狼疮肾炎:最近发现的概述

文摘

狼疮肾炎(LN)是最严重的并发症之一的系统性红斑狼疮(SLE)因为它是预后不良的主要因素。在系统性红斑狼疮易感个体的痛苦,原位免疫复合物的形成和沉积(ICs)凋亡的身体发生在肾脏因此放大表位的免疫反应。IC肾小球沉积生成释放促炎细胞因子和细胞粘附分子引起炎症。这导致单核细胞和多形核细胞趋化作用。随后释放蛋白酶产生内皮损伤和系膜增殖。ICs的存在促进适应性免疫反应,导致树突细胞释放I型干扰素。这导致成熟和浸润T细胞的激活,Th2放大,Th1和Th17淋巴细胞。他们每个人,放大B细胞,激活巨噬细胞释放更多的促炎的分子,产生无法调制效应细胞促进肾脏上皮细胞增生和纤维化。在此LN的免疫病理研究结果进行了综述。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫性疾病,不同免疫事件会导致类似的临床征象,表现为广泛的临床表现和靶器官(表型)和不可预知的耀斑和缓解,最终导致永久损伤。社会人口因素,如性别、种族、种族发挥重要作用在疾病的发病率,频率的表现和治疗反应。

系统性红斑狼疮的总体患病率和发病率范围从1.4到21.9%,从7.4到每100000人159.4例,分别为(1]。系统性红斑狼疮会影响多个器官和系统,包括关节、皮肤、脑、心脏、肺、血管和肾脏。

狼疮肾炎(LN)的一个最严重的系统性红斑狼疮并发症因为它是预后不良的主要因素。LN的发病率和患病率研究人口而异。LN亚洲人累计发病率较高(55%),非洲(51%),西班牙(43%)祖先与白种人相比(14%)(1)。25%的患者仍然发展终末期肾病(ESRD)十年后出现肾妥协(2]。就结果而言,5年期和10年期的LN肾存活率在1990年代在83 - 93%和74 - 84%不等,分别为(2]。此外,LN在系统性红斑狼疮的早期发展成为一个主要预测预后不良(3]。然而,在大约5%的情况下,LN可能出现系统性红斑狼疮的发病几年后(即。、延迟LN) [4]。延迟LN的集团是积极与干燥综合征(SS)、抗磷脂抗体综合征及严重性肺参与,与早期相比LN(即。,那些发展的系统性红斑狼疮患者疾病的第一个5年期间LN) (4]。

LN被看作是一个典型的例子免疫complex-induced微血管损伤导致双链DNA多核苷酸循环抗原/ anti-DNA抗体复合物和其他机制包括原位免费反应与固定的抗原和抗体的存在激活的T细胞的一个重要组成部分的照片5]。早期免疫复合物的沉积(ICs)包括核小体,DNA-extractable核抗原抗体(ENAS)和抗体C1q复杂低效的补体系统作为副产品的吞噬凋亡的身体。这导致自身免疫反应通过抗原决定基的扩张。这些ICs优势在免疫球蛋白G(免疫球蛋白)2和3。存款的ICs最初位于肾小球系膜在近端肾小管上皮细胞和间质组织(PTECs) [5]。这些沉积ICs发起释放促炎细胞因子和趋化因子如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和细胞粘附分子(摄像头)从而建立一个慢性炎症过程。由此产生的系膜细胞吞噬系统的过载导致存款的皮下ICs成为单核细胞迁移和浸润(一个简单的目标5]。这个迁移和浸润是由于先天免疫系统的反应,释放炎症蛋白酶造成内皮损伤和增殖。反过来,先天免疫系统反应促进激活适应性免疫系统的二级ICs和树突状细胞(dc),后来触发释放1型干扰素诱导成熟和浸润T细胞的活化。这激活导致连续放大2 T辅助淋巴细胞,(Th2)辅助T 1 (Th1)和辅助T 17 (Th17)。这些增强淋巴细胞B细胞反应,激活巨噬细胞。这形成了第二个一般反应,增加招聘的效应细胞不再是调制的调节性T细胞,最终导致上皮肾小球增生和纤维化5)(图1)。

2。LN影响因素:种族的角色

到目前为止,它已经很难预测LN的进程。在系统性红斑狼疮肾损害明显不同的临床表现和课程。最重要的一个影响因素LN是种族。人群中患病率在种族而异。在最近的一个病例对照研究中,输出等人发现整体患病率31%的LN群体的白色西班牙biopsy-proven病人。三分之一的患者终末期肾病(ESRD)[开发6]。大多数研究报道ESRD利率高达31%的非洲人18%,西班牙裔白种人ESRD 10%相比(7]。然而,十几年前,莫利纳等人描述非洲和拉丁美洲的LN患者群222年和300年病人的一项研究中,分别显示,LN的患病率更高46%的人口(8]。

系统性红斑狼疮患者从9不同的拉丁美洲国家进行评估GLADEL跨国拉丁美洲未来的《盗梦空间》在2004年的1214名患者。在统计显著的结果;黑人的拉丁美洲人(ALA)混血儿比白人更严重的疾病,就是明证更高频率的肾脏疾病,心包炎,polyadenopathy,铁饼状的病灶在阿拉巴马州。此外,阿拉巴马州和混血儿都最大的疾病活动指数高于白人,但这是损失时由国家控制。然而,阿拉巴马州的损伤分数往往低于混血儿和白人,一个令人惊讶的发现可能解释为较短的疾病持续时间或最近的巴西和古巴组研究。一种特殊的观察是一个显著的低频率的干眼病和新铸的卢比综合症(8]。

3所示。小鼠模型

3.1。自发的小鼠模型

有兴趣重燃的使用动物模型研究IC介导LN,主要集中在免疫和炎性机制参与了疾病的过程。大多数创建了小鼠模型来模拟LN (9]。这项研究已导致更好的理解疾病通过学习新细胞的作用和分子参与了LN的发病机理。有许多已知的狼疮小鼠模型,包括自发的小鼠遗传易感性、转基因和删除基因敲除小鼠模型(9]。

具体地说,三个自发狼疮(遗传易感性)小鼠模型已经广泛研究新西兰黑(NZB),新西兰白F1小鼠(NZWF1),近交品系的小鼠(BXSB)和纯合子小鼠apoptosis-defective Faslpr突变(MRL-Faslpr)。这些模型与人类系统性红斑狼疮包括分享一些相似之处的存在抗核抗体(ANAs), ICs,激活T细胞和B细胞的,和肾脏疾病。然而,有锋利的差异基因起源和靶器官参与小鼠模型。推广老鼠是基因突变的结果Fas和减少细胞凋亡的淋巴细胞,产生恶性增殖和二级organomegaly [9,10]。

