牛皮癣遗传学和遗传药理学的生物药物

文摘

牛皮癣是一种慢性皮肤炎症性疾病。牛皮癣的原因是未知的,尽管家庭和双生子的研究表明遗传因素在其发展起到关键作用。与银屑病相关的许多基因和免疫反应包括肿瘤坏死因子α,IL23,IL12。银屑病的发病机制的知识的进步使新药的开发目标细胞因子(如道、adalimumab和英夫利昔单抗,TNF的目标α,而ustekinumab目标IL23 p40单元和IL12)。这些药物相比提高了治疗的安全性和有效性与先前的疗法。然而,并不是所有的病人都回应同样的治疗,可能由于个人间遗传变异。在本文中,我们描述与银屑病相关的基因和免疫反应,生物药物用于治疗慢性斑块性银屑病严重,在第二和第三阶段试验新药,目前的知识的影响对这些治疗药物基因组学在预测反应。

1。介绍

牛皮癣是一种慢性炎症性疾病的皮肤表现为红斑鳞状斑的存在(1]。牛皮癣的发病率是全球[2 - 3%2]。牛皮癣有负面影响对患者的健康和生活质量,是与严重的医学并存病,影响家庭成员的生活质量(3,4]。

虽然银屑病的确切原因尚不清楚,遗传和环境因素的发展起着重要的作用[5]。

出现的环境因素影响的过程和对牛皮癣包括慢性感染、压力、湿度低、药物(β-阻断剂锂、抗疟药物和干扰素),吸烟和肥胖6]。

基因的作用在疾病的发病机理是有据可查家庭和双生子研究[7]。遗传因素已经被充分研究过在candidate-driven gene-specific研究和在全基因组关联研究(GWAS)。基因组区域最与发展密切相关的疾病与免疫系统有关。白介素23受体(IL23R),IL12B和人类白细胞抗原Cw6 (HLA-Cw6)的主要组织相容性复合体与银屑病(密切相关8]。几项研究已经描述了重要作用的单核苷酸多态性(SNPs)在肿瘤坏死因子启动子区域基因(肿瘤坏死因子α)[8]。

发现这种一致的联系使得开发新,更有效的药物和各种目标,如IL-12/23的p40亚基(ustekinumab)和肿瘤坏死因子α(英夫利昔单抗,adalimumab和道)(1]。其他生物药物III期试验中,包括那些针对IL17 (ixekizumab和secukinumab)和IL17受体(anti-IL17R) (brodalumab),都是管理的皮下注射(9]。二期临床试验已经证明了抑制剂的疗效和安全性Janus激酶(激酶)(tofacitinib)和磷酸二酯酶4 (PDE4) (apremilast) [3,10- - - - - -13),比生物药物的口服药物,可能会更便宜。

虽然这些新药有改进的耐受性和对治疗的反应,研究人员必须增加他们的知识的牛皮癣为了找到附加选项口服治疗更安全,更有效,没有严重的副作用。基因多态性的影响的响应生物药物已被证明在银屑病(14,15];因此,药物遗传学的进步使我们能够调整治疗。

在本文中,我们描述单核苷酸多态性与银屑病相关的基因和与免疫反应有关。我们还审查了目前对生物药物和对治疗的反应的多态性的影响牛皮癣。

2。牛皮癣的遗传

银屑病的免疫系统起着关键作用。巨噬细胞释放肿瘤坏死因子的激活触发免疫反应α摘要意思,β、IL12 IL23 [8]。银屑病与基因有关的免疫反应,即肿瘤坏死因子α,IL12B,IL23R(8]。然而,也没有参与免疫通路相关基因,如早期分化involucrin角质化标记(IVL)和小脯氨酸蛋白(SPRR)。这些基因参与非典型上皮细胞组织和分化16和调节在牛皮癣17]。回顾与银屑病相关的基因和单核苷酸多态性和免疫系统提出了表1。

17 (Th17)辅助T淋巴细胞释放IL22和IL17(图1),它是高度在银屑病皮肤中表达的18]。这些淋巴细胞也产生IL2干扰素γ,肿瘤坏死因子α(图1)[3]。的促炎细胞因子肿瘤坏死因子α在银屑病的发病机制中扮演着重要角色19,20.]。多态性的肿瘤坏死因子α基因会改变细胞因子的释放在健康受试者21]。在高加索早发性银屑病患者进行的一项研究显示一个强大的协会肿瘤坏死因子α多态性(rs1800629和rs361525)(表1)[19]。从这个意义上说,一个荟萃分析发表的18个病例对照研究表明,GA + AA基因型时,与GG基因型相比,牛皮癣的风险增加了rs1800629 rs361525和减少肿瘤坏死因子α基因(表1)[22]。Kaluza et al。(2000)观察到肿瘤坏死因子减少α生产在外周血单核细胞(47例和43控制)在银屑病患者与有丝分裂原刺激的等位基因携带者rs361525 (肿瘤坏死因子α基因)与控制(23]。此外,作者发现了一个在rs361525 A等位基因之间的联系肿瘤坏死因子α基因和肿瘤坏死因子的增加产量α和早期出现牛皮癣(表1)[24]。埃及人口进行的一项研究(46例和96控制)显示的单核苷酸多态性之间的联系肿瘤坏死因子α(在rs1800629 GG等位基因)和银屑病()(表1)[25]。然而,没有发现显著差异在rs1800629和rs361525这个基因在韩国牛皮癣患者()和控制()[26]。

帝国et al。(1999)分析了rs361525 rs1800629肿瘤坏死因子α基因I型牛皮癣患者发病前40年;)和II型银屑病(发病超过40年;)和健康对照组()(表1)[27]。结果表明,rs361525 *一个等位基因更频繁和rs1800629 *等位基因在I型牛皮癣患者少比控制(和、职责),尽管没有这些多态性之间的差异被发现和II型牛皮癣27]。Nedoszytko et al。(2007)分析了166例银屑病与I型和II型32(134)和65名健康对照组(28),发现类似的结果的帝国et al。27),一个等位基因的高患病率rs361525 rs1800629和更低的一个等位基因的频率(肿瘤坏死因子α白种人患者的基因)控制(表1)[28]。执行一项研究在99年白种人患者(64型我与II型牛皮癣银屑病35)显示GG基因型的频率降低,增加rs361525 GA基因型的频率(肿瘤坏死因子αI型牛皮癣患者的基因)与控制()(表1)[29日]。因此,在这个SNP GG基因型与I型疾病的风险较低29日]。

