CD91-Dependent调制热休克蛋白的免疫反应:自身免疫的作用

文摘

热休克蛋白(休克)已经知道了几十年在压力条件下保护细胞的能力。在1980年代一个新角色赋予了几个热休克引起特定的免疫反应的能力设定的癌症和传染病。这些免疫反应主要是用于癌症的免疫治疗在临床设置。然而,由于热休克'不同的免疫反应的能力,它们也被用于调制在自身免疫的免疫反应。明显的二分法免疫反应引起的休克是这里讨论在分子和细胞水平。HSP-mediated免疫反应的潜在临床应用治疗自身免疫性疾病的研究进展。

1。简介:休克的免疫力

表达热休克通常是调节细胞内以应对各种压力条件包括nonphysiological温度,营养不足,缺氧1]。热休克的固有陪伴功能,允许他们提供正确cytoprotective功能协助蛋白质/多肽折叠和预防进一步的蛋白质变性。它已成为明显的在过去的二十年里,热休克的陪伴功能也在几个过程中扮演着重要角色在免疫反应的发展(2]。在细胞内,几个医生作为监护人的肽MHC I和MHC II最终呈现的分子。因此,热休克细胞溶质和内质网形式的继电器线运输的肽形成的蛋白酶体的MHC I重链(HC)。这是讨论的下一个副标题。随着热休克细胞内一些最丰富的蛋白质,他们解放到细胞外环境中已被证明是一个关键的指标丧失细胞完整性和他们正在迅速被细胞免疫系统的哨兵。这样的潜在的抗原识别允许cross-priming休克伴护。这个途径的效率预测cross-presenting细胞和细胞表面受体,受体已被证明是CD91。这些事件是在接下来的两个小标题讨论。热休克的隔离(和相关的肽)从肿瘤细胞或细胞感染病原体因此提供了一个单一的实体,启动免疫反应的具体制作肽的细胞,从而拥有这些抗原。这个应用程序已经进行大量的癌症和传染病的啮齿动物模型和临床测试。 We discuss this in the third subheading. A search for optimal immunizing doses of HSPs led to the fortuitous dampening of the immune response at higher doses of HSPs. This phenomenon has been applied to the therapy of autoimmunity and is the focus of the last subheading. This chapter is largely restricted to the HSPs gp96, hsp70, hsp90, and calreticulin although others such as hsp110, grp170 have been shown to elicit similar immune responses [3,4]。

2。休克蛋白形成一个继电器线在MHC抗原处理和表示

古典和当前视图的MHC抗原处理和表示我可以总结如下:生产肽发生在胞质内的大型multi-subunit催化体称为蛋白酶体。蛋白酶体吸入多肽和修剪下来的小肽通常使用正确的c终端,但扩展N-termini MHC I绑定。抗原加工相关转运体(TAP)泵肽ER ATP-dependent地。额外的氨基端修剪蛋白酶如ER-associated氨基肽酶(ERAP)出现在急诊室进行最后加工(5]。一段时间这些肽原分散开发,一旦在急诊室,他们分散,装上MHC HC的协助下肽加载复杂。我们现在知道,扩散扮演配角的角色如果任何抗原表达;相反,肽贩运是可能的,只是因为肽实际上是热休克的陪伴。这在1994年被首次提出6)和热休克参与肽的证据处理和表示现在非常清晰和有直接和间接两种形式。证据如下:(i)破坏肽绑定由热休克废除MHC i肽演示(7- - - - - -9),(2)扩散的极度贫穷效率的肽在细胞内不能占抗原表达的计算效率(10,11),除非肽贩卖的其他更有效的方法,如HSP陪伴效果,集成到通路,(3)免费肽细胞中没有发现即使在仔细寻找他们(12]。缩氨酸很容易看到一旦释放热休克蛋白质变性或治疗与ATP或酸(13)(iv)鉴于氨基酸的疏水残基的亲水环境,溶解度问题,这姿势14必须解决,肽与热休克,(v)的隔离从高纯度HSP准备揭示肽MHC结合肽及其前体(中间体的处理事件)15- - - - - -20.];(vi)肽细胞溶质中有一半的陪伴,少加工(长)比ER HSP gp96的陪伴,揭示了连续的蛋白酶处理事件的不同的隔间15),(七)穿梭于MHC结合肽前体热休克和MHC I HC之间一直在观察ER (17]。这些线的实验证据表明,挑起的相对近期的进化发展的MHC抗原处理和表示通路,适应性免疫的重要组成部分,利用古代HSP陪伴的属性。