3.2。转基因小鼠模型

转基因以及缺乏(淘汰赛)模型有澄清许多的功能分子在自身免疫以及其潜在的作用。然而,这并不意味着这些基因是人类系统性红斑狼疮有关。例如,删除Fc受体的免疫球蛋白(货代)NZB老鼠防止受伤,尽管ICs的存款11,12]。上面的结果是符合事实anti-DNA抗体可以通过Fc-gamma-receptor——系膜细胞中调节基因表达(FcγR -)的依赖和独立通路,诱导增殖,细胞外基质合成和生产的促炎细胞因子(13,14]。

转基因模型与删除基因(基因敲除模型)改变公差B细胞和T细胞。这些基因删除包括Fcγ林恩,R,荡妇,CD22 (src-tyrosine激酶参与b细胞活化)CD72 co-stimulatory受体(PD-1)。推广模型,去除的交互编程死亡1 /程序性死亡配体1 (PD-1 / PD-L1)路径提供了一个负监管检查点调停宽容和自身免疫性疾病。PD-L1早逝引起自身免疫性心肌炎、肺炎(15]。此外,林恩基因缺失在转基因模型影响B细胞受体的能力(BCR)编辑。T细胞的作用已被证实能通过删除与LN CD4 + T细胞在转基因模型。反过来,CD28分子似乎是必要的启动激活的淋巴细胞CD4 + T细胞并诱导costimulatory蛋白质(这个理事会),更重要的是在以前差异化效应T细胞的激活。国际安全和发展理事会的诱导缺陷减少自体抗体滴度的免疫球蛋白原位T细胞的生存条件但不影响(16]。

的天然抑制剂B7 / CD28途径包括细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)在T细胞受体和PD-1。这两种招聘抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-2)。PD-1长期抑制激活T细胞,使它们回应周围组织而不是淋巴器官。这是至关重要的维持T细胞耐受。和T调节细胞之间的精细控制PD-1通路可能取决于控制反应性自身免疫反应的完成(17]。PD-1通路有能力同时消除反应的T细胞,促进LT调节细胞的发展。

4所示。系统性红斑狼疮的遗传易感性

系统性红斑狼疮患者免疫系统的所有分支缺陷包括先天免疫抗原,细胞凋亡,在T细胞和B细胞受损宽容,有缺陷的监管细胞因子和趋化因子的释放。系统性红斑狼疮应该考虑免疫耐受的失败在一个或多个中央或外围检查站总和效应相关的多种基因免疫反应(18]。

self-reactivity的倾向是一种自然现象,据估计,75%的成人最近成立的B细胞在骨髓和40%的B细胞位于生发中心autoreactive [19,20.]。在小鼠模型中,缺陷被发现在中央和周边宽容B和T细胞通过引入反应受体(21]。然而,在人类自然选择机制是目前被认为是减少无功的主要一个不成熟的B细胞在骨髓中高达75% (22]。版的改变这种机制已经被报道在一些系统性红斑狼疮患者。B细胞,通过这种有缺陷的机制将被控制在外围诱导删除、无力或凋亡。生物过程都需要强BCR信号激活抑制性通路通过CD22-tyrosine磷酸酶SHP-1从而避免克隆扩增通过抑制B和Tfh细胞之间的相互作用(22]。

多年来,人类对系统性自身免疫相关的几个基因多态性和基因突变编码缺陷蛋白参与了免疫系统。HLA和non-HLA基因导致的多基因易感性疾病,约有30种基因一直复制和确认影响系统性红斑狼疮的倾向。例如,一个全基因组关联研究(GWAS)评估317501个单核苷酸多态性(snp)在720年欧洲血统的女性系统性红斑狼疮和2337名对照披露四个基因与疾病相关的位点窝藏以下:ITGAM,KIAA1542,PXK,和染色体SNP rs10798269 1 q25.1 [23]。除了已经建立了基因对系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,FCGR2A,PTPN22,和STAT4被证实。这些结果只是一个例子来显示多个基因,一些与已知的几种功能,使系统性红斑狼疮(23]。

最有趣的一个与系统性红斑狼疮相关的基因PTPN22。这个基因编码的蛋白质酪氨酸磷酸酶Lyp,无义突变,改变渣1858从胞嘧啶、胸腺嘧啶核苷(1858 c / T)与多种自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA), 1型糖尿病(近年来)24,25]。编码的蛋白质,在正常情况下,B细胞信号。然而,由于自身抗体的存在与1858 t变体,B细胞信号转导受损从而导致自身免疫。

一个多态的变体IRF5与系统性红斑狼疮和高循环水平的I型干扰素(IFN)。干扰素的基因改变可能导致持续的生产过剩αβ在人类系统性红斑狼疮,这将导致增加生物利用度和激活不成熟的DCs控制外围宽容的删除autoreactive淋巴细胞(26,27]。干扰素成熟dc激活和扩大autoreactive T细胞从而帮助autoreactive B细胞分化。除了通过DCs间接影响,干扰素也直接允许扩张和生存CD4 +和CD8 + T细胞和B细胞的分化为浆细胞。autoreactive B细胞的增加频率取决于第二组目标B细胞的基因改变公差检查点。这些早期的事件创建一个一级的自身免疫损伤,临床沉默但可能产生凋亡细胞和核酸acid-containing免疫复合物。这些凋亡细胞的捕获和骨髓DCs的核酸acid-containing ICs外围DCs和autoreactive B细胞扩大自身免疫反应从而导致疾病表现(26,27]。

许多基因与更严重的系统性红斑狼疮等形式HLA基因也与LN有关。HLA-DR2和hla dq的某些等位基因单体型似乎特别与LN在特定的民族28,29日]。此外,2366年一群系统性红斑狼疮患者和2931名对照共同的欧洲血统,一种变体在exon-3 (rs1143679)整合素-α- m (ITGAM)密切相关(在这些患者)与肾标准。在non-HLA与LN相关的基因,ITGAM一直报道影响这系统性红斑狼疮表现30.]。

在非洲裔美国人,一个强大的风险因素与单核细胞的存在有关在Fc受体多态性γ与IgG2 RII-H131,减少循环的hepatosplenic间隙ICs (31日]。在LN的发病机制的背景下,这可能是重要的,因为它将促进肾小球IC存款(表1)。

5。发病机理和抗体

5.1。肾小球免疫复合物沉积和Anti-dsDNA

一个适当的了解肾小球免疫复合物沉积的电流模型是基于几个LN的实验模型,使用双链anti-DNA抗体(anti-dsDNA)有不同的亲和力和洗出液的物理化学性质和关联LN患者。

显然,肾脏参与始于肾小球ICs存款。这些集成电路主要是单链抗体(ss)和双链DNA (ds)以及一些polyreactive试剂,包括anti-Sm anti-RNP, anti-histones, anti-Ro / SS-A anti-La / SS-B, anti-C1q抗体(5]。ICs似乎是主要的形成原位。然而,尽管anti-dsDNA ICs中LN大多数时候,它尚未证明,这些类型的ICs足以诱发LN (69年]。

