更新局限性硬皮病:血管损伤和治疗进展的作用

文摘

局限性硬皮病和系统性硬化fibrosing疾病共同的皮肤炎症和免疫途径负责血管改变,增加胶原蛋白生产、细胞外基质扩散两种情况下。近年来分子生物学技术的进步促进了知识的潜在潜在的致病机制提供新的和挑衅的研究领域新的诊断和治疗干预措施。本文关注的是血管损伤发展的局限性硬皮病的作用,使用超声作为诊断模式,和完善的和新提出的治疗。

1。介绍

局限性硬皮病是炎症,fibrosing皮肤病导致硬化的真皮和皮下组织,但在某些情况下也可能扩展到筋膜、肌肉、骨头和底层。临床上,局限性硬皮病有不对称分布,通常局限于一个身体区域;因此也称为局限性硬皮病。系统性硬化症(SSc),然而,除了对称的皮肤变化特点是内脏器官的参与,指硬皮病,雷诺氏现象的存在,甲襞毛细血管异常。尽管有这些差异,实体有共同的炎症和免疫途径都是最终负责血管改变,增加胶原蛋白生产、细胞外基质扩散两种情况下。虽然病因和精确的分子机制触发级联事件高潮皮肤纤维化不是完全理解,分子生物学技术的进步促进了知识的潜在罪犯,并提供新的小说和挑衅的研究领域诊断和治疗干预措施。这个短暂的回顾将专注于血管损伤发展的局限性硬皮病的作用与强调最近的基础研究数据以及使用超声作为诊断方法。最后,将讨论的和新提出的治疗。

2。临床特征

几个分类系统一直在试图掌握气息的发展局限性硬皮病的各种形式的演讲1,2]。它们在很大程度上是基于临床研究结果,包括有细微的差别,至少有四个主要的变体:plaque-type,线性广义和杂项组形态不同的表型。

Plaque-Type局限性硬皮病(局限性硬皮病en斑块或限制)。总的来说是最常见的亚型,在成人最常见的变体。通常位于树干,它开始作为一个erythematous-to-violaceous,水肿的斑块数厘米,扩展外围3到5年的时间才达到高原期。这是紧随其后的是一个退化阶段,留下萎缩性肌肤(图1)。

线性局限性硬皮病(包括局限性硬皮病en政变de Sabre(图2)和进步的半面萎缩或Parry-Romberg综合症)。最常见的儿童和青少年,它表现为一个线性硬化在头皮上,额头,躯干或四肢(数字3和4眼睛的),有时与参与(在面部损伤的情况下),潜在的筋膜,肌肉和骨骼。后者可能导致肢体萎缩和关节固定。Parry-Romberg综合症患者在政变de sabre局限性硬皮病也可能癫痫、头痛、颅内异常发现在磁共振成像(MRI) (3]。线性局限性硬皮病影响口也被描述(图5)。抗核抗体、ssDNA antihistones抗体通常是积极的。

广义局限性硬皮病。定义的四个或更多plaque-type病变影响两个或两个以上的网站或身体的隐性发病缓慢进展plaque-type局限性硬皮病的树干最终参与整个树干导致进行性呼吸困难由于机械限制胸部笼扩张。类似于线性局限性硬皮病,病人在这个群有积极的抗核抗体的血清学,ssDNA, antihistones抗体和更可能有宪法的症状。

杂项组。包括各种表型不同的病变包括结节性、混合(两个或两个以上变量的组合),有斑点的,大疱的局限性硬皮病和Pasini和Pierini皮萎缩。

无论临床子群,可以区别SSc局限性硬皮病缺乏内部器官参与的情况下,雷诺氏现象和甲襞毛细血管的变化。另一方面,SSc可以进一步细分为有限SSc (lSSc)和扩散SSc (dSSC)的程度和分布格局的基础上皮肤疾病。更要命的是肘关节和膝盖Sclerodermatous皮肤变化远端被称为lSSC而皮肤增厚近端dSSC的这些解剖标志特征。lSSc患者和钙质沉着的子集,雷诺氏现象,食管蠕动障碍指硬皮病,毛细管扩张由所谓的CREST综合症。