牛皮癣的炎症反应的特点是肿瘤坏死因子的生产α摘要意思,如上图所示,生产β(图1)[24]。事实上,这促炎细胞因子过表达在银屑病病变(30.]。一个在体外研究外周血单核细胞(231例病例和345例对照)显示一个在rs16944 CC基因型之间的联系摘要意思βil - 1受体拮抗剂对脂多糖的临床基因与增加产量和IL10晚发性银屑病(超过40年)(表1)[24]。约翰森et al。(2010)观察到摘要意思的表达β降低治疗4天后adalimumab(人类单克隆抗体对肿瘤坏死因子α)[30.]。

IL23调节和刺激活化、分化和生存Th17淋巴细胞(图1)[31日,32),在银屑病病变中表达的高度18]。IL12诱发干扰素的生产γ由Th1(图1)[33]。IL23 p40单元和IL12 ustekinumab的治疗目标,高效的生物药物,从而暗示IL12和IL23发挥重要作用在牛皮癣33- - - - - -35]。多态性在IL23R和IL12B与易感性有关牛皮癣在高加索人(36,37)和亚洲患者(38,39]。

在白种人,GWAS(1446例和1432控制)显示rs3212227和rs6887695的结合IL12B作为一个风险单体型牛皮癣(表1)[37]。作者还发现rs11209026之间的关联IL23R基因和牛皮癣37]。阉鸡et al。(2007)进行的一项研究显示318例病例和288例对照,发现rs3212227的团体之间的显著差异IL12B()(表1)[40]。随后GWAS与1810例病例和2522例对照发现的单核苷酸多态性之间的联系IL23R(rs7530511和rs11209026)IL12B(rs6887695和rs3212227)和倾向在高加索牛皮癣患者(表1)[36]。史密斯et al。(2008)发现了类似的结果,将这四个单核苷酸多态性与银屑病(41],刘et al。(2008)银屑病与识别IL23R(rs11209026)和IL12B(rs6887695)(表1)[42]。Huffmeier et al。(2009)分析了相同的四个snp rs11209026之间的1114名患者,发现一个强大的协会(IL23R)和rs3212227 (IL12B)和牛皮癣(表1)[43]。另一个最近的研究也rs11209026有关IL23R基因与牛皮癣(表1)[2]。其他IL12B和IL23R易感性位点识别在GWAS白种人患者包括rs2201841和rs2066808 (IL23R)和rs2082412 rs2546890 (IL12B)(表1)[44,45]。

的单核苷酸多态性rs11209026IL23R基因和rs3212227IL12B基因也被研究过在日本病人(143例病例和100例对照),和一个等位基因(rs3212227)更频繁的牛皮癣患者比健康受试者(表1)[46]。在泰国GWAS执行队列(206例病例和144例对照),一个略微rs7530511之间发现了重大协会(IL23R基因)和牛皮癣(表1)[38];rs3212227 (IL23R)也与疾病相关38]。然而,作者没有发现rs6887695的协会IL12基因(38]。GWAS在中国人口(217例和288例对照)确认其他多态性与牛皮癣有关IL23R(一个等位基因rs1343152 rs11465817-A等位基因单体型)IL12B(rs6887695)(表1)。苏格兰民族党在IL12B复制了578起病例和1422控制,作者发现积极与牛皮癣协会(39]。

Nair et al。(2009)发现牛皮癣和其他基因之间有着紧密的联系:使用IL13,这是参与Th2淋巴细胞调制(rs20541);肿瘤坏死因子α相互作用蛋白3 (TNFAIP3)(rs610604 rs6920220、rs10499194 rs5029939 [47,48])和TNFAIP3相互作用蛋白(TNIP1),调节核转录因子的活性(NF -κBκB) (33];IL1RN,抑制摘要意思的活动;和HLA-C(rs12191877),参与炎症反应(44)(表1)。此外,rs610604 (TNFAIP3)和rs17728338 (TNIP1),但不是rs2066808 (IL23R)和rs397211 (IL1RN),与牛皮癣有关病例对照研究(表1)[2]。

Ellinghaus et al。(2010)研究了TNF receptor-associated因素3相互作用蛋白基因(TRAF3IP2),确定了2单核苷酸多态性与牛皮癣(rs13210247和rs33980500)(表1)[45]。证实了本协会Huffmeier et al。(2010)在2040年德国型银屑病患者(49]。TRAF3IP2编码一种蛋白质,这种蛋白质与NF -κB / REL (v-rel reticuloendotheliosis病毒癌基因)复合物和调节IL17通路(45]。在另一个GWAS rs240993 (TRAF3IP2白种人患者的基因)与牛皮癣有关(表1)[50]。GWAS由Ellinghaus et al。(2010),还在高加索患者中,一个协会rs12191877之间被确认(HLA-C)和rs2145623(核因子k光多肽基因增强剂B细胞抑制剂基因,NF -κBIA)和牛皮癣(表1)[45]。冯et al。(2009)进行了GWAS(1359例病例和1400例对照)和显示rs12191877 (HLA-C)是一个高风险的SNP对牛皮癣(表1)[51]。苏格兰民族党rs8016947 NF -κBIA与牛皮癣有关(GWAS)(表1)[50]。

Ellinghaus等人发现了新的易感位点45),rs4649203等IL28RA和rs12720356酪氨酸激酶2基因(TYK2)(表1)[50]。这些作者还发现之间的交互HLA-C和内质网氨基肽酶基因(ERAP1)(rs27524) (50]。在中国人口,另一个SNPERAP1(rs151823)与早发性银屑病(少于40年)(,8312例病例和12919例对照)(表1)[52]。在牛皮癣患者进行病例对照研究(;控制),单核苷酸多态性rs8016947 (NF -κBIA)、rs4649203 (IL28RA),rs12720356 (TYR2)和rs27524 (ERAP1)不与疾病相关2]。

激活Th1淋巴细胞与细胞因子的生产如IL2和正无穷γ(3,18)(图1)。在韩国人口(114病人和281个对照组)的rs2069762 (G等位基因)IL2授予牛皮癣的风险,主要是晚发性组(表1)[53]。至于正γ,rs2430561与易感性有关牛皮癣(78例和74名对照)(表1)[54]。此外,干扰素的生产γ增加了DEFB4 (defensinβ4 a), microbiocidal和细胞毒性肽(55]。一个重要协会rs2740091和rs2737532之间被发现DEFB4和倾向在高加索牛皮癣患者(498例病例和577例对照)(表1)[56]。IL18也刺激干扰素γ生产(57),和多态性的存在IL18基因(rs187238)与日本对牛皮癣患者(表1)[58]。