提出了三种机制来解释的能力anti-dsDNA解决在肾脏13]。首先,anti-dsDNA活性抗体可以与DNA形成ICs /核小体之前释放凋亡细胞。这些集成电路可能沉积在肾脏和启动炎症级联。还有另一个假定的理论通常被称为抗原种植理论。这一理论提出anti-dsDNA与DNA反应/核小体困在肾小球基底膜(GBM)。此外,DNA的捕获/核小体与带负电荷的DNA和带正电的“绿带运动”。第三个理论与肾抗原和anti-dsDNA之间的大。Nephritogenic anti-dsDNA抗体已被证明和alpha-actinin交叉反应,层粘连蛋白,硫酸乙酰肝素(图2)。

沉积ICs,同形像,他们的亲和力与LN的严重程度。ICs位于肾小球膜和内皮下膜随后导致炎症细胞的招募。虽然有一个主要的免疫球蛋白沉积和同形像IgG2 IgG3,还有IgM和IgA存款以及C3、C4、和C1q分子补充系统的一部分(69年]。

激活的炎症级联是通过Fcγ受体在巨噬细胞,DCs,中性粒细胞、系膜细胞和肾细胞(70年]。也通过大nephritogenic蛋白表达在肾脏实质细胞,PTEC,系膜细胞产生促炎介质的释放和血管粘附分子。系膜细胞和PTEC最参与释放细胞因子如白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-1 (il - 1)、tumoral坏死因子(TNF)和趋化因子如MCP-1 [71年]。值得强调的是,这些nephritogenic化合物,正如已经提到的,有关第四层粘连蛋白或胶原蛋白的表达。

此外,一旦ICs沉积,它们不能通过系膜细胞吞噬,所以将存入内皮下膜。这就导致第一个迁移和后浸润的单核细胞的效应细胞和多形核细胞(中性粒细胞)。这个细胞招聘主要是由促炎细胞因子和补体系统的作用造成组织损伤(12]。这反过来又增加了释放更多的促炎细胞因子(il - 1、il - 6和TNF -αMCP-1等)和趋化因子,分泌细胞因子(咆哮),TNF-related弱凋亡的诱导物(调整),和激活的摄像头(ICAM-1 VCAM-1),所有的这些增强先天免疫反应的放大。此外,细胞因子的合成的失调可能负责系膜增殖,形成新月,进步的肾小球硬化症。涉及的细胞因子il - 4,干扰素-γ转化生长因子(TGF),血小板源生长因子(PDGF)和MCP-112]。

支持Fcγ受体的激活直接参与炎症级联,LN一直在减毒基因敲除模型(72年]。

自适应免疫反应是由ICs的存在,同时提升导致DCs内的反应,这导致I型干扰素的释放。由于随后的成熟dc的抗原,浸润T细胞接受进一步激活。这导致放大的Th2反应,Th1 Th3, Th17和B细胞,进一步激活新一波的效应细胞如单核细胞和中性粒细胞。

基于小鼠模型和新生儿研究类V NL(即。膜),还有一个原位肾小球ICs的存款。在这种情况下,磷脂酶的抗体识别受体2表达的足细胞。然而,在课堂上目标抗原V LN尚未确定。然后牙龈ICs触发一连串的事件,生成与压扁足细胞损伤和脱落的激活补膜攻击复杂(MAC)。最终,这一中断负责蛋白尿。内皮细胞和肾小球膜相比,足细胞增殖反应损伤但不产生增厚GBM由于增加细胞外基质蛋白的合成73年]。

除了anti-dsDNA直接参与原位IC的形成,起核心作用的高亲和性anti-DNA在某些系统性红斑狼疮的表现,尤其是LN。他们是相对特定的和标记的活动在一些病人有益。这已经被证实在一个大的1000名患者报告的赛尔维拉et al。74年]。并不是所有anti-dsDNA抗体与LN。如前所述,这主要取决于他们的特异性,亲和力,同形像和个体基因型与glycosaminoglicanos大,能力与核小体或DNA-linked胶原蛋白。显然缺乏IgM anti-dsDNA分泌与更严重的LN (75年]。然而,这种疾病可以开发缺乏anti-dsDNA [13,76年]。

5.2。LN的补充作用

低总补体溶血活性和降低C3和C4水平与第三类中发现75%的患者和90%的那些四级LN。免疫球蛋白g同形像的沉降,IgA、IgM C1q, C4, C3, C5b-9叫做浪漫满屋,几乎是LN独有。补充降解产物如C3d和C5b-9也可以检测到尿液中提供间接证据的作用在LN补充系统。然而,C3不足并不减少LN的风险和它真正的作用是未知的70年]。一些研究表明通过Fc的主要机制γ受体(12,77年]。

5.3。Antinucleosomes

染色质的复杂histone-native真核细胞的DNA。包装单位的DNA和控制遗传信息的表达通过调节转录因子。已经有越来越多的证据表明,核小体的主要目标是IC存款(78年]。

显然,antinucleosome复合物坚持硫酸乙酰肝素,已发现在人类肾小球。核小体释放的主要来源是来自淋巴细胞凋亡。看起来他们在非常早期的阶段生成DNA释放之前(79年]。

免费的DNA有很少抗原性质。它变得更免疫原性染色质的dna蛋白质复合物显示三维抗原表位。几组分数显示能够绑定glycosaminoglican蛋白质。似乎免疫反应始于anti-nucleosome anti-DNA抗体和抗原决定基放大反应的结果。当这些复合物对小鼠,它们导致lupus-like综合症(SLE-like) [80年]。组蛋白DNA复合物为葡糖氨基葡聚糖有更高的亲和力在体外和作为组蛋白锚定一个更大的存款的DNA。Kalaaji等人证明antichromatin存款在人类和小鼠狼疮LN电子显微镜(81年,82年]。这种染色质似乎源自肾小球细胞凋亡。

5.4。Anti-C1q

Trouw近日就宣称,2004年等人在老鼠模型中证明抗体C1q补充系统(anti-C1q)发挥致病作用在LN的ICs (83年]。Anti-C1q可以参与肾小球损伤减少循环ICs的间隙。

5.5。改变细胞凋亡

在健康个体,死细胞,主要是T细胞和B细胞和中性粒细胞,迅速被巨噬细胞检测不到发炎的迹象。在系统性红斑狼疮患者,清除凋亡的身体差导致自体抗原的释放随后提交给T细胞表达的卵泡DCs和B细胞在二级淋巴器官因此挑战外围自我耐受性(84年]。

1998年,小鼠暴露于同源的凋亡胸腺细胞静脉注射诱导轶事的发展,anticardiolipin, anti-ssDNA抗体以及存款ICs的肾脏(85年]。一些自身抗体的生成与核产品由于降解反应granzymes出现在凋亡细胞的膜囊泡(86年]。这导致DNA-histone复合物的释放,免费的DNA, RNA小,SS-A SS-B,和过度的磷脂分子膜。凋亡细胞的间隙是精细监管通过多个受体的激活吞噬细胞(清道夫受体,磷脂酰丝氨酸受体),检测凋亡细胞(87年]。能力下降的巨噬细胞清除凋亡的身体在相当数量的患者先前描述。这似乎是一个缺陷,因为他们已经减少吞噬能力在不同的成熟阶段88年,89年]。这一缺陷改变外围的平衡宽容和生成一个第一阶段的自体免疫激活导致自然autoreactive B细胞与随后的抗原决定基的反应放大(90年]。