3所示。在抗原Cross-Presentation HSP-Peptide复合物

初始事件启动t细胞反应癌症或传染性疾病涉及港口转移抗原的细胞抗原呈递细胞。这个途径叫做cross-presentation并允许抗原肽的形式表示的T细胞MHC分子的上下文中。Cross-presentation抗原的抗原装甲运兵车也指导提出了聚集有关的背景下,这是一种细胞因子和一系列APC-T细胞通过受体和相应的配体的相互作用。特定的幼稚T细胞收到的聚集有关规定影射的T细胞反应的类型。休克蛋白已被证明发挥重要作用在cross-presentation抗原和提供一组动态聚集有关的信号。

计算的抗原,可用于cross-presentation在两个独立的研究表明,如果整个抗原被蛋白质不足(21,22]。这引发了一个调查HSP-antigen复合物的作用是一种必要的选择在cross-presentation抗原转移。抗原的陪伴,热休克cross-presented大约50000倍更有效地比赤裸裸的蛋白质或肽(22]。这增加的效率在很大程度上是由于HSP受体的存在CD91存在在装甲运兵车23,24]。虽然在cross-presentation热休克的作用已被证实在活的有机体内,它已经被建模在体外在几个抗原系统在小鼠和人类多年的在一段时间内(表1)。这些研究表明,最初的交互的APC HSP是通过细胞表面受体介导的CD91以及潜在的各种各样的人。或缺乏证据,并在别处讨论这些建议HSP受体(25]。绑定后,HSP与陪同肽内化endosomal囊泡。交付通过一个未知的机制,肽的细胞溶质通过蛋白酶削减他们进入MHC I处理和表达途径。其他机制包括HSP-peptide复合物内化成MHC I包含囊泡之间,那里可以直接肽转移这些分子(26- - - - - -30.]。然而这种机制只有完全处理肽热休克的陪伴,将通过MHC I我要求MHC抗原加工机械如蛋白酶体和水龙头似乎依赖于抗原系统被测试(7,24,31日]。其他机制导致的缩氨酸休克蛋白也可能依赖于HSP的陪伴,陪伴的抗原,内源性和外源性一半已经被证明是直接参与transendosomal膜运输(32,33]。由于肽绑定到热休克似乎没有长度限制或氨基酸序列,HSP陪同肽MHC II也可以提出的刺激CD4的APC⁺T细胞(34- - - - - -37]。

通过扩展的非常有效的机制cross-presentation HSP-chaperoned抗原,免疫与HSP-antigen复合物质数抗原t细胞反应,相当数量的抗原不。这已经证明gp96 [19,59- - - - - -63年一半寿命),(15,62年],hsp70 [13,19,62年],calreticulin [64年,65年],hsp110 [3,4],grp170 [3,4]。在这些免疫疗法,HSP-peptide复合物可以从抗原纯化完整的轴承单元。因此,肿瘤细胞热休克的净化处理将产生复合物,代表整个肿瘤抗原的指纹,并将' t细胞反应特定的肿瘤。这同样适用于细菌或病毒感染细胞和细胞抗原表达次要组织相容性抗原或模型。绑定到热休克不限于肽MHC单体型的原始细胞66年]。目前各种方法也可用人工结合肽休克蛋白共价[67年)或通过融合结构形成免疫原性复合物共价68年]。在大多数情况下,启动后免疫反应测量Th1表型和CD8的特征⁺细胞毒性T淋巴细胞。在某些情况下,免疫与热休克导致启动Th2 /抗体或Th17反应(69年- - - - - -72年]。