Th2淋巴细胞释放IL4,白细胞介素6、IL10和使用IL13 [3)(图1)。114年进行的一项研究银屑病病人和281个对照组来自韩国表明rs2069762 (G等位基因)IL2授予一个患疾病的风险,主要是晚发性牛皮癣(表1)[53]。此外,细胞因子白细胞介素6和IL10似乎发展的重要牛皮癣(59]。埃及人口(46例和96控制),牛皮癣和单核苷酸多态性之间的协会成立白细胞介素6(在rs1800795 CC基因型)IL10(在rs1800896 GG基因型)(表1)[25]。此外,克雷文et al .(2001)发现rs1800896差异(IL10晚发性疾病患者之间)基因型频率((表)和控制1)[60]。然而,结果rs1800896之间的关联IL10基因和牛皮癣是有争议的,因为一些研究没有发现任何差异情况和控制这个SNP (27,59]。使用IL13参与B细胞的分化和成熟,Th17淋巴细胞的分化和功能(33]。茱莉亚et al。(2012)发现了rs20541之间的联系使用IL13和牛皮癣(表1)[2]。此外,在20 rs1800925-rs20541-rs848的单体型使用IL13与执行的一项研究对银屑病易感性1446例和1432例对照(表吗1)[61年]。相比之下,Duffin et al。(2009)发现这些协会与银屑病关节炎,但不是银屑病(62年),和其他作者发现rs20541 rs1800925使用IL13基因参与银屑病关节炎而不是银屑病(63年]。

其他与牛皮癣有关的细胞因子和趋化因子包括IL19 IL20, IL15, MCP1(单核细胞化学引诱物蛋白质)。小rs2243188和rs2243158的等位基因IL19该病患者的保护作用(表吗1)[64年]。在一个病例对照研究(199年340例和控制),在rs1713239 G等位基因(IL20)与牛皮癣有关中国人口(表1)[65年]。金果et al。(2004)发现了一个关联G等位基因携带者rs2981572 (IL20)和倾向在高加索牛皮癣患者(表1)[66年]。IL20受体多态性(IL20RA)也已与牛皮癣有关(表1)[67年]。值得注意的是,单体型IL19和IL20展出的一个敏感性因素牛皮癣的发展(68年]。IL15诱发Janus激酶/信号传感器的激活转录激活因子(JAK / STAT)途径和可能引发免疫反应在银屑病病变(57,69年]。多态性在IL15(rs2857261 rs10519613和rs1057972)与牛皮癣有关中国人口(表1)[69年]。然而,在白人人口,没有明确协会rs1057972和rs10519613之间被发现IL15基因和牛皮癣70年]。

MCP1 CC-type趋化因子,在招聘过程中发挥作用的单核细胞和T淋巴细胞在炎症71年]。王et al。(2008)发现银屑病患者血清MCP1水平高与控制(71年]。苏格兰民族党rs10224611 (GG或AG基因型)MCP1基因可能带来对银屑病(507例病例和530例对照)(表1)[71年]。

其他与银屑病相关的基因包括转录信号传感器和催化剂4 (STAT4),apoliprotein E (APOE),维生素D受体(论述),细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA4)。Zervou et al。(2009)发现了一个弱rs7574865 T等位基因之间的联系(STAT4牛皮癣(表)和倾向1)[72年]。APOE可能发挥作用在牛皮癣通过修改增殖T淋巴细胞的增殖,并确保防止某些感染(图1)[73年]。其他作者报道APOE -ε4等位基因的一个风险因素的发展严重的牛皮癣(74年]。此外,2个snpAPOE基因(rs429358和rs7412)与慢性斑块牛皮癣和银屑病相关(表1)[75年]。

一些作者已经证明的作用论述在银屑病的发病机制76年,77年]。Rucevic et al。(2009)描述了可能的影响论述多态性在免疫系统,即免疫调节、刺激细胞分化和增殖的抑制78年]。TaqI多态性(T等位基因)论述与家族性牛皮癣在土耳其人口79年]。此外,在rs451635等位基因(论述基因)是预防易感性分家牛皮癣(表1)[76年]。相比之下,Zuel-Fakkar et al。(2011)没有发现任何ApaI和TaqI多态性之间的关联论述和牛皮癣77年]。

CTLA4是一种会使蛋白质激活T淋巴细胞(80年]。rs3087243-rs231775 GG单体型的CTLA4与牛皮癣有关,但这些单核苷酸多态性的分析分别显示没有显著关联(表吗1)[81年]。因此,在其他的研究中,rs231775CTLA4与疾病相关的基因并不是在韩国82年)或高加索人(80年)的人口。

此外,在最近的一个评论作者强调其他snp基因与牛皮癣有关(表1)[83年与解旋酶C]:干扰素诱导域1 (IFIH1;rs17716942),后期cornified信封(如冰;rs4085613、rs4845454 rs1886734、rs4112788 rs6701216,无名指和rs4112788),蛋白114 (RNF114;rs2235617和rs495337)。这些基因也已与免疫系统有关(表1):IFIHI应对病毒感染,如冰皮肤表皮屏障功能,RNF114与t细胞激活。尽管如此,苏格兰民族党rs67011216如冰基因与牛皮癣有关223年GWAS研究患者牛皮癣和银屑病关节炎(91)(42),其他作者没有发现这种关联在银屑病关节炎患者(例和(控制)84年]。以前,Zhang et al。(2009)发现rs4112788之间的关联如冰基因和牛皮癣GWAS执行在中国人口85年]。银屑病关节炎患者进行病例对照研究发现这个协会在高加索人群86年]。

此外,赫伯特et al。(2012)支持的知识风险牛皮癣可能有用的基因预测患者对治疗的反应这种疾病(83年]。

总之,文献在免疫系统基因参与银屑病的发病机制表明IL23R IL10, TNFαIL12B 6英镑,白细胞介素6、使用IL13 TNFAIP3, TNIP1 IL1RN HLA-C, NF -κAPOE BIA, VDR,干扰素γIL2、IL4 IL15、TNFRSF1B MCP1, CTLA4, DEFB4, STAT4, IL18, IL19, IL20, IL20RA, ERAP1, IL1B, TRAF3IP2 IL28RA,TYK2,IFIH1,如冰,ZNF313发挥重要作用在这种疾病的发展。

