辛伐他汀的作用在类风湿性关节炎的治疗方法

文摘

他汀类药物的多效性的影响,特别是抗炎和免疫调节的,表明他们的治疗潜力可能超越胆固醇降低其他炎症性疾病和心血管疾病如风湿性关节炎。因此,我们进行了一项前瞻性群组研究辛伐他汀的疗效和安全性评价用于类风湿性关节炎患者的炎症控制。一百名活跃的风湿性关节炎患者分为两组(研究的人收到20毫克/天的辛伐他汀除了之前的DMARDs和控制)随访6个多月在三个研究访问。这项研究的结果支持这一事实辛伐他汀20毫克/天的剂量很低,在类风湿性关节炎患者抗炎效果良好的安全性。

1。介绍

自1976年发现以来,3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme还原酶抑制剂(他汀类药物)已成为治疗高胆固醇血症的主要治疗方案修改,一个重要的心血管风险因素与后续心血管发病率和死亡率的减少(1]。大量临床研究表明他汀类药物的效率在这种背景下,在两个主要(2- - - - - -4)和二级预防策略(5- - - - - -17]。并行,日益明显的有利影响他汀类药物在心血管病理不能仅仅归因于他们的降脂属性,而且行动的另一个模式。这些所谓的“多效性的影响”,包括内皮功能的修改,斑块的稳定性和血栓形成、抗炎和免疫调节特性表明,他汀类药物的治疗潜力可能超越胆固醇降低其他炎症性疾病和心血管疾病或条件,如移植、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾脏疾病(18]。广泛的在体外(19,20.),在活的有机体内(21- - - - - -25]数据集支持这个声明。

风湿性关节炎、炎症arthritides最常见,是一种慢性、全身性炎性疾病,滑膜组织作为主要目标。风湿性关节炎的特点是持续的外周关节炎症导致疼痛、僵硬、肿胀,逐渐破坏,随着时间的推移,它可能会导致关节畸形和功能障碍。尽管大多数医生的努力已经针对症状控制和减少关节损伤,以50多年,类风湿性关节炎与死亡率显著增加与普通人群相比(26]。一个重要组成部分,占这种超额死亡率的增加心血管死亡(27]。他们的心血管发病率和死亡率增加28)主要是由于加速动脉粥样硬化(29日]发展由于传统危险因素之间复杂的相互作用(dyslipidaemia、糖尿病、高血压、吸烟、久坐不动的生活方式,和肥胖)和相关的炎性疾病(30.,31日]。

尽管治疗类风湿性关节炎的进步,其死亡率似乎并没有显著改变了在过去的几十年里,强调需要密切注意预防和治疗这些患者的心血管事件(32]。因此,最佳的治疗类风湿性关节炎应该合理处理血管危险修改除了公认的目标治疗,也就是说,抑制炎症反应,改善功能,防止关节破坏和修改心理疾病的影响(33]。已知的心血管保护作用的新抗炎出现一个他汀类药物可能使一个有吸引力的辅助治疗风湿性关节炎。迄今为止,一些临床研究支持这个声明(34- - - - - -39];然而,还需要进一步的临床试验来验证更广泛使用他汀类药物是否应该建议患者风湿性关节炎。因此,我们进行了一次群前瞻性研究曾作为主要目标的降低疾病活动(会议欧拉反应患者的比例衡量标准和DAS28 ESR规模的变化,验证了复合疾病活动分数集红细胞沉降率、患者疾病的全球评估活动,疼痛视觉模拟量表,温柔和关节肿胀数基于28关节)的评价和不良事件的频率和严重程度的评价;在二级结果的措施有复合的疾病活动指数变化评估(DAS28 CRP、SDAI和CDAI),改变在临床疾病活动的变量(晨僵时间、温柔联合统计,关节肿胀数,HAQ-DI,使用视觉模拟量表测量的疼痛,病人和评估者全球疾病评估活动),改变在急性期反应物(c反应蛋白和红细胞沉降率),类风湿因子的变化和anticyclic citrullinated肽抗体水平,血脂的变化和心血管事件的发生率。

