加了占据大多数细胞质和核和颗粒膜的完整性丢失允许组件混合网(49]。所有这些过程而进行cytoplasmatic膜仍安然无恙。在最后阶段,中性粒细胞释放ET和表达死亡细胞磷脂酰丝氨酸等指标(29日]。

6。生化事件

净的形成需要两个事件:ROS的产生和染色质展开53]。ROS生产是由酶NOX2 [48),负责氧化破裂,最终杀死吞噬生物体在吞噬溶酶体52]。细胞内ROS主要步骤创建网不是完全理解,然而众所周知,蛋白激酶C (PKC)的途径很重要因为PMA(一个激活前)是一种最有效的已知抗病诱导剂的净形成日期(48]。激活PKC途径导致组装NOX2复杂的吞噬体膜和里面的电子传递它产生超氧化物阴离子()。同时,负电荷增加生成的过程中创造了一个良好的氢离子梯度()进入吞噬体与超氧化物阴离子生成过氧化氢和混合()。这种化合物,不像其他活性氧,是电中性的,可以扩散到细胞质(52],它将向广义激活细胞平衡通过氧化酪氨酸磷酸酶总科在一个特定的半胱氨酸残基中高度保守的蛋白质家族离开这种酶不活跃的可逆或不可逆的方式取决于氧化度(54]。其他酶的目标还存在过氧化反应通过半胱氨酸残基,因此阻止细胞凋亡(55]。ROS的重要性的证据NETosis的生成是基于以下证据。(1)H₂O₂是一个强有力的网络一代的诱导物生理浓度(49]。(2)NOX2块的抑制他们的生产(48]。(3)添加过氧化氢酶嗜中性粒细胞的文化将H₂O₂水块净形成(48]。(4)慢性肉芽肿性疾病患者(CGD)引起的一种疾病缺乏任何NOX2组件,有免疫抑制综合征导致危及生命的感染和缺乏网络形成EM(下56]。此外,为了重建NOX2活动,基因疗法恢复净形成有效,清除感染(25]。

一句caution-recently ROS-independent通路被描述在网络的形成34]。这一发现已被作者最近收回后,他们发现他们的文化条件下产生自发的嗜中性粒细胞激活(57]。到目前为止,ROS是净形成的必要条件。

第二是染色质的decondensation过程,这一过程只是部分理解。研究颗粒介质的使用含有低密度上层清液(像)产生的中性粒细胞(细胞质和颗粒)核decondensation在不同细胞线。进一步的摩门教的显示中性粒细胞弹性蛋白酶分离存储在azurophilic颗粒病因代理人负责这一现象(58];这种酶是中性粒细胞激活后转移到细胞核,降解组蛋白H4,直接与核的变化和染色质decondensation H4的水平退化成正比(58]。髓过氧物酶,另一个酶存储在这些颗粒,不会产生组蛋白降解本身,尽管它增强了NE退化(58和是净形成所必需的59]。在这一过程中另一个重要步骤是组蛋白的citrullination通过肽基精氨酸deiminase 4 (PD4) calcium-dependent酶存在于中性粒细胞(29日,60,唯一一个在随后的家庭与核本地化所有权允许它工作在这样的水平(61年]。组蛋白citrullination防止组蛋白甲基化和进一步的转录和允许染色质decondense。在实验小鼠模型缺乏PD4网缺席在刺激和核的变化也是天生的这个过程(59,62年]。

7所示。NETosis和感染

网的杀微生物剂效应已在几个动物和人类模型与真菌,寄生虫,细菌和病毒感染37)(表3),尽管它是更难以使用小鼠模型考虑较低比例的与人类相比,小鼠的血液中性粒细胞(26]。如前所述它的功能取决于其支架的DNA和组蛋白证明了杀菌剂的能力的丧失在接触DNA-degrading酶(9]。组蛋白不仅是重要的,因为它们的结构特性,也由于其内在杀菌字符识别近半个世纪(63年]。另一个重要的属性是网罗生物体内部的能力允许附加不同的颗粒状物质(9,37]。因此,毫不奇怪,这些微生物生存发展战略网,这些机制是更好的例证gram-positives DNAse,核酸酶(64年,65年),和胶囊的一代66年)允许细菌生存和逃避这些蚊帐。在体外模型使用人类中性粒细胞和人类inmmunodeficiency病毒(HIV)不仅人类中性粒细胞网在暴露于艾滋病毒,病毒产生高水平的白细胞介素- 10”通过c型凝集素CD209依赖生产树突细胞为了防止此事件(37]。重要的是强调如何在败血症等一些特殊的条件下,高LPS浓度可以导致血管内空间网的生产由于非典型血小板激活通过toll样受体(TLR) 422]。毛细管,这些网能够承受肺和肝正弦流速地方网主要是形成。他们还促进血小板和中性粒细胞的colocalization前者可以帮助激活后者为了进一步净化菌血症的内皮损伤(22,67年]。这种现象需要LPS水平高于引起的中性粒细胞的最大响应直接行动,这是观察在活的有机体内只有高水平的菌血症(22]。解放网内循环揭露黑暗面的组蛋白的生成,增加凝血酶水平(68年)产生促凝血的内皮细胞和细胞毒性环境,最终在脓毒症的老鼠和狒狒模型相关死亡率的增加(69年,70年]。最后,细胞内途径组中性粒细胞是未知的命运,但是如果细菌可中性粒细胞,开始吞噬作用激活后不久,否则最后的命运可能会NETosis [71年]。

8。网在非传染性的疾病

网已观察到非传染性的生殖医学的模型,从受精72年),网是为了形成陷阱雄性配子和避免受精和子痫前期合胞体滋养层粒子拥有能够诱导净形成(73年)并生成胎盘缺氧(32]。

在自身免疫性疾病,如小血管血管炎,neutrophil-associated抗体(ANCAS)可以诱导净以类似的方式形成和肾小球沉积PMA (42]。在系统性红斑狼疮,中性粒细胞获得了相关性,特别是一个群叫低密度中性粒细胞(LDN),具有一种内在的促炎的表型包括1型干扰素和TNF阿尔法分泌减少吞噬能力和增加净形成(38]。这些蚊帐已观察到肾和皮肤组织受影响的个人和已被证明对内皮细胞造成直接细胞毒性(41]。同样,缺乏净退化已经观察到在狼疮肾炎患者(39]。最后,由于这些LDN可以增加1型干扰素的生产通过血浆树突细胞和抗原B淋巴细胞有利于抗体生产和产生干扰素签名,这些LDN是公认的重要的细胞在启动自身免疫及其后的维护74年]。

9。线粒体呈网状”结构

新结构类似于ETs被Yusefi等人在嗜酸性粒细胞(33]。这些结构是由线粒体DNA,不意味着核毁灭或细胞死亡。中性粒细胞显示能力执行线粒体呈网状结构,考虑到非常中性粒细胞的厌氧代谢,降低线粒体的数量占有、和蛋白质颗粒附着在线粒体DNA缺失的情况下,它已被提出,线粒体网络结构作为一种机制来避免凋亡或作为放大装置利用DNA通过TLR 9生产细胞周围的细胞激活(75年,76年]。是否应该考虑这些线粒体结构等仍是一个有争议的问题和需要更多的证据才能得出结论。

10。最后的评论

NETosis细胞死亡通路的主要后果是形成。这些资产是重要的为了控制细胞外感染和构成方式集中杀微生物剂医疗设备限制担保组织损伤。在特殊情况下,如脓毒症和某些自身免疫性疾病,过度形成或退化不足会导致器官损伤及延续的自体免疫反应。

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