3所示。遗传药理学的生物药物

3.1。生物药物

使用代理阻止肿瘤坏死因子的作用α(英夫利昔单抗,服用依那西普和adalimumab)显示明显的好处等炎性疾病患者的治疗牛皮癣(87年]。肿瘤坏死因子α诱导促炎细胞因子的生产,如摘要意思和白细胞介素6(图1),进而限制了白细胞迁移和内皮细胞和白细胞粘附分子的表达。中和的肿瘤坏死因子的生物活性α导致整体减少炎症。尽管anti-TNFα治疗是安全的,耐受性良好,一些不良事件报告(88年]。

进步的知识代谢途径参与银屑病的发病机制及相关疾病导致寻找新的治疗靶点和生物新药的发展10]。这就是ustekinumab的情况下,一个人类免疫球蛋白IgG1小说κ单克隆抗体结合强烈的p40单元共享IL12和IL23(图1)。这种药是为了阻止炎症级联的Th1和Th17淋巴细胞,自从在银屑病角质细胞的改变行为可能导致管制这些通路(图1)[89年]。一般来说,ustekinumab是耐受性良好90年]。

如前所述,银屑病是由Th1 / Th17响应。新的生物治疗方法应运而生anti-IL17代理(ixekizumab和secukinumab) (91年,92年)和anti-IL17R代理(brodalumab) [93年)——正在开发用于治疗严重银屑病(图1)。Anti-IL17药物现在III期试验中,可能成为新的替代ustekinumab和anti-TNF疗法(9]。发现anti-IL17和anti-IL17R药物说明IL17所扮演的角色的重要性在银屑病的发病机制18,94年]。

3.2。其他治疗牛皮癣的未来

生物药物的耐受性良好,提高帕斯- 75(银屑病面积和严重程度指数减少≥75%)得分在第12周88年,92年,93年,95年,96年]。他们的主要缺点是,注射政府可能导致一些病人拒绝。口头管理alternatives-tofacitinib和apremilast-are发达(图1)。

Tofacitinib小JAK1/3抑制剂分子开发治疗牛皮癣和其他炎症性疾病(图1)[97年]。木菠萝家族在信号转导中起着关键作用从淋巴细胞的细胞因子受体统计,参与免疫反应(图1)[10,98年]。

Apremilast PDE4抑制剂,增加水平的环磷酸腺苷(营)(图1),激活蛋白激酶A和调节免疫反应的细胞因子参与银屑病(降低TNFα、IL23和干扰素γ并增加IL10) [3]。PDE4抑制剂导致抗炎活动(99年),如调制合成和释放的细胞因子和趋化因子的免疫系统细胞。刺激与肿瘤坏死因子α和摘要意思β可以释放一些介质:IL8 eotaxin-1,巨噬细胞炎性蛋白1 -α(MIP1α/ CCL3)、MCP1和趋化因子激活规范,正常T细胞表达和分泌(咆哮/ CCL5)(图1)[99年]。PDE4抑制剂抑制炎症介质的产生,Th1 (IL2干扰素γ),Th2 (IL4)和巨噬细胞(肿瘤坏死因子α),但增加IL10合成(图1)[99年]。二期研究显示一个可接受的耐受性和安全性One hundred.]。目前正在对apremilast III期临床试验。

下面,我们选择药物基因学的研究评估生物药物的疗效和安全性。

3.3。遗传药理学

只有两个研究报道多态性对响应的影响对药物用于治疗牛皮癣。首先,Tejasvi et al。(2012)评估两个单核苷酸多态性之间的关联TNFAIP3(rs2230926和rs610604)和肿瘤坏死因子的响应治疗在一群来自密歇根(从多伦多(病人)和一群患者),包括牛皮癣和银屑病关节炎患者15]。苏格兰民族党rs610604在TNFAIP3相关基因以前倾向牛皮癣和银屑病关节炎101年]。作者显示良好的应对anti-TNF药物服用依那西普、英夫利昔单抗和adalimumab)和道rs610604的G等位基因的携带者TNFAIP3在密歇根队列(或= 1.5,= 1.64,分别地。)(表1)。rs2230926-rs610604 T-G单体型(TNFAIP3)也与响应anti-TNF队列(表1)。作者没有发现rs610604之间的显著差异TNFAIP3基因和adalimumab或英夫利昔单抗分析snp研究和响应之间的单独或在多伦多队列anti-TNF药物。这项研究提出了两个群体之间的差异的结果,说明多伦多队列的大小是一个限制的研究15]。

希腊80年进行的其他研究银屑病患者(43女性和37岁男性)处理adalimumab,英夫利昔单抗,道。作者分析了五个三个基因的多态性:肿瘤坏死因子α(rs1800629 rs361525 rs1799724),TNFRSF1A(rs767455),TNFRSF1B(rs1061622) [14]。基因分型数据显示6个月后对治疗的反应有一定的联系;患者达到减少PASI评分> 75%是归类为反应和减少≤50%列为nonresponders [14]。

Vasilopoulos et al。14)找到一个协会之间的多态性肿瘤坏死因子αrs1799724 (CC基因型;),在TNFRSF1Brs1061622 (TT基因型;)和一个更好的应对anti-TNF治疗(表1)。单独每个代理的统计分析显示这些基因型之间的关联和积极的回应道,经过6个月的治疗和、职责)。然而,这些snp没有好的应对英夫利昔单抗或adalimumab。作者解释这些差异生物药物的作用方式(道结合可溶性肿瘤坏死因子α,adalimumab和英夫利昔单抗结合跨膜肿瘤坏死因子α)。关联的测试单体型rs1799724-rs1061622 (肿瘤坏死因子α- - - - - -TNFRSF1B基因)和响应anti-TNF药物显示显著差异()CT、CG和TG。重要的是要注意,Vasilopoulos等人排除rs361525 (肿瘤坏死因子α),rs1800629 (肿瘤坏死因子α)和rs767455 (TNFRSF1A)的统计分析,因为偏离哈迪温伯格平衡(14]。然而,其他作者报道,偏离哈迪温伯格平衡表明真正的基因和疾病之间的联系(102年]。

之前可以个性化治疗牛皮癣,更多的研究应该调查本文中给出的多态性,以及其他多态性及其可能与药物用于治疗牛皮癣。最近的一个评论报道一个角色psoriasis-related snp的自身免疫性疾病(银屑病关节炎,风湿性关节炎,和克罗恩病),可以在响应中发挥作用anti-TNF药物(8]。

4所示。结论

我们的评估只集中在这些多态性与免疫系统和牛皮癣。当前的知识是有限的,和许多其他的单核苷酸多态性与免疫系统可能与银屑病的发展。更大规模的研究是必要的,以获得更好的理解这个复杂的疾病,通路参与其发病机理,及其药理遗传学意义为了发展更有效和更安全的药物,可以在一个个性化的管理基础。