3所示。发病机理

血管损伤的关键事件。有人提议,内皮细胞损伤可能代表的初始和关键的一步软组织变化的发展局限性硬皮病和系统性硬化症。例如,使用整个领域数码显微镜和透射电子显微镜,抑郁症患者和同事证明20 SSc增加了皮肤间质水肿,肝纤维化,基板薄层状,和内皮肿胀与正常对照组相比,无论疾病持续时间、或明显的临床特征4]。这符合雷诺氏现象的临床结果和指甲折毛细管变化出现在疾病的早期阶段前弗兰克纤维化的发展。感染、缺氧、创伤、辐射、活性氧物种,和antiendothelial细胞自身抗体导致血管损伤和随后的招聘和激活T和B淋巴细胞和单核细胞,分泌的促炎介质和生长因子,血管内皮细胞凋亡,成纤维细胞激活进而导致血管和组织重构和纤维化5- - - - - -9]。

在生理和病理条件下,毛细管网络的中断导致血流量和降低组织缺血。耐缺氧的能力不同的组织类型和由缺氧诱导因素严格监管。的一种适应性反应减弱组织氧输送是新血管的形成通过血管生成和血管生成。前者指的是新血管的形成从先前存在的血管而血管生成代表新创船从骨髓衍生形成内皮前体细胞(EPC)。累积的证据表明,两个过程有缺陷在SSc尽管proangiogenic强劲刺激(10]。

病毒可能会触发血管损伤通过新生内膜增殖和凋亡可能profibrotic细胞因子包括鉴定及生产过剩,PDGF-alpha, PDGF-beta [11]。巨细胞病毒(CMV) RNA转录被发现在患者的内皮sclerodermoid变化(12]。同样,细小病毒B19-infected内皮细胞、成纤维细胞和血管周围炎症细胞的SSc患者tnf的表达增加(13)已被证明参与调节成纤维细胞功能和内皮激活(14]。病毒感染的作用是支持的进一步观察,分子之间的模仿人类巨细胞病毒蛋白质UL94和NAG-2后期,表面分子出现在内皮细胞和真皮成纤维细胞,负责大的人类anti-CMV抗体了后者,可能导致慢性sclerodermoid移植物抗宿主病(GVHD) [15,16]。

SSc的内皮细胞凋亡是一个关键的特性,可以说是最早的事件17]。il - 6和Fas-pathway涉及内皮细胞凋亡(18,19)通过机制依赖于中性粒细胞和antibody-induced细胞介导的毒性,分别。也容易和循环血管生成细胞凋亡SSc通过吞噬作用的微粒子和刺激的酸性鞘磷脂酶活性(20.]。SSc患者的血浆样品已经明显较高的微粒子(21]。他们很小,膜结合与改变表面脂质囊泡,参与细胞间信号(22]。相反,真皮成纤维细胞抵抗Fas-mediated凋亡,也许由于酸性鞘磷脂酶的缺乏,和水平的提高抗凋亡蛋白cFLIPs cIAP,部分解释他们的生存和贡献增加细胞外基质沉积在SSc [23,24]。

Antiendothelial细胞自身抗体(AECAs)可能促进血管损伤,内皮细胞凋亡,活性氧的生成,在内皮细胞粘附分子的表达SSc患者。他们是一个异构组内皮特异性蛋白质和抗体存在于22 - 86%的患者SSc [25]。与这些抗体相互作用,内皮细胞增强血管细胞粘附的表达molecule-1 (VCAM-1)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和E-selectin导致增加白细胞粘附。此外,他们刺激血小板源生长因子(PDGF)通路和氧化应激26]。超出了他们的致病作用,皮肤纤维化AECAs也与SSs的并发症,包括肺纤维化和高血压,以及细胞凋亡的骨髓EPC (27,28]。

从患者的微阵列分析EPC SSc揭示差异蛋白质表达谱在基底和缺氧的条件下,对促炎状态与分化。此外,免疫组织化学SSc皮肤样品TNFS10,差别显示了对这些TNFAIP3, HOX-A9和超表达PTGS-2 [29日]。最近,基因组DNA分析的八对同卵双胞胎SSc确定网站是优先hypermethylated或hypomethylated X染色体和与目标基因控制,其他细胞通路,细胞凋亡(MTM1), (ARAF),炎症和氧化应激(ENOX2) [30.]。这些后者的发现提供了一些见解背后的分子改变局限性硬皮病和SSc在女性的患病率更高。