2。材料和方法

风湿病的临床研究执行部门3日紧急医疗诊所康斯坦察的临床医院从2008年10月到2009年10月。从2008年10月到2009年4月,144名患者筛选(122名女性和22岁男性)(图1)。给予知情同意后,我们招募了100名年龄在18岁和80岁,患者会议1987年美国风湿病学院的标准,活动性炎症性疾病(定义为疾病活动score-DAS28-greater比2.4)尽管目前DMARD治疗,适当的剂量羟氯喹至少3个月,或4周为甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶,leflunomide或道。排除标准是糖尿病,家族血胆甾醇过多,使用口服强的松> 10毫克/天(或≤10毫克剂量没有稳定前4周检查访问),关节内的可的松注射后4周内入口,他汀类药物治疗在过去的3个月前研究与先前的他汀类药物不良反应,或主动或近期感染,肌炎或肌酸磷酸激酶海拔超过正常范围上限的两倍,肝脏疾病或异常肝功能(转氨酶>正常范围上限的2倍),酗酒,血清肌酐水平高,类风湿性关节炎影响关节以外的慢性疾病,怀孕或哺乳,包含在其他的研究和临床实验的产品。在研究过程中,患者仍在所有DMARDs剂量恒定,非甾体类抗炎药物、共病情况,药物和口服强的松(剂量≤10毫克/天)从研究条目。

100例患者纳入研究被分为两组(一组收到了辛伐他汀20毫克/天除了DMARD治疗和其他之前,对照组,仍在同一DMARD治疗研究条目)考虑他汀类药物治疗的适应症40]。患者随访6个月,期间3研究访问(在包容,3个月,6个月)。每一次访问太阳系时,我们执行记忆与视觉模拟疼痛量表,健康评估问卷残疾指数,患者的疾病活动的全球评估,体检(测量生命体征和临床变量的疾病活动),和全球评估者的评估疾病活动;我们收获的血液样本进行实验室测试(血像、c反应蛋白、红细胞沉降率、转氨酶、肌酸磷酸激酶,而且,只有在包容和6个访问:血脂,类风湿因子,anticyclic citrullinated肽抗体和血清肌酐水平)和我们计算疾病活动指数,SDAI, CDAI, DAS28(使用ESR、CRP)。在研究他汀类药物组,有5辍学(两头3个月和三个在过去的3个月的研究),95名患者完成了6个月的访问,在对照组,有7辍学(前3个月和6个在过去的3个月的研究),和93年完成了6个月的访问(图1)。

所有数据都统计上借助SPSS v.17.0处理。意向处理分析的数据的方法。病人没有完成6个月的研究被归类为nonresponders。改变在实验室变量,我们占了辍学,他们的基线值期待6个月,没有变化。

3所示。结果和讨论

学习小组的基线特征如表所示1。没有明显差异在辛伐他汀和对照组之间除了:血脂水平,高血压患者比例、已知的心血管疾病的患者比例,超重患者的比例(在辛伐他汀组明显高于预期的研究设计)。调整后的最终结果仍明显对这些变量。注意,两组之间没有显著差异的DMARDs使用,从而消除混乱的一个重要元素。

表2文档结果后3和6个月的研究。

经过3个月的研究中,DAS28 ESR明显改善()他汀类药物组(−0.560;95% CI =−0.849−0.270;)相比,控制一个(0.076;95% CI =−0.312, 0.465;;组间差异=−0.636;95% CI =−1.112−0.160)。但是,在接下来的3个月,DAS28 ESR记录他汀组显著增加(0.24;95% CI 0.012, 0.479;),而在对照组,它几乎保持不变(−0.003;95%可信区间−0.441,0.434;),所以,辛伐他汀的最终有益的效果在这个指数降低。经过6个月的研究减少趋势DAS28 ESR的他汀类药物组(−0.313;95% CI =−0.641, 0.013;)较对照组轻微增加趋势(0.073;95% CI =−0.391, 0.537;)没有达到统计学意义(组间平均差= 0.386;95% CI =−0.170, 0.943;)。

关于欧拉反应标准,经过3个月的研究中,中度或好DAS28反应达到16个50(32%)患者分配辛伐他汀比7 50(14%)患者对照组(或2.89;95%可信区间1.06 - -7.82;)。在研究结束时,之间没有显著差异的数量在他汀类药物患者取得了欧拉响应标准group-15(30%),和那些从控制group-11(22%)(或1.51;95%可信区间0.61 - -3.74;)。两组之间没有显著差异有关病人的数量完成研究他汀类药物组(90%和86%在控制一个())。