利益冲突

Esteban Dauden有以下利益冲突:顾问委员会成员,顾问,资助,研究支持,参与临床试验,酬劳来说,研究支持,以下制药公司:AbbVie (Abbott),安进,阿斯特拉,年会邻位的生物技术公司,Galderma,葛兰素史克,Janssen-Cilag,利奥制药公司,诺华,辉瑞、默沙东,Celgene公司。

确认

作者感谢研究院祝您健康卡洛斯三世(FIS PI10/01740)和Fundacion Teofilo Hernando资助这项研究和为编辑托马斯先生奥博伊援助。

引用

1. m .山本y Imai表示y坂口,t .羽田机场和k . Yamanishi“血清细胞因子与疾病严重程度的广义脓疱性银屑病,”疾病标记,34卷,不。3、153 - 161年,2013页。视图:谷歌学术搜索
2. 答:茱莉亚,r .我和j . m . Hernanz”风险变异牛皮癣寻常的在一个大病例对照收集和与临床subphenotypes”人类分子遗传学,21卷,不。20日,第4557 - 4549页,2012年。视图:谷歌学术搜索
3. p·谢弗,”Apremilast牛皮癣和银屑病关节炎的作用机制和应用,“生化药理学,卷83,不。12日,第1590 - 1583页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e . Dauden大肠Herrera, l . Puig”验证的新工具来评估健康相关的生活质量牛皮癣:PSO-LIFE问卷,“健康和生活质量的结果,10卷,p。56岁,2012年。视图:谷歌学术搜索
5. 张平,m .赵,g .梁“全基因组DNA甲基化在从寻常型银屑病患者皮肤损伤,”自身免疫杂志,2013年。视图:谷歌学术搜索
6. 诉Chandran和s . p . Raychaudhuri Geoepidemiology牛皮癣和银屑病关节炎和环境因素,”自身免疫杂志,34卷,不。3,J314-J321, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 诉Chandran”,牛皮癣和银屑病关节炎的基因”,印度皮肤病学杂志》,55卷,不。2、151 - 156年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r . Prieto-Perez t Cabaleiro、大肠Dauden和f . Abad-Santos”基因多态性可以预测反应anti-TNF治疗牛皮癣患者和相关的自身免疫性疾病,”药物基因组学杂志,2013年。视图:谷歌学术搜索
9. s . p . Raychaudhuri”IL-17牛皮癣和银屑病关节炎的作用。”临床检查过敏和免疫学,44卷,不。2、183 - 193年,2012页。视图:谷歌学术搜索
10. k . Ortiz-Ibanez m . m . Alsina和c . Munoz-Santos”Tofacitinib和其他激酶抑制剂治疗牛皮癣,”找Dermo-Sifiliograficas,卷104,不。4、304 - 310年,2013页。视图:谷歌学术搜索
11. r . Vafadari w .魏玛,c . c .博安公司“Phosphospecific流式细胞术对药效的药物监测:JAK-STAT信号通路的分析,“我们共同Chimica学报,卷413,不。17 - 18,1398 - 1405年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. cp - 690550 k .西方“JAK3抑制剂作为一种免疫抑制剂治疗类风湿性关节炎、移植排斥、牛皮癣及其他免疫介导性疾病,”当前的舆论试验性药物,10卷,不。5,491 - 504年,2009页。视图:谷歌学术搜索
13. d . Wojciechowski和f·文森特只是针对JAK3在肾移植:当前状态和未来的选择,”目前看来在器官移植,16卷,不。6,614 - 619年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. y Vasilopoulos, m . Manolika大肠Zafiriou et al .,“药理遗传学分析TNF、TNFRSF1A TNFRSF1B基因多态性和预测反应anti-TNF治疗牛皮癣患者在希腊人口,”分子诊断和治疗,16卷,不。1,29-34,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t . Tejasvi p·e·斯图尔特诉Chandran et al .,“TNFAIP3 TNF基因多态性与反应封锁在牛皮癣,”皮肤病学研究杂志》上,卷132,不。3、593 - 600年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j . k . Kulski w . Kenworthy m . Bellgard et al .,“日本银屑病皮肤基因表达分析显示活动分子增加压力和免疫反应信号,”分子医学杂志,卷83,不。12日,第975 - 964页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. h . Iizuka高桥h . m .本间,a . Ishida-Yamamoto”独特的银屑病角质化过程:后期分化标记废除因为不成熟的细胞死亡,”皮肤病学杂志》没有,卷。31日。4、271 - 276年,2004页。视图:谷歌学术搜索
18. j·g·克鲁格,s . Fretzin m . Suarez-Farinas et al .,“IL-17A是至关重要的细胞激活和炎症基因电路与牛皮癣科目,”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷130,不。1,第154 - 145页,2012。视图:谷歌学术搜索
19. t . Hohler, A·克鲁格,p . m .施耐德et al .,“TNF -α启动子多态性与青少年牛皮癣和银屑病关节炎发作有关,”皮肤病学研究杂志》上,卷109,不。4、562 - 565年,1997页。视图:谷歌学术搜索
20. r . Mossner k .金果a Kleensang et al .,”协会型银屑病-238年和-308年肿瘤坏死因子启动子多态性与银屑病关节炎但不是脓疱病palmoplantaris,”皮肤病学研究杂志》上,卷124,不。1,第284 - 282页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. e·路易斯·d·Franchimont a Piron称et al .,“肿瘤坏死因子(TNF)基因多态性影响TNF -α生产在脂多糖(LPS)刺激整个血液细胞培养健康的人类,”临床和实验免疫学,卷113,不。3、401 - 406年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . Li g . Wang y高,l . Liu, TNF - t高α基因启动子−238 g > A和−308 g > A多态性改变牛皮癣寻常的风险:一个荟萃分析”,皮肤病学研究杂志》上,卷127,不。8,1886 - 1892年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. w·卡鲁茨·e·罗伊斯,美国Grossmann et al .,“不同的转录活性和体外肿瘤坏死因子-α生产在牛皮癣患者TNF -α238年启动子多态性。”皮肤病学研究杂志》上,卷114,不。6,1180 - 1183年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 英国帝国,r . Mossner i r·康尼锡g . Westphal a·齐格勒和c·诺伊曼肿瘤坏死因子启动子多态性的基因编码α和interleukin-1β与不同亚型的牛皮癣早期和晚期疾病发作,”皮肤病学研究杂志》上,卷118,不。1,第163 - 155页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 答:我,h·哈桑,r . el - baz, t·哈桑“细胞因子基因多态性与牛皮癣协会从埃及尼罗河三角洲的情况下,“Acta Dermatovenerologica阿尔,Pannonica Adriatica,18卷,不。3、105 - 112年,2009页。视图:谷歌学术搜索
26. T.-G。金,C.-W。巴西,s。户珥et al .,“肿瘤坏死因子(TNF)的多态性α和β基因在韩国牛皮癣患者。”皮肤档案研究,卷295,不。1,8日至13日,2003页。视图:谷歌学术搜索