血管异常似乎并不局限于皮肤。SSc减少了患者骨髓血管,尽管正常细胞形态,以微脉管密度。众所周知,外周血单核细胞(PMBC)从个人SSc释放大量VEGF (31日),其表达式是更高的SSc患者(32,33因此建议减少对血管生成刺激响应性。生产TNF-like弱诱导物受损细胞凋亡(调整),新特征的细胞因子,通过PMBC可能负责异常的血管生成和组织重构SSc [34]。最后,成纤维细胞和自身免疫也是重要的致病球员局限性硬皮病和SSc,但深入讨论这些主题超出了本文的范围。

4所示。评价

基于越来越多的证据表明,血管变化控制疾病发展的早期阶段,这并不令人惊讶,新兴研究方法迅速、准确地认出他们来。超声作为非侵入性,获得了特别关注无害的,廉价的诊断工具。

局限性硬皮病和SSc皮肤疾病的特点是三个不同的阶段:活跃或水肿;不活跃的,僵化的,或纤维化;和萎缩性病变。活动阶段的早期识别可能的治疗和预后的影响。在104年的一项研究局限性硬皮病病变,超声不次于dermatopathologic检查在评估疾病活动。的确,相比,组织学,增加皮肤的血流量(真皮或皮下)和hyperechogenicity皮下组织都100%特异性和敏感性(100%35]。符合这些观察,使用14 MHz超声16局限性硬皮病病变,hyperechogenicity与中度或重度硬化症在组织学上的存在。更重要的是,超声发现比clinical-based分数更可靠等修改Rodnan皮肤得分(夫人)36),可接受的和可再生的国米,intraobserver可靠性。疾病的活性和萎缩性阶段也表现出独特的超声特征(37,38]。

超声波还可以用来确定肌肉骨骼的严重程度参与(39和内皮功能40]在SSc和sclerodermoid移植物抗宿主病(41]。它也被证明是有用的监测对治疗的反应。例如,在儿科病人,活跃的充血,增加回声病变成功治疗后消失(42]。在一个不同的系列,真皮厚度以超声波在患者减少光疗[43和局部咪喹莫特44]。由于其穿透深度,这是频率的函数,超声的有用性有点局限于皮肤和皮下组织。在这方面,MRI是更有利的,允许更好的评估的更深层次的结构如筋膜和底层肌肉(45,46]。与超声、MRI可以足智多谋监测疾病活动和对治疗的反应47]。

5。治疗

局限性硬皮病SSc和皮肤疾病的治疗是具有挑战性的,和它的功效是很难评估由于缺乏验证和标准化结果的措施。尽管如此,许多治疗方法系统性和局部进行了调查,其中大部分已经放弃了由于缺乏响应或没有在较大的人口调查。然而,在这些干预措施中,甲氨蝶呤(MTX)单独或结合全身性类固醇和光线疗法已被证明是有益的有力的证据来支持他们的使用。

5.1。甲氨蝶呤

甲氨蝶呤的有效性,主要与全身性类固醇,验证了一些回顾性研究。在最近的过去,至少六个未来,包括双盲、随机试验证实了这种治疗方案的疗效和安全性。例如,在少年局限性硬皮病患者、临床缓解期的平均持续时间达到了25个月MTX和强的松治疗同时使用(48]。在另一项研究的儿科患者中度到重度的局限性硬皮病,这种组合策略迅速导致临床改善,由修改LS皮肤严重程度指数,在两个月的治疗(49]。改善肌肉骨骼参与也被观察到的前瞻性研究成人深局限性硬皮病(平均年龄52岁)[47]。当添加到MTX和强的松,伊马替尼,抑制纤维母细胞活动,停止皮肤病和关节畸形的发展在一个3岁的病人50]。MTX可能发挥其antifibrotic影响通过抑制炎性细胞因子如- 2、il - 4、il - 6,引发,tnf和粘附分子如ICAM-1 [7,51,52]。