4所示。在调节HSP-Mediated聚集有关CD91至关重要

可以由专业装甲运兵车cross-presented HSP-chaperoned肽;然而,独自表示和识别的抗原T细胞不足以'适应性免疫。为了' T和/或B细胞,从不断扩大的家庭需要帮助costimulatory分子抗原呈递细胞。激活细胞因子环境提供了额外的信号,这些效应细胞的扩张。免疫原性休克是第一个内源性分子被证明是特别善于刺激装甲运兵车提供聚集有关(73年]。研究表明,装甲运兵车的医生提供的信号不发生通过传统的模式识别受体包括tlr。相反,最近的研究表明,免疫原性休克蛋白利用CD91 APC(传输信号71年]。主装甲运兵车被证明是激活休克CD91-dependent的方式表明CD91是作为信号受体免疫原性休克。的βCD91链,有两个NPXY序列共识图案的磷酸化和信号转导,随后被突变。在酪氨酸,苯丙氨酸突变,CD91未能传输细胞内信号以响应HSP刺激,废除APC提供的聚集有关。信号通路(s)由CD91 NF - HSP刺激包括激活κB和p38 MAPK虽然其他分子尚未确定。下游的细胞内信号传导,细胞因子释放等HSP-stimulated apc TNF -α,il - 1β,il - 6、il - 12和gm - csf (71年]。其他研究已经表明,除了细胞因子生产HSP-stimulated装甲运兵车,costimulatory分子的装甲运兵车上调表达和成熟的标记包括CD80、CD86, CD40, MHC II [74年]。完整的一系列costimulatory分子和细胞因子依赖于类型的APC(巨噬细胞或直流子集),刺激和HSP (hsp70、一半calreticulin或gp96)用于刺激(表2)。

CD91因此有一个角色在信号1 (cross-presentation)和2(聚集有关)提供的APC向细胞外HSP T细胞的反应。类似于HSP-mediated cross-presentation肽,已经提出CD91以外的其他受体信号HSP受体。然而有丰富的出版文献建议TLR2/4受体被牵连,因为使用endotoxin-contaminated HSP的准备,尤其是重组来源。讨论HSP受体已发表在其他地方(25]。聚集有关的灵活的模式引发了各种休克蛋白在不同的实验设置影响在几个领域的免疫学和我们重点讨论在自身免疫性疾病中的作用。

5。细胞外热休克和自身免疫的病因

正如上面所讨论的,装甲运兵车刺激各种休克蛋白分泌促炎细胞因子il - 1等β、il - 6和TNF -α等(表2)。此外,热休克伴护自身多肽可以cross-presented一样有效抗原肽。前的这些事件有可能引发慢性炎症持续存在的热休克细胞外环境中。这两个事件同时可以' autoreactive T细胞如果这种T细胞不是thymically删除。在至少一种自身免疫性疾病,这个概念是强烈支持。风湿性关节炎的病因很大程度上仍未解决的;然而,有几个因素贡献启动和/或可以发现疾病的进展。观察滑膜液中高浓度的hsp70 RA患者的关节发炎是这些因素之一。发现Hsp70在关节和流体本身的成纤维细胞(99年,One hundred.]。关节炎的关节的显著增加细胞外hsp70是深刻相关因为nonarthritic关节在同一个体病人没有高程hsp70。如上所述,hsp70可以与细胞表面受体CD91,和潜在的其他受体,细胞诱导释放促炎细胞因子il - 1等β、il - 6和TNF -α。观察hsp70水平升高从发炎的关节滑膜液涉及hsp70作为引发剂的炎症和/或这些事件的行凶者。在这个疾病hsp70将伴侣自身多肽可以由当地装甲运兵车cross-presented [101年]。这样的自体抗原cross-presentation似乎足以打破宽容和启动self-antigen-specific T细胞可导致细胞中观察到关节破坏。