略有增加细胞凋亡在tubule-interstitial水平与单核细胞浸润在35个肾活检的LN患者被报道。除了这些发现,管状细胞的凋亡水平有着积极重要的统计相关性的活动指数得分单核细胞浸润而不是与其他慢性指数得分组件(91年]。

5.6。树突细胞在LN

DCs是最强大的抗原呈递细胞(apc),是至关重要的先天和适应性免疫反应(92年]。DCs被归类为I型或耐受性细胞,释放白介素10 (il - 10)和II型或免疫原性细胞,释放白介素12 (il - 12)。

DCs在外围组织,他们捕获抗原,然后转移到淋巴结滤泡上发挥他们的APC函数辅助T细胞(fhT)通过调节细胞的激活和分化人群。他们还可以与B细胞直接交互。DCs下两行,骨髓和淋巴。通常他们在表达不同的toll样受体)。淋巴DCs释放细胞因子il - 12和地震等。骨髓DCs (mdc)是最大的人口和从单核细胞分化。他们的合成增加细菌感染。此外,DCs可以合成多种细胞因子和趋化因子如il - 1、il - 6,引发,白介素,地震,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf), MCP-1, il - 10, TGF。DCs被认为是最大的生产商的地震和促进淋巴细胞Th1反应(92年]。

维持免疫耐受的DCs是至关重要的。循环未成熟dc捕获抗原并迁移到淋巴结,在那里他们现在自身多肽在缺乏costimulatory信号T细胞,诱导他们无力或删除(93年]。

人类DCs指导天真的CD4 + T细胞变成IL-21-producing Fh T细胞通过分泌il - 12 (92年]。IL-21是B细胞生长因子诱导分化和同形像所需交换和合作与il - 6 B淋巴细胞刺激器(布莱)。反过来,白介素Th1似乎诱导γ干扰素生产以及[- 292年]。

在系统性红斑狼疮,DCs激活自体抗原通过TLR 3、7、8、9或俱乐部γ受体以及诱导释放IFN -α自身免疫的关键分子,也在LN中扮演着重要角色94年]。

检测到几个亚型的DCs在正常人类肾脏,主要是骨髓细胞。只有25%的人血浆DCs (BDCA2 +)。在小鼠模型中LN的DCs在GBM增加NZB老鼠。在增殖形式的小鼠LN,人口增长已被证明在CD68 +粒细胞/巨噬细胞在肾小球细胞间质(85年)以及增加淋巴DCs (95年,96年]。显然,在增生性类渗透的程度更高。大多数DCs在LN发现不成熟与系统性红斑狼疮患者显示成熟的dc明显减少,淋巴细胞(95年]。这可能的后果他们迁移到肾脏疾病的活动期间和其他组织。

LN一直被认为是细胞因子之间不平衡体内平衡和IC存款。高合成的细胞因子和趋化因子通过DCs可能导致LN病理。因此,DCs移民的增加,肾脏被认为可能是由于地震的早期版本,il - 1、碳碳型趋化因子受体5 (CCR5) (97年]。这些,反过来,中央在调节细胞因子和趋化因子的分泌和确定的流行Th1、Th2细胞的反应。

5.7。T细胞和B细胞在LN发病机制中的作用

5.7.1。T淋巴细胞

T细胞分为感受器和监管机构。前者包括CD4 + Th1、Th2细胞毒性CD8 +, Th17 Th3。调节T细胞包括(FOXP3 + CD25 +) T细胞和自然杀伤T细胞(NKs) [97年]。在一起,这些细胞参与发起,放大,和调节免疫应答在LN和迁移,破坏,纤维化,分辨率,和疾病的发作97年]。因此,他们已经成为治疗干预的目标之一97年]。

中央缺陷检测系统性红斑狼疮患者不仅包括T细胞受体的替换或更换(TCR) / CD3δ通过识别/ Fcγ(97年),但也显示本构改变脂质囊泡的分组进行转录因子与早期的结果异常的细胞信号(98年)和激活的阈值下降。上述的分子机制还不清楚,但似乎转录和转录后的修改。在系统性红斑狼疮,钙激活钙调磷酸酶的条目,这反过来,激活核转录因子激活的T细胞(NFAT)从而增加CD40L的表达和刺激B细胞活化和免疫球蛋白的合成98年]。

在LN,激活CD4和CD8 T细胞激活巨噬细胞以及DCs肾间质浸润,从而恶化肾功能(99年]。V的限制使用β链在招募了T细胞表明他们的oligoclonality和潜在的特定抗原或autoreactive [One hundred.]。Crispin等人报道的双重否定(DN) T细胞浸润和Th17,这是源于人口的造血IL-17 DN T细胞(101年]。T内存CD45RO +表达细胞也在LN患者的尿液中发现102年]。

值得一提的是,DN T细胞构成一个小的人口(少于5%)在健康受试者和系统性红斑狼疮患者显著增加(101年]。有一个混合的Th1、Th2和Th17,他们合成il - 4, IL-17, il - 1和干扰素-γ。DN在LN患者T细胞也发现。然而,为什么会发生细胞分化尚不明确。

在LN, T细胞能与抗原表位像核小体组蛋白复合物。T细胞也有助于autoreactive nephritogenic B细胞,调节T细胞亚群的分化,招募巨噬细胞和NK细胞,诱导肾细胞损伤通过释放细胞因子或直接细胞毒性(103年]。T细胞激活近端小管细胞和促进实质纤维化(103年]。

B和T细胞CD40、CD40L相互作用诱发克隆扩张,这使得分化为浆细胞(同形像切换)。有趣的是,使用CD40L单克隆抗体(mAb) NZB老鼠已经被证明可以延缓疾病的发生,减少B细胞的数量,抑制了同形像切换,减少anti-DNA抗体的标题(104年]。

起初,澄清Th1、Th2细胞在小鼠LN的作用得到重视,但其生理或遗传调制显示一些不一致的结果105年]。两个种群出现以来造成或多或少给IL10和干扰素-γ新西兰和WNZ (BWF1)混合加速肾炎,老鼠和对立的两个延迟疾病为拮抗il - 4或干扰素-γ在推广老鼠(105年]。然而,有证据表明一个市长Th1细胞所扮演的角色的优势LN的发病机制由于淋巴细胞浸润是废除了在基因敲除模型(106年,107年]。干扰素-γ相比之下,促进T细胞和薄壁组织的细胞之间的相互作用,特别是PTEC,增加的表达HLA II类和辅助分子(16]。