27. k .帝国g . Westphal t·舒尔茨et al .,“综合分析多态性的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素- 10”启动子区域和多态的异型生物质的代谢酶在牛皮癣,”皮肤病学研究杂志》上,卷113,不。2、214 - 220年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. b . Nedoszytko a . Szczerkowska-Dobosz m . Zabłotna j . Gleńk . Rȩbała和j . Roszkiewicz”协会的多态性在肿瘤坏死因子启动子区域α基因和早发性牛皮癣寻常的在波兰北部的人口,”英国皮肤病学杂志》,卷157,不。1,第167 - 165页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. ai阿里亚斯,b·贾尔斯·t·h·Eiermann w . Sterry j.p. Pandey,肿瘤坏死因子α基因多态性在牛皮癣,“实验和临床免疫遗传学,14卷,不。2、118 - 122年,1997页。视图:谷歌学术搜索
30. c·约翰森h .酿造l . Soegaard-Madsen et al .,“优惠抑制p38增殖mRNA表达的蛋白激酶调控细胞因子在anti-TNF银屑病皮肤α治疗,”英国皮肤病学杂志》,卷163,不。6,1194 - 1204年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. E。Toussirot”IL23 / Th17通路作为慢性炎性疾病,治疗目标”炎症和过敏,11卷,不。2、159 - 168年,2012页。视图:谷歌学术搜索
32. m . Kurzeja l . Rudnicka和m . Olszewska”新interleukin-23通路抑制剂皮肤病:ustekinumab briakinumab, secukinumab,”美国临床皮肤病学杂志》上,12卷,不。2、113 - 125年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 李y和a . b . Begovich”解开复杂疾病的遗传学:风湿性关节炎、银屑病的易感基因,”研讨会在免疫学,21卷,不。6,318 - 327年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 诉e·加西亚,m . Chang r·布兰登et al。”详细的遗传特性interleukin-23受体在牛皮癣,”基因和免疫,9卷,不。6,546 - 555年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. X.-J。张,“启蒙从全基因组关联研究遗传学的牛皮癣,”浙江大学学报,38卷,不。4、333 - 337年,2009页。视图:谷歌学术搜索
36. r·p·奈尔a . Ruether p·e·斯图尔特et al .,“IL12B和IL23R基因的多态性与牛皮癣有关,”皮肤病学研究杂志》上,卷128,不。7,1653 - 1661年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m .嘉吉s . j . Schrodi m . Chang et al .,“大规模基因关联研究证实IL12B和导致像psoriasis-risk IL23R基因的鉴定,“美国人类遗传学杂志》上,卷80,不。2、273 - 290年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·p·奈尔·e·斯图亚特·p·Kullavanijaya et al .,“遗传证据IL23通路参与泰国银屑病”皮肤档案研究,卷302,不。2、139 - 143年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. y, z,雪,陈x, y . Chen和j .郑”复制interleukin-23受体之间的联系(IL-23R)及其配体(IL-12B)多态性和牛皮癣在中国汉族人群中,“人类免疫学,卷71,不。12日,第1258 - 1255页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 阉鸡,p . Di Meglio j . Szaub et al .,”序列变异的基因interleukin-23受体(IL23R)及其配体(IL12B)对银屑病提供保护,”人类遗传学,卷122,不。2、201 - 206年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. r·b·沃伦·r·l·史密斯,美国艾尔et al .,“il - 12的多态性β和IL-23R基因与银屑病发病的早期英国队列,“皮肤病学研究杂志》上,卷128,不。5,1325 - 1327年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. c . y . Liu头盔,w .廖et al .,“牛皮癣和银屑病关节炎的全基因组关联研究识别新疾病位点,”公共科学图书馆遗传学,4卷,不。第三条ID e1000041, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 美国Huffmeier j . Lascorz b .玻姆et al .,“IL-23R通路的基因变异:协会与银屑病关节炎和牛皮癣寻常的关节炎,但没有具体的风险因素”皮肤病学研究杂志》上,卷129,不。2、355 - 358年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r . p . Nair k.c. Duffin, c·赫尔姆斯et al .,“全基因组扫描揭示银屑病协会IL-23和NF -κB通路。”自然遗传学第41卷。。2、199 - 204年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. e . Ellinghaus d . Ellinghaus p·e·斯图尔特et al .,“全基因组关联研究识别TRAF3IP2银屑病易感性位点,”自然遗传学,42卷,不。11日,第995 - 991页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 中村y Tsunemi h .火箭,k . et al .,“Interleukin-12 p40 (IL12B)基因3′非翻译区多态性与敏特应性皮炎和牛皮癣寻常的,”皮肤病学的科学杂志,30卷,不。2、161 - 166年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s . l . Musone k·e·泰勒,j . Nititham et al .,“TNFAIP3测序和协会的变异与多种自身免疫性疾病,”基因和免疫,12卷,不。3、176 - 182年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. j . p . Lodolce l . e . Kolodziej l . Rhee et al .,”源自遗传多态性TNFAIP3调解自身免疫的风险,”免疫学杂志,卷184,不。12日,第7009 - 7001页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 美国Huffmeier s Uebe a b Ekici et al .,“通常变异在TRAF3IP2 asociated对银屑病关节炎和牛皮癣,”自然遗传学,42卷,不。11日,第999 - 996页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 答:奇怪,f .阉鸡,c·c·A·斯宾塞et al。”一个全基因组的研究表示新的标识银屑病易感性位点和交互在HLA-C ERAP1,”自然遗传学,42卷,不。11日,第990 - 985页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. B.-J。冯,L.-D。太阳,r . Soltani-Arabshahi et al .,“多个位点在牛皮癣的主要组织相容性复合体带来风险,”公共科学图书馆遗传学,5卷,不。8篇文章ID e1000606 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. x和z l . d .太阳,h . Cheng王”关联分析确定6个新的银屑病易感性基因座在中国人口,”自然遗传学,42卷,不。11日,第1009 - 1005页,2010年。视图:谷歌学术搜索