3个月的治疗后,他汀类药物组,有显著改善DAS28 CRP(区别组=−0.574;95% CI =−1.058−0.091;),SDAI(区别组=−5.659;95% CI =−9.307−2.012;),CDAI(区别组=−5.379;95% CI =−8.987−1.772;),评估者全球评估疾病活动(区别组=−10.560;95% CI =−14.955−6.166;组)和温柔的关节数(区别=−2.775;95% CI =−5.750, 0.200;);其他变量(疼痛、关节肿胀数、视觉模拟量表病人疾病的全球评估活动,和红细胞沉降率)倾向于减少更多的辛伐他汀组控制相比,没有达到统计学意义。

6个月的治疗后疾病活动变量没有显著区别在两组,除了评估者全球评估疾病活动(区别组=−9.54;95% CI =−15.913−3.184;)。清晨刚度的降低,温柔的联合统计,关节肿胀数,HAQ-DI,血管疼痛,DAS28 CRP, SDAI, CDAI辛伐他汀组更明显,c反应蛋白的水平和ESR增加比对照组少。

这些结果表明,小剂量的辛伐他汀临床和生物参数有一些有利影响患者的疾病活动的活动形式的类风湿性关节炎尽管DMARDs疗法,但没有统计学意义。辛伐他汀的抗炎效果不如塔拉阿托伐他汀的研究(38),但我们必须考虑这两种他汀类药物的药代动力学性质的区别(尽管比阿托伐他汀,辛伐他汀更亲脂性的,其口服吸收差,方差刨丝器相比,阿托伐他汀- 42.5%和57.5%——更重要的是,辛伐他汀的等离子一半时间只有1.9小时,而等离子体的半场14人力资源)和低剂量使用阿托伐他汀(20毫克辛伐他汀和阿托伐他汀的40毫克)。另一个区别可以摆脱在塔拉研究阿托伐他汀组,显著更高的甲氨蝶呤相比安慰剂的患者数量多()。

6个月后血脂水平的进化研究呈现在图2。总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇在辛伐他汀组比对照组显著降低(总胆固醇组= 31.77 mg / dL−意味着区别;95% CI = 19.311, 44.243;;低密度脂蛋白胆固醇−组间平均差= 32.54毫克/分升;95% CI = 21.109, 43.972;)。关于高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯,两组之间没有显著差异。这些结果不如在其他临床试验获得的与辛伐他汀类风湿性关节炎的病人。例如,在4 s的研究[11]20毫克的剂量辛伐他汀(辛伐他汀,默克公司& Dohme) 6周的几年()降低总胆固醇水平(28%)和低密度脂蛋白胆固醇(38%)和增加高密度脂蛋白胆固醇的水平(8%)。所以我们可以得出这样的结论:他汀类药物维持hypocholesterolemic效应在高档的上下文中出现在类风湿性关节炎炎症状态,但他们的功效可能会减少的价格相比其他病人;所以,可能需要增加剂量的他汀类药物治疗类风湿性关节炎患者的血胆甾醇过多。

在研究过程中,辛伐他汀是耐受性良好。研究辍学是由于违反协议,即DMARDs修改的必要性和不是因为辛伐他汀使用。不良事件是温和和出现频率在两组相似(表3)。特别是,没有明显的肝功能或肌肉异常检测的辛伐他汀。同时,在研究过程中没有明显的心血管事件。

4所示。结论

辛伐他汀20毫克/天的剂量小类风湿性关节炎患者的抗炎作用。这些影响没有大小来证明使用他汀类药物,而不是DMARDs疗法和常规使用的所有类风湿性关节炎患者。但由于安全性好、易于管理,和广泛的经验的存在对于他们的使用在临床实践中,他汀类药物治疗制剂特别有吸引力,因此,即便是适度疗效的治疗类风湿性关节炎与心血管风险的减少会导致有益的治疗比例。这可以使他汀类药物成为特别有用的辅助治疗与其他常规治疗方法用于类风湿性关节炎、特别是在dyslipidaemia患者,他们应该治疗的首选。

缩写

CDAI:	临床疾病活动指数
DAS28 c反应蛋白:	疾病活动分数计数的基础上28个关节和c反应蛋白
DAS28 ESR:	疾病活动得分基于28联合的计数和红细胞沉降率
DMARDs:	疾病修饰治疗风湿病的药物
欧拉描述:	欧洲联盟对风湿病
HAQ-DI:	健康assessmentquestionnaire-disability指数
β-:	3-Hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme一
SDAI:	简化的疾病活动指数。

确认

本研究从CNCSIS收到资金,研究资助TD没有。199/2008。作者感谢风湿病学部门的所有成员紧急康斯坦察县医院,尤其是博士斋月安娜玛利亚和Buriu博士从2000年Medstar里面中心的支持。

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