似乎有些矛盾的结果取决于所产生的混淆效应Th17细胞产品的作用,进而促进行动的il - 6, IL-23, TGF -β(108年]。

地震时,老鼠,LN是加速和DN T细胞培养的积累。因此,干扰素-γ合成和DN T细胞分化成细胞CD4 +和CD8 +细胞。地震-对抗减少lymphoproliferation,干扰素的生产γ,发展LN从而也暗示Th1细胞的作用[109年]。此外,血清水平的地震- LN患者近一倍(110年]。

微阵列分析表明,生产nephritogenic自身抗体在小鼠模型取决于Th1细胞(111年]。干扰素-γIgG3促进IgG2的开关,这是典型的LN与优势的IgG1皮肤在系统性红斑狼疮112年]。因此,干扰素,γ似乎是至关重要的在小鼠模型和调制LN的活动促进MRL-Faslpr IgG2的合成和NZB老鼠111年]。

同样的,基因的表达在肾脏浸润T细胞强烈建议的存在主导Th1虽然也有一些表达Th2 GATA-3细胞(转录因子)113年]。陈等人报道T打赌(Th1转录因子)过度,干扰素-γMCP-1,白介素- 2的地震,和il - 10的组织学活动指数有显著相关性LN (113年]。因此,测量pro-Th1尿液中可以是一个有前途的生物标志物LN活动。这种pro-Th1反应似乎是与增生性LN第三和第四类(114年),向Th1反应诱发开关。这显然加剧了疾病和与组织学活动指数(115年,116年]。相比之下,Th2反应似乎是主要的V型膜LN模型(117年]。

然而,人类T细胞的作用过程中LN是不太清楚,这无法解决基因缺失的小鼠模型的基础上,或聚集有关。其他作者已经证实人类的增生性LN Th1优势(114年,115年]。然而,在儿科LN, Th1 / Th2平衡的基础上检测到免疫球蛋白子类(118年,119年]。在增殖LN,过度的TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)患者的肾小球小管(120年]。这些发现可以通过提高PTEC生存起到保护作用,同时发挥促炎效应,可能导致局部炎症和损伤诱导的表达ICAM-1引发,也可能是由于肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ(120年]。

5.7.2。B淋巴细胞

B细胞在系统性红斑狼疮也异常活跃。控制激活B细胞可能的结果异常的编辑,增加信号,增加co-stimulatory受体B7和CD40,增加亚种群plasmablastic DCs和血液中的浆细胞和细胞因子的变化(高飞球的一击,干扰素α、il - 6和IL-21)。B-cell-activating因素(金属)救助autoreactive B细胞缺失和诱发同形像切换到免疫球蛋白(121年- - - - - -124年]。

最近有兴趣的复苏效应B细胞所扮演的角色不仅通过自身抗体的合成,而且监管机构。支持这个,一些自身免疫模型,被认为是主要由T细胞显示潜在角色B细胞通过基因缺失或管理CD20小鼠单克隆抗体(独立的自身抗体的影响)125年]。

B细胞也可以通过直接调节细胞反应一些交互记忆T细胞,调节直流发展。间接地,B细胞参与细胞因子合成:il - 10、il - 4、il - 6,干扰素-γ,白介素- 2 IL-23 IL-27,高飞球的一击。在炎症条件下,它们可以作为监管细胞通过释放il - 10和TGF - Bβ通过TLR刺激。plasmablastic细胞和B淋巴细胞减少的增加与系统性红斑狼疮的临床相关活动(125年]。

在人类中,B细胞似乎有某种程度的组织而不是随机的。形成异位生发中心组织毛囊和DCs与小管间质疾病的严重程度和ICs的存款证明(126年]。然而,一些作者,有优势的APC表型而非免疫球蛋白的合成以及受体表达增加chemokine-type CXCR5 BCA-1 [127年]。

其中一个最近的发现对B细胞与循环水平的高飞球的一击(布莱)在系统性红斑狼疮,风湿性关节炎,干燥综合征(SS)。高飞球的一击似乎有助于在生发中心B细胞存活率很高比例的病人和NZB和推广模型。在这些,它与大量的蛋白尿和anti-DNA水平。高飞球的一击行为与il - 6和IL-21协同促进B细胞在人类的生存和分化。合成了单核细胞、中性粒细胞、DCs和T细胞(128年,129年]。

有趣的是,在转基因小鼠模型与过表达,金属有诱导lupus-like综合症与LN即使没有T细胞(130年,131年]。出于某种原因,它似乎主要是支持autoreactive克隆的成熟。plasmablastic和浆细胞表达的受体参与外周B细胞的体内平衡132年]。

结果从GWAS指出B细胞在系统性红斑狼疮的发展一个重要的角色通过信号和TLR 7的参与和TLR 967年]。在系统性红斑狼疮,CD4 + CD25 + T细胞监管者的角色福克斯P3已被证实能抑制B细胞的活动在体外和在活的有机体内(133年]。

5.7.3。Th17细胞(LTh17)

LTh17族群的CD4 + T细胞亚型的高产IL-17源自Th1细胞(134年]。LTh17不会让自己调节T调节细胞亚群)[135年]。LTh17不会让自己调节T调节细胞亚群)[136年]。幼稚细胞的分化到这个促炎Th17亚型显然发生反向Treg细胞的发展。尽管人口引起的TGF -β,Th17需要的存在炎症信号如il - 6, IL-21, IL-23为了支持他们的分化和抑制Treg细胞。在人类中,也似乎Th17细胞合成干扰素-γ。

当Th17细胞产生IL-17 TGF -的反应β,他们激活卡巴β核因子(κβNF)。因此,生成一个MAP激酶级联和激活ROR转录因子(135年]。这产生一个强大的促炎效应和促进增加招募巨噬细胞和中性粒细胞从而诱导引发的生产和MCP-1。ROR转录因子也诱发凸轮表情T细胞和il - 6和gm - csf的生产。这是第二个阶段的炎症是生成并成为之外。Th17细胞亚似乎没有抗原特异性(135年]。

赵等人评估IL-17 57的血清水平证实系统性红斑狼疮患者和30名健康志愿者(137年]。他们发现系统性红斑狼疮患者严重超标。然而,没有积极与疾病的活动来衡量系统性红斑狼疮疾病活动指数(咽部菌),这表明仍然没有结束数据Th17系统性红斑狼疮和扮演的角色,因此,LN (137年,138年]。

5.7.4。T调节细胞

概念Treg发挥重要作用在维护自身免疫反应是广泛接受。Treg细胞数量和功能的下降与狼疮小鼠已被证明。然而,似乎人类研究,其中许多临床活动或免疫抑制治疗的结果139年,140年),是不确定的141年,142年]。

5.7.5。T细胞和粘附分子

似乎中部和细胞粘附分子CD44是系统性红斑狼疮患者大大增加143年]。通过可变剪接和转译后的机制,这个基因有几个亚型如CD44v3和CD44v6在系统性红斑狼疮患者高,与疾病活动和LN的存在。浸润T细胞表达这些亚型。患者主动问VCAM-1尿浓度高。他们的表情是由il - 1和肿瘤坏死因子(144年]。