53. Y.-K。金,C.-W。巴西,H.-B。崔S.-Y。金,T.-Y。金,T.-G。金”,协会和il - 4 - 2基因多态性与牛皮癣在朝鲜人口,”皮肤病学的科学杂志,48卷,不。2、133 - 139年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. w·Baran j . c . Szepietowski g . Mazur和大肠Baran干扰素-γ启动子基因多态性在牛皮癣寻常的。”生物标记物,13卷,不。1,52-58,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 神田,n . Masahiro y .恩,t .石川,佐藤,s .渡边,“人类β-defensin-2提高干扰素-γ和il - 10生产T细胞,抑制IL-17生产”《白细胞生物学,卷89,不。6,935 - 944年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. e . j . Hollox Huffmeier, p . l . j . m . Zeeuwen et al .,“牛皮癣是增加β-defensin基因组拷贝数”,自然遗传学,40卷,不。1,第23 - 25,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 网页国家Biotecnology信息中心(NCBI), 2013年,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene。
58. 加藤t、y Tsunemi h .火箭et al .,“Interferon-18基因-137 G / C多态性与易感性有关牛皮癣寻常的但不是过敏性皮炎在日本病人,”皮肤病学的科学杂志,53卷,不。2、162 - 163年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. w·Baran j . c . Szepietowski g . Mazur和e . Baran“il - 6和il - 10基因启动子多态性在牛皮癣寻常的,”Acta Dermato-Venereologica,卷88,不。2、113 - 116年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. n·m·克雷文,c·w·杰克逊,b . Kirby et al .,“细胞因子基因多态性在牛皮癣,”英国皮肤病学杂志》,卷144,不。4、849 - 853年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c . m . Chang y . Li Yan et al .,“在集群5问细胞因子基因变异与牛皮癣有关,”基因和免疫,9卷,不。2、176 - 181年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. k . c . Duffin i c . Freeny s . j . Schrodi et al .,“使用IL13多态性与银屑病关节炎是由吸烟修改,“《皮肤病学研究杂志》上,卷129,不。12日,第2783 - 2777页,2009年。视图:谷歌学术搜索
63. j . Bowes s .艾尔·e·弗林et al .,“证据支持IL-13作为银屑病关节炎的风险位点但不是牛皮癣寻常的,”风湿性疾病上,卷70,不。6,1016 - 1019年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 角,k .金果r . Ratsep m . Karelson h . Silm和e . Vasar”结合interleukin-19和-20个基因单体型分析:关系plaque-type牛皮癣,”基因和免疫,5卷,不。8,662 - 667年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. X.-Y。陈,L.-W。金,Y.-W。Chen等人”之间的关联IL-20 -1723 c→G等位基因1 q染色体和牛皮癣引发或加剧了上呼吸道感染在中国汉族人群中,“皮肤病学,卷222,不。1、能力2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. k .金果角,t . Nikopensius h . Silm和e . Vasar”interleukin-20基因多态性:关系plaque-type牛皮癣,”基因和免疫,5卷,不。2、117 - 121年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. k .金果r . Mossner t .追踪et al .,“进一步的关联分析,对应6 q22-24表明IL-20RA多态性在银屑病的作用,“皮肤病学的科学杂志卷,57号1,第73 - 71页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 角,k .金果,k Vabrit et al .,“可能的细胞因子IL-19多态性的关系,IL-20 IL-24 plaque-type牛皮癣,”基因和免疫》第六卷,没有。5,407 - 415年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. X.-J。张,K.-L。燕,Z.-M。王et al .,“interleukin-15基因的多态性4号染色体上q31.2银屑病相关的人口在中国,“皮肤病学研究杂志》上,卷127,不。11日,第2551 - 2544页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. r·l·史密斯,艾尔,r·b·沃伦·h·s .年轻,c·e·m·格里菲斯和j·沃辛顿,”之间没有联系interleukin-15基因多态性与早发性牛皮癣英国队列显示异质性对于这个中国牛皮癣患者易感性位点识别,”皮肤病学研究杂志》上,卷128,不。12日,第2905 - 2904页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. l . l . Wang, l .高,t·w·高,w·李和y . f . Liu”功能启动子多态性在单核细胞化学引诱物蛋白1与牛皮癣有关,”国际免疫遗传学杂志,35卷,不。1,45-49,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m . i Zervou g . n . Goulielmos f . Castro-Giner公元托斯卡,和s . Krueger-Krasagakis”STAT4基因多态性与牛皮癣有关基因同质性的克里特岛,希腊,”人类免疫学,卷70,不。9日,第741 - 738页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. a . Karpouzis r . Caridha g . Tripsianis c . Michailidis g .马提尼和美国诉Veletza,载脂蛋白e基因多态性牛皮癣,”皮肤档案研究,卷301,不。6,405 - 410年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. p . Coto-Segura e·柯托树皮诉阿尔瓦雷斯et al .,“载脂蛋白ε4等位基因与牛皮癣严重程度有关,“皮肤档案研究,卷302,不。2、145 - 149年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. E . Campalani m·h·艾伦·d·Fairhurst et al .,“载脂蛋白E基因多态性与牛皮癣有关但不确定疾病应对acitretin”英国皮肤病学杂志》,卷154,不。2、345 - 352年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j . a . Halsall j·h·普林格尔j·e·奥斯本和p·e·哈钦森,“维生素D受体基因多态性,尤其是小说- 1012 g启动子多态性与维生素D3的响应能力和non-familial银屑病易感性,”药物遗传学和基因组学,15卷,不。5,349 - 355年,2005页。视图:谷歌学术搜索
77. n·m·Zuel-Fakkar m·m·卡迈勒·m·k·项目中m . z . Mahran和A . A . Shehab”研究ApaI和TaqI维生素D受体的基因型牛皮癣患者在埃及,”临床与实验皮肤病学,36卷,不。4、355 - 359年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. l . Glavas-Obrovac Rucevic,诉Barisic-Drusko, m . Stefanic“维生素D的内分泌系统和牛皮癣vulgaris-review文学,”Acta Dermatovenerologica Croatica,17卷,不。3、187 - 192年,2009页。视图:谷歌学术搜索