关于使用MTX在SSc, 2009年,欧洲联盟对风湿病/欧拉硬皮病小径和发表的研究建议的管理多个SSc的表现,包括皮肤的参与。基于两个随机对照试验对患者早期弥漫性SSc或有限SSc [53,54),甲氨蝶呤被推荐为一线治疗早期弥漫性SSc(类推荐)。尽管,MTX优于安慰剂在这些研究中(54),而另一个只显示趋势有利于MTX,但没有达到统计学意义。从这些相互矛盾的观察可以得出两个重要的因素。首先,它是可能的假设,相对于局限性硬皮病,温和或缺乏响应与MTX治疗SSc是由于大多数研究管理的局限性硬皮病包括MTX和类固醇治疗的结合。第二,广泛参与,MTX的功效可能会减少或难以量化。安慰剂对照试验评估MTX和全身性类固醇治疗相结合的好处扩散SSc的缺乏。

霉酚酸酯作为二线保留剂可用于治疗局部和广义局限性硬皮病MTX和/或光疗治疗失败后反应(55,56]。在过去的十年中,b细胞耗竭疗法得到了特别的关注作为一个成功的干预对各种免疫介导的疾病。用于修饰或说明其使用sclerodermoid条件,有冲突在耐火sclerodermoid GVHD病人结果显示改进(17)或缺乏响应(57]。最近的报告显示分辨率的局限性硬皮病与利妥昔单抗(58]。较大的病例系列和前瞻性研究将有助于阐明其潜在的作为标准治疗。

5.2。光疗

1994年首次记录(59],光疗治疗局限性硬皮病已经被广泛应用和研究。由于他们长波长,从而更深的插入,PUVA疗法和UVA1光治疗局限性硬皮病的基石。其作用机理可能涉及的结合等影响改变在细胞因子和生长因子的表达,调节内皮功能障碍,诱导基质金属蛋白酶降解胶原蛋白,朗格汉斯细胞和T细胞凋亡,抑制胶原合成的60- - - - - -63年]。不同疗程的临床协议,但它通常需要大约30临床前会议,组织学,超声改善可以欣赏。此外,临床改善持续超出停止治疗;因此长期治疗是既不需要也不显示。光线疗法是有效的在所有肤质原型和一般耐受性良好,没有严重的副作用。主要说明使用UVA1是需要长时间的曝光时间,减少重复治疗后有生力量由于色素增加,仅在专业中心及其可用性。或者,可以使用窄带UVB和宽带UVA满意结果(64年- - - - - -67年]。

有一个缺乏数据使用光疗弥漫性皮肤管理参与SSc,但PUVA和UVA1已报告是有效的。在18 acrosclerosis患者的一项研究中,低剂量UVA1导致减少的临床评分从19.4到14.9;这是伴随着海拔的真皮胶原酶(68年]。在一系列更大的患者不同的皮肤状况与UVA1服从治疗,患者12 SSc /顶有一个温和的响应(51 - 75%改善)由由同一医师治疗前后临床评估(69年]。另一项研究涉及3系统性硬皮病患者也报道改善夫人UVA1治疗后(70年]。由于小数量的研究对象,评估疾病只手的参与有限,和对治疗的反应的主观评估(临床),这些研究的结果不能推广。

另一方面,挑衅的基础研究文献的数据可能在提供关键的基础开发新的治疗干预措施的局限性硬皮病和SSc。例如,紧肤(啧啧SSc))模型显示了异常fibrillin-1表达式和慢性氧化损伤可能负责受损血管生成(71年]。循环内皮细胞和内皮祖细胞从SSc iloprost对待患者,血管扩张性环前列腺素的合成模拟PGI2、展览upregulation抗凋亡基因和基因在伤口愈合72年]。重组人红细胞生成素治疗导致的分辨率数字溃疡愈合和减少骨髓内皮细胞的凋亡率(73年在一个病人SSc)。总之,新技术的出现促进了我们对背后的叠瓦状机制的理解这些衰弱和毁容的发展条件。尽管如此,安慰剂对照试验探索这些新发现的途径是我们需要扩大治疗曲目。这个任务是相当具有挑战性,因为由于异构,更好的疾病活动和成果需要准确地评估以证据为基础的治疗方法。幸运的是,在这一领域的研究正在进行中。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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