5.8。效应细胞和分子

在增殖LN,单核细胞浸润的优势,在较小程度上,中性粒细胞和血小板。单核取决于趋化因子,激活补体系统激活,ICs和引起细胞毒性的靶器官。当有细胞毒性,单核细胞成为效应细胞(97年]。

也参与LN免疫发病机理,蛋白酶在LN患者的尿液中发现可能参与细胞外基质的降解蛋白质的“绿带运动”和肾小球膜(丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和胶原酶)因此产生组织坏死(97年]。

在LN,许多中性粒细胞靠近新月和蛋白酶、氧自由基和衍生品的氮会导致组织损伤和坏死。的蛋白酶、胶原酶B-associated lipocalin最近被报告为一个好的生物标志物的活跃LN (97年]。

除了释放自由基、一氧化氮和蛋白酶,巨噬细胞也释放促炎细胞因子il - 1、TNF -α和干扰素-α、PDGF TGF -β,补充组件、凝血因子和趋化因子(97年]。

有著名的招聘II型激活巨噬细胞主要集中在小管,间质,肾小球在小鼠模型和人类(145年]。他们在Th1反应激活也可能增强。通过巨噬细胞生长因子的释放可能导致血管系膜增殖(PDGF和TGFβ在LN)和硬化和推广146年,147年]。

5.9。内在LN肾细胞的作用

主要包括肾脏固有细胞间质、血管内皮和上皮细胞。显然,他们不是无辜的旁观者,但是这可能是信号放大器。本小鼠模型中观察到的贡献出现在三个层面:促炎介质释放,纤维发生,可能APC。

肾脏mesenquimal细胞(系膜、管状上皮和内皮细胞)的合成和释放大量的MCP-1。他们也可能过度表现α辅肌动蛋白干扰素的存在γ和il - 1。上述所有之前一直显示在小鼠模型148年]。

5.10。细胞因子、趋化因子和LN

虽然仍不清楚照片的促炎的分子,细胞因子的upregulation如TNF、il - 1、il - 6,地震,干扰素-γil - 4,诱导Th1、Th2细胞,分别。TGF -差别相比之下,对这些基因β在炎症情况下已经证明(149年]。

5.11。干扰素α

干扰素I型或α是由所有细胞类型尤其是DCs在病毒刺激和反应的ICs (150年]。两种途径法案通过刺激tlr类型3,7,8,9,从而导致DCs通过成熟的增加costimulatory分子的表达,比如ICAM-1 CD86, HLA类I和II类分子。干扰素-α激活数百个基因包括病毒成绩单(OAX mx₁)、干扰素调节因子(IRF) 5和IRF7布莱,趋化因子(MCP-1和IP-10)和增强Th1反应诱导干扰素的合成γ和CXCR3的表达细胞。干扰素-α是一个有效的诱导物的布莱151年]。

在系统性红斑狼疮患者中,成千上万的基因微阵列分析表明干扰素-的过表达α诱导基因在大约40%的患者152年]。具体来说,三种诱导基因显示干扰素得分高,明显肾脏疾病的患病率较高,增加了系统性红斑狼疮活动和抗体的存在特定于罗,U1 RNP, Sm, ds-DNA但不是磷脂(94年]。大大降低干扰素-类固醇脉冲α诱导表达的重要消耗pDC但是他们行动的短期(一周)153年]。

干扰素-α似乎是一个有效的诱导物的肾脏系膜增生,和一些研究报告,il - 6是人类生产的关键中介nephritogenic抗体(154年]。

5.12。干扰素-γ在LN

有人建议,除了诱导原位自身抗体的合成干扰素-γ增加的表达CD40分子以及MCP-1, ICAM-1, VCAM-1。这似乎基本病机的LN的发作。

最近承认pro-Th1细胞因子如地震的作用,il - 12, IL-27使得这个分子中心这些反应的规定(155年]。根据多个研究,发现更高的循环水平地震在系统性红斑狼疮患者和LN和可能是至关重要的发展的Th1反应(156年]。

5.13。白介素10

在系统性红斑狼疮患者中,高水平的il - 10三到十二倍的控制,但似乎没有相关的疾病活动(157年]。

5.14。转化生长因子β

TGF -β配体信号并激活细胞内效应物从而调节转录。TGF -β是一种细胞因子参与正常的肾功能和肾小球硬化症的发展。由NKs,淋巴细胞,单核细胞、巨噬细胞和肾系膜细胞。它也有刺激影响T细胞和抗体downregulatory影响生产。在人类系统性红斑狼疮,几项研究证明了TGF -肾毒性的影响β在肾细胞。有一个强烈的TGF -之间的关系表达式β足突细胞耗竭和细胞凋亡。TGF -β也会增加上皮间充质细胞转分化,导致管周毛细血管损失,并导致肾小球内皮细胞凋亡。相比之下,cytoprotective效应介导的肝细胞生长因子(HGF)。因此,研究发现TGF -之间的平衡β似乎和HGF在LN TGF -一个重要的预后因素β和HGF158年,159年]。

5.15。Interleukin-4

il - 4的角色在小鼠模型和自身抗体的合成在LN(人类是有争议的160年,161年]。它似乎也促进胶原的沉积类型III在人类的间质细胞,并且有可能引起对肾衰竭进展(162年]。患者CD4 +细胞,这种细胞产生il - 4第三类和第四类LN,通过免疫组织化学方法显示(163年]。

5.16。趋化因子

体外单核细胞趋化因子的合成增加展示与系统性红斑狼疮活动:interferon-gamma-induced蛋白10 (IP-10),咆哮,monokine引起IFN-gamma (MIG) MCP-1和地震。他们似乎也与LN活动引发[一样164年]。

上面的分子,最好的研究是MCP-1和最近调整。趋化因子不仅发挥优势作用,诱导和调节选择性chemoattraction还参与调节细胞激活和发挥血管生成,纤维发生的,造血作用。

有越来越多的证据表明,MCP-1扮演了一个角色在肾功能衰竭的发展基于不同的小鼠模型和各种增生性LN (148年,165年]。在小鼠基因敲除推广,显著延长生存和没有单核细胞的淋巴细胞浸润。他们似乎国产早期小管间质损害的引发剂。因此,MCP-1合成主要通过系膜细胞内皮,单核细胞、肾小管上皮细胞和由尿排出。因此,MCP-1尿的患者是一种很有前途的生物标志物的LN活动(166年]。除了化学引诱物和释放单核细胞上的属性,MCP-1似乎发挥了作用原位在诱导肾小管间质细胞合成促炎细胞因子il - 6等粘附分子,例如,NF ICAM-1,促进转录κβPKC [165年]。除此之外,MCP-1促进系膜和endocapillary扩散。