79. D . Dayangac-Erden a Karaduman, h . Erdem-Yurter”的维生素D受体基因多态性在土耳其家族牛皮癣患者,”皮肤档案研究,卷299,不。10日,487 - 491年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. w·Łuszczek w . Kubicka m . Jasek et al .,“CTLA-4基因多态性和自然可溶性CTLA-4牛皮癣寻常的蛋白质,”国际免疫遗传学杂志,33卷,不。3、217 - 224年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. w·Łuszczek e . Majorczyk p Nockowski et al .,“CTLA-4单核苷酸多态性的分布CT60G >和> + 49 G牛皮癣寻常的病人和控制个体从波兰白人人口,”国际免疫遗传学杂志,35卷,不。1,51-55,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. Y.-K。金,C.-W。巴西,s。户珥,T.-Y。金,T.-G。金,“不CTLA-4 ICAM-1多态性与牛皮癣协会在朝鲜人口,”皮肤病学的科学杂志,33卷,不。1,第77 - 75页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. h·l·赫伯特·r·阿里·j . Bowes c·e·m·格里菲思a·巴顿和r·b·沃伦”遗传易感性牛皮癣和银屑病关节炎:影响治疗,”英国皮肤病学杂志》,卷166,不。3、474 - 482年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j . Bowes e·弗林,p . et al .,“变体在连锁不平衡与已故cornified信封基因簇删除与对银屑病关节炎的易感性相关,”风湿性疾病上,卷69,不。12日,第2203 - 2199页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. X.-J。杨张黄w . s . et al .,“牛皮癣全基因组关联研究识别易感性变体如冰基因簇内1对方篮里,”自然遗传学第41卷。。2、205 - 210年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. e . Docampo e .谷俊侠大肠Riveira-Munoz et al .,“删除LCE3C LCE3B银屑病关节炎的易感性因素:西班牙和意大利的一项研究人口和荟萃分析,“关节炎和风湿病,卷63,不。7,1860 - 1865年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. l . h . Kircik和j . delrosso问:“Anti-TNF代理治疗牛皮癣,”药物在皮肤病学杂志》上,8卷,不。6,546 - 559年,2009页。视图:谷歌学术搜索
88. r·k·Sivamani g·科雷亚,小野y、m·p·鲍恩s . p . Raychaudhuri和e . Maverakis“生物治疗牛皮癣,”印度皮肤病学杂志》,55卷,不。2、161 - 170年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 美国品牌,”克罗恩氏病:Th1, Th17还是两个?范式的变化:新的免疫和遗传见解表明Th17细胞在克罗恩病的发病机制,“肠道,卷。58岁的没有。8,1152 - 1167年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. m·甘地、大肠Alwawi和k·b·戈登”Anti-p40抗体Ustekinumab Briakinumab:封锁Interleukin-12和Interleukin-23治疗牛皮癣,”研讨会在皮肤医学和外科手术卷,29号1、52、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. j·j·吴”,Anti-interleukin-17单克隆抗体ixekizumab牛皮癣。”新英格兰医学杂志》上,卷367,不。3、274 - 275页。视图:谷歌学术搜索
92. p .丰富,b . Sigurgeirsson d·萨奇et al .,“Secukinumab诱导和维持治疗在严重银屑病:一项随机、双盲、安慰剂对照、二期regimen-finding研究中,“英国皮肤病学杂志》,卷168,不。2、402 - 411年,2013页。视图:谷歌学术搜索
93. k . a . Papp c . Leonardi a表示“状态”等,“Brodalumab,牛皮癣的anti-interleukin-17-receptor抗体”,新英格兰医学杂志》上,卷366,不。13日,1181 - 1189年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. d·d·帕特尔·m·李,f . Kolbinger和c·安东尼,“与secukinumab IL-17A封锁在自身免疫性疾病的影响,“风湿性疾病上,2012年。视图:谷歌学术搜索
95. c . Leonardi r·马西森c Zachariae et al .,“Anti-interleukin-17单克隆抗体ixekizumab慢性斑块性银屑病,”新英格兰医学杂志》上,卷366,不。13日,1190 - 1191年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. k . a . Papp r·g·兰利b Sigurgeirsson et al .,“secukinumab治疗的临床疗效和安全性是严重银屑病:一项随机、双盲、安慰剂对照二期dose-ranging研究中,“英国皮肤病学杂志》,卷168,不。2、412 - 421年,2013页。视图:谷歌学术搜索
97. w . c .港口,汗,s .局域网et al。”一个随机2期的疗效和安全性试验局部Janus激酶抑制剂tofacitinib治疗慢性斑块性银屑病,”英国皮肤病学杂志》,2013年。视图:谷歌学术搜索
98. c . j . Menet l . v . Rompaey, r . Geney“选择性木菠萝抑制剂的发现进步。”药物化学的进展52卷,第223 - 153页,2013年。视图:谷歌学术搜索
99. m . j . Sanz j . Cortijo, e . j . Morcillo”PDE4抑制剂作为新的抗炎药物:对细胞贩运和细胞粘附分子表达的影响,“药理学和治疗,卷106,不。3、269 - 297年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. k . Papp j·c·凯瑟l . Rosoph et al .,”功效的apremilast中度到重度牛皮癣的治疗:一项随机对照试验,”《柳叶刀》,卷380,不。9843年,第746 - 738页,2012年。视图:谷歌学术搜索
101. j . Bowes和a·巴顿”银屑病关节炎的基因:教训全基因组关联研究,“发现药,10卷,不。52岁,177 - 183年,2010页。视图:谷歌学术搜索
102. f . Soriguer和s Morcillo”,要注重cuando在洛杉矶工厂化de la distribucion epidemiologia生物分子genotipica没有se ajusta al equilibrio•德•哈迪温伯格”Endocrinologia y Nutricion,54卷,不。3、169 - 173年,2007页。视图:谷歌学术搜索
103. H.-F。郑,X.-B。左,W.-S。陆et al .,“变异体MHC的特性和IL12B上位对牛皮癣的影响中国人口的风险,”皮肤病学的科学杂志,卷61,不。2、124 - 128年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. H.-F。郑,c . Zhang L.-D。太阳et al .,“MHC地区的单核苷酸多态性与subphenotypes牛皮癣的中国人口,”皮肤病学的科学杂志卷,59号1,百分比较,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. f .阉鸡,蔡明俊。Bijlmakers:狼et al .,”识别ZNF313 / RNF114小说银屑病易感性基因,”人类分子遗传学,17卷,不。13日,1938 - 1945年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. 网页人类基因组单体型图,2013年,http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-perl/gbrowse/hapmap3r3_B36/搜索。
107. 网页阿尔弗雷德,2013年,http://alfred.med.yale.edu/。

版权

版权©2013 Rocio Prieto-Perez et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。