6。HSP免疫治疗自身免疫性疾病

免疫小鼠热休克通常引出Th1反应表现为细胞毒性t淋巴细胞特定的抗原肽陪伴测定仪。最佳免疫剂量范围从1到10μg在皮内或皮下路线。向上的滴定剂量透露了一个令人惊讶的,显然自相矛盾的结果。10倍的剂量的热休克免疫剂量小鼠显示'一个免疫抑制表型特点是CD4的扩张⁺亚[60,102年- - - - - -104年]。免疫抑制的反应也可能被转移到天真的转移的小鼠CD4扩大⁺Treg细胞群(103年]。表型观察到当有持续的CTL反应之前,和至少一个系统,亚从高剂量gp96-immunized小鼠显著抑制干扰素-γ生产自体CD4⁺和CD8⁺T细胞(105年]。

这个“高剂量”现象的应用程序已经在小鼠模型测试实验性自身免疫性脑脊髓炎的自身免疫,包括糖尿病和(103年]。在两个模型中,政府的“高剂量”热休克减少或预防疾病严重程度的发展。在糖尿病模型中,服用高剂量的HSP点头老鼠点4个月以上β-islet-specific致病性T细胞已经出现在胰腺。在运算单元模型中,高剂量的HSP在免疫接种小鼠质数致病性CD8的MOG肽⁺T细胞。在这些研究中使用的热休克没有女伴抗原肽相关疾病模型,导致结论的能力' Treg HSP分子本身固有细胞。不喜欢解释相关活动将是一个常见的gp96不管HSP在全球疾病的来源。我们目前的理解的多样性反应装甲运兵车刺激与热休克(表2)阐明了机制。它强烈表明,响应的差异与高、低剂量的免疫HSP的结果针对不同的装甲运兵车,可能通过CD91和额外的细胞表面受体,导致细胞因子和/或costimulatory分子的新曲目。高剂量的热休克可能目标不同子集的装甲运兵车或刺激多个受体在相同的抗原呈递细胞(免疫原性剂量)引出不同的costimulatory概要文件(105年]。另一种聚集有关可能包括TGF -β、PD-L1和其他Treg扭曲分子,将预测主要在其他信号。这个地区正在调查和定义的这些机制将提供新靶点抑制自身免疫性疾病。

这些数据表明监管和效应T细胞之间的一种微妙的平衡由热休克和支持最近示范gp96-primed CTL活性显著增强的anti-CD25治疗后(106年]。通过阻断Treg代gp96能够调解强peptide-specific CTL反应BALB / c小鼠和增强的gp96肿瘤诱发的抗肿瘤免疫增效剂。

7所示。结论

过去3年热休克的各种角色在免疫系统探讨和特征。看来休克蛋白的进化古代伴侣功能绑定相对近期的肽和蛋白质被征用的适应性免疫系统的发展。然而最近的研究表明,平行进化的内在反应,多细胞生物是提醒异常的细胞损伤,利用已有的受体(CD91)检测的存在丰富的细胞内分子(休克)。我们画许多相似性先天免疫反应引起通过pamp PRRs和那些通过热休克CD91 t细胞启动的聚集有关。事实上HSP-CD91网络不仅在哺乳动物中也已充分证明在两栖动物。热休克而CD91是研究受体(表1),可能还有其他分子可以作为受体,提供多样性的每个HSP可能引起的响应。再次,识别各种pamp PRRs的多样性是在先天免疫。免疫反应会被细胞外热休克是由引起的聚集有关,等APC HSP会遇到。从抗肿瘤免疫反应和病原体免疫抑制反应,后者应用于自身免疫性疾病的治疗。随着这些蛋白质的免疫生物学的进一步了解,我们预计,疫苗设计将会增强。

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