趋化因子受体T细胞参与调节他们的交易。本机主要CCR4 T细胞表达,这与趋化因子配体C-X-C图案12 (CXCL12)。它的致病作用最近得到了太多的关注。从NZBW肾脏有过度表达,推广,BXSB模型以及在LN在人类167年]。使用小鼠碳碳型趋化因子受体4 (CCR4)拮抗剂减少了表型的数量和使用碳碳趋化因子受体3型(CCR3)拮抗剂减少LTh1 LTh17和渗透,因此,干扰素的生产γ(168年]。

CXCR3的高表达在60%的浸润细胞活检材料tubule-interstitial层面最近报道在人类IV型LN (169年]。CXCR3受体是一个伟大的候选人来解释LTh1细胞LN的涌入。有三个CXCR3配体(CXCL9, CXXL10 CXCL11) CXCL10 (IP-10)是最有效的干扰素诱导物γ合成。它已被证明是一个主要的趋化因子表达在早期或前炎症小鼠LN (170年,171年]。它是由内皮细胞,成纤维细胞和单核细胞刺激干扰素-γ。在人类LN,似乎确定四级肾炎(134年]。在系统性红斑狼疮患者,IP-10非常高水平与组织学活动指数和相关显著。CCR5的表达也可能扮演一个角色在Th1趋化作用[40]。CXCL16其他相关趋化因子(172年]。

5.17。肿瘤坏死因子超家族细胞因子(调整)

这是广泛表达于人类肾脏,特别是在系膜细胞,足细胞和管状细胞。这是一个近端释放趋化因子的诱导物。它还引起系膜细胞和足细胞扩散(173年]。调整最近LN的生物标志物,研究结果表明希望和重要成果(174年]。

因此,总之,它是可能的存款ICs触发释放MCP-1系膜和小管间质细胞,调整,促炎细胞因子,这将有助于趋化作用之后,激活单核细胞和巨噬细胞。反过来,这种激活释放趋化因子如CXCL10,有利于LTh1趋化作用类型。LTh1趋化性释放干扰素-γ放大,进一步增加产量的促炎细胞因子单核细胞合成和促进IgG2 IgG3子类。这些免疫球蛋白负责生成anti-DNA抗体,引起肾小球细胞增殖。

6。病理学

分类的LN患者护理的问题至关重要,帮助医生作出治疗决策,跟踪病人,并比较结果的结果。2002年5月,研究者的共识会议,病理学家,和风湿病专家举行,以定义的不同LN类,和病理学术语的意义,以标准化的方式解释活检和由不同的全球中心报道175年)(表2)。详细的病理特点和它们的描述超出了本文的范围。邀请读者查阅相关的和最近的引用(关于这个话题176年]。

6.1。Tubulointerstitial疾病

活跃的肾小球病变具有丰富的间质炎性浸润的细胞CD4 +和CD8 + T细胞,丰富的单核细胞,浆细胞(99年),与肾小球滤过率和肌酐水平(177年]。其他人发现相关性间质IC和血清学活动(162年]。通常,管损伤、纤维化和萎缩相关线性和肾功能不响应处理。这些病变通常与第三和第四类共存。

7所示。LN治疗的最新进展

LN直接影响系统性红斑狼疮的临床结果,靶器官损害的形式,或间接通过治疗的副作用178年]。另一方面,LN的组织学模式为治疗指导方针和决策提供基础,防止靶器官损伤,预测。尽管改善ESRD存活率和如前所述,LN是预后不良的一个标志179年]。最新进展治疗包括一系列的随机对照试验(相关的)的目标是实现临床疗效诱导缓解的LN同时减少严重的副作用的治疗。两个阶段的治疗的概念,一个感应阶段和维护阶段,仍被广泛接受(180年]。

二类LN患者和我不需要免疫抑制治疗,通常维护足够的血压控制和封锁的肾素血管紧张素醛固酮系统治疗的基石。LN患者血管紧张素转换酶抑制剂治疗有更好的肾involvement-free生存10年(88.1%)相比,患者血管紧张素转换酶抑制剂与肾involvement-free生存的速度在10年的75.4% ()[181年]。

7.1。诱导治疗增生性LN

最初最活跃的增殖LN患者接受静脉注射类固醇的脉冲,后跟一个高剂量口服类固醇,或由该方法与其他免疫抑制剂。这些包括环磷酰胺、霉酚酸酯和咪唑硫嘌呤。

安装7.1.1。环磷酰胺(CY)

相关的举行的美国国立卫生研究院(NIH)的疗效提供了强有力的证据IVCY治疗增生性LN。IVCY脉冲(0.5 - 1 g / m²)每个月连续六个月后跟一个后续脉冲低剂量皮质类固醇每三个月已被证明是有效的和防止复发比短方案限于仅六个月剂量IVCY [182年]。

Euro-Lupus肾炎试验(ELNT)是一个多中心欧洲个随机对照试验中,90例增生性LN患者随机分配到高剂量IVCY (0.5 - 1 g / m²紧随其后的是另外两个季度)在6月脉冲剂量或低剂量IVCY(500毫克)每两周总共6剂量咪唑硫嘌呤紧随其后(阿扎)维持治疗(每天2毫克/公斤)。在平均随访时间的41个月,两组之间没有差别的速率实现肾缓解或肾复发的速度(183年]。ELNT结果的随访期间(73个月)显示了类似的结果184年]。

7.1.2。霉酚酸酯(MMF)

MMF的活性代谢物抑制B和t细胞增殖,由于缺乏必要的救助途径DNA合成。这就是为什么最近的一些对照试验的结果导致MMF被推荐作为首选方案诱导活性增生性LN的缓解。陈等人。185年)随机42弥漫性增生性LN患者12个月口服MMF (2 g每天6个月之后,1 g每天6个月)或6个月口服赛克(每天2.5毫克/公斤)其次是口服阿扎(1.5毫克/公斤/天)6个月,两组也得到了口服强的松(0.8毫克/公斤)。在平均随访时间的12个月,缓解率之间没有显著差异(81 76%),部分缓解率(14 14%),或复发率(15 11%)治疗;然而,在MMF组感染不太常见。

Aspreva狼疮管理研究(施舍)报道Appel et al。186年)是其中一个最大的治疗增生性LN的相关报道涉及370名患者第三类、第四,或V LN随机到24周的治疗与MMF每日(3 g)或IVCY (0.5 - 1 g / m²)。两组也用强的松治疗开始的60毫克每日锥形。经过6个月的治疗后,两组之间没有显著差异的组合完全缓解和部分缓解率。此外,在两组之间的死亡率没有区别,和共有14 370患者死亡186年]。

总的来说,相关的并没有出现真正的差异之间的诱导治疗LN CY和MMF的完成和部分缓解率。然而,感染率低不良事件的免疫抑制剂使用MMF离开医生的选择是否开始MMF或CY诱导治疗以达到缓解和预防肾脏疾病的进展。

7.1.3。他克莫司

最近发现关于治疗LN涉及他克莫司,这是一种大环内酯物钙调磷酸酶抑制剂,强有力地抑制人类T细胞增殖的抑制在细胞核内的易位激活T细胞的细胞质核因素抑制tacrolimus-binding蛋白质和钙调磷酸酶。Miyasaka et al。187年]报道一个随机对照试验的疗效和安全性进行评估患者他克莫司持久LN患者用糖皮质激素治疗。这一个随机对照试验显示,LN明显降低疾病活动指数(LNDAI)与他克莫司相比安慰剂。进行的一项病例对照研究Szeto et al。188年)比较与标准协议口服他克莫司本体或阿扎治疗类V LN。完全缓解率和部分缓解率分别为38.9%和44%,分别在他克莫司组,分别36.8%和57.9%。评论是很重要的,没有明显的副作用发生在他克莫司组。

五项前瞻性研究的治疗LN进行189年- - - - - -193年),与初步证据对他克莫司的使用入门阶段治疗。然而,有一个与更增生性LN患者需要进行个随机对照试验以评估结果,建立他克莫司作为治疗LN标签上频繁使用。

7.2。维护治疗增生性LN

维护治疗增生性LN关注维持肾缓解之前的诱导治疗。通过避免耀斑或复发,可以实现肾脏疾病的进展,因此,迹象。保持肾炎试验(194年),105年进行增殖的LN患者,随机分配到维护阶段治疗阿扎(目标剂量每日22毫克/公斤)或MMF每日目标剂量(2 g)。保持肾炎试验主要是白种人,结果可能不适用不同种族的人群。一些分析有明确支持额外的好处在维护阶段治疗与免疫抑制药物治疗LN (195年- - - - - -197年]。选择和剂量以减少长期毒性尤其是在生育年龄妇女必须连同病人完成。此外,重要的是要突出糖皮质激素的作用作为一个重要组成部分治疗LN维护阶段的治疗,尽管长期使用类固醇的副作用。

7.3。新药剂治疗狼疮肾炎

7.3.1。利妥昔单抗

这种生物制剂是一种嵌合murine-half一半人类单克隆抗体针对B细胞标记CD20。标签显示的生物代理最近包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。Catapano等人使用利妥昔单抗治疗复发或难治性系统性红斑狼疮患者31日,2人发达复发/难治性LN治疗期间与利妥昔单抗(375毫克/米²/周4周一个病人和1000毫克剂量×2)(198年]。后30个月的随访期间,外围B细胞已经耗尽在97%的病人,和缓解已经实现87%的病人(在17和部分完成10)(198年]。肾缓解发生在10的11个活跃的LN患者。临床改善被减少疾病活动体现,蛋白尿,每日剂量强的松。复发发生在67%的病人治疗后11个月的平均时间间隔。在50%的患者经历了复发,复发与返回ossf循环B细胞。第二个疗程与利妥昔单抗是有效的。最近的一次系统的回顾,介绍了从2002年到2007年,证明了171(91%)的188年严重的系统性红斑狼疮患者接受利妥昔单抗,难治性疾病有显著改善至少一个狼疮表现,103年和94年(91%)的LN患者表现出治疗反应(199年]。

有更多需要相关的使用生物制剂如利妥昔单抗和其他代理Belimumab和Abatacept等的研究。可以推断的重要作用在LN病理B细胞和T细胞,直接目标疗法对他们可能在LN为有效的治疗带来新的见解。

8。结论

LN被认为是主要的并发症或在系统性红斑狼疮的结果。其发病率不同人群之间。多年来,更好地理解免疫发病机理和自然历史发展,最终导致有效治疗决策为了病人的利益,防止终末期肾病。此外,这种适当的理解问给希望未来的治疗目的是直接向特定的细胞,自身抗体,细胞因子和趋化因子来调节炎症和组织损伤。

LN自身抗体之间的复杂的相互作用的结果与anti-dsDNA协会,核小体组蛋白,最终形成肾ICs和永久激活炎症细胞,刺激和诱导细胞增殖在当地,反过来,刺激补充,细胞因子和趋化因子。

到目前为止,治疗LN是部分有效肾缓解。定向目标疗法对B和T细胞可以带来新的见解实际有效治疗LN患者从而获得更好的结果。

缩写

系统性红斑狼疮:	系统性红斑狼疮
LN:	狼疮肾炎
集成电路:	免疫复合物
ENAS:	可推断出的核抗原抗体
IgG2:	免疫球蛋白G子类2
PTEC:	近端肾小管上皮细胞
MPC-1:	单核细胞化学引诱物蛋白1
摄像头:	细胞粘附分子
DCs:	树突细胞
Th2, th1 th17:	淋巴细胞T辅助2,T helper1,辅助T 17
迹象:	终末期肾脏疾病
NZB:	新西兰黑老鼠
NZWF1:	新西兰白F1小鼠
BXSB:	In-bred菌株的老鼠
MRL-Faslpr:	老鼠的纯合子apoptosis-defective Faslpr突变
阿拉斯:	抗核抗体
货代:	Fc受体的免疫球蛋白
足球俱乐部γ接待员:	Fcγ受体
BCR:	B细胞受体
国际安全和发展理事会:	诱导costimulator
CTLA4:	细胞毒性t淋巴球抗原4
(PD-1):	程序性死亡1 costimulatory受体
SHP-2:	Nonreceptor蛋白质酪氨酸磷酸酶
GWAS:	全基因组关联研究
单核苷酸多态性:	单核苷酸多态性
HLA:	人类白细胞抗原复杂
反dsDNA:	双链anti-DNA抗体
反RNP:	Antiribonucleoprotein抗体
反Ro / SS-A,抗拉/ SS-B:	可推断出的核抗原
“绿带运动”:	肾小球基底膜
il - 6:	白细胞介素- 6
il - 1:	Interleukin-1
肿瘤坏死因子:	Tumoral坏死因子
中性粒细胞:	多形核的细胞
咆哮:	调节激活后,正常t细胞表达和分泌细胞因子
调整:	TNF-related弱凋亡的诱导物
TGF:	转化生长因子
PDGF:	血小板源生长因子
(APC):	抗原呈递细胞
麦克:	补膜攻击复杂
FhT细胞:	卵泡辅助T细胞
TLR:	toll样受体
gm - csf:	粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
布莱:	B淋巴细胞刺激器
CCR5:	碳碳趋化因子受体5类型
(NK):	自然杀伤T细胞
识别:	T细胞受体
NFAT:	核转录因子激活的T细胞
DN T细胞:	双重否定T细胞
马伯:	单克隆抗体
BWF:	1混合在新西兰和WNZ之间
记录:	肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
亚群:	T调节细胞
相关的:	随机临床试验。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢自身免疫性疾病研究中心的成员(克雷亚)为他们的富有成果的讨论和对本文的贡献。本文得到了医学和健康科学学院大学罗萨里奥。

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