自身免疫性同义反复:一个在硅片的方法

文摘

有遗传的证据之间的相似点和不同点自身免疫性疾病(艾滋病)权证看着将军已经发表的全景。因此,我们的目标是确定的主要基因和在多大程度上共享他们有助于构建集群的艾滋病。我们结合文本挖掘的方法来构建集群基因概念的概要文件(GCP)文学与蛋白质相互作用的知识确认如果MedLine GCP编码蛋白质基因在真正的互动。我们发现三个集群的贡献最高的基因编码的蛋白质表现出强烈的和特定的交互。预测艾滋病在飞机上后,两个集群可以看出:肖格伦syndrome-systemic红斑狼疮,和自身免疫性甲状腺disease-type1 diabetes-rheumatoid关节炎。我们的研究结果支持艾滋病的共同起源和等基因参与细胞凋亡的作用CTLA4,FASLG,和IL10。

1。介绍

临床和遗传有理由假定相似的免疫遗传的机制在自身免疫性疾病(艾滋病)。临床证据突出了不同的同现艾滋病在核心家庭的成员,在一个单独的1]。多种自身免疫综合征患者(MAS)分为三个基本组中各种艾滋病集群在三种艾滋病“主要”,也就是说,系统性红斑狼疮(SLE),自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和原发性干燥综合征(SS)。这三个可以被认为是“监护人”的其他援助2]。沿着同一条线上的临床证据,有治疗如肿瘤坏死因子抑制剂、美罗华,或无谷蛋白饮食已经证明有效的不止一个援助(3,4]。关于遗传的证据,它也指出,大约44%的单核苷酸多态性(snp),被发现在全基因组关联研究(GWAS)艾滋病,是由两个或多个共享以下疾病:乳糜泻、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA), 1型糖尿病(近年来),和系统性红斑狼疮5]。

还有艾滋病之间的遗传差异。尽管共享几个易感基因,差异大多数艾滋病,特别是系统性的系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等,似乎存在于每个基因疾病的贡献(6]。此外,集群描述了艾滋病的单核苷酸多态性,使个体容易一类艾滋病也防止艾滋病的另一个类(7]。此外,它已经知道不同的艾滋病相关的一些不同的等位基因与人类白细胞抗原(HLA) [6]。

因此,重要的是要获得一个通用问题的全景为了了解艾滋病的起源。然而,在生物医学研究中,大量的实验数据和科学信息发布是压倒一切的。因此,以发现(精神的小黑裙)工具成为有用的生物医学文献为研究目的访问(8]。因此,不同的小黑裙方法被用于我的大量的文献,找到必要的信息(表1)[8- - - - - -11在生物医学领域中有两种主要的方法12]。一种方法侧重于提取精确的概念之间的关系,和其他相关生物医学概念的基础上,统计特性发生和同现的文学。一个已知的基于概念出现的小黑裙方法概念概要(CP),一个概念的特征是一个列表的相关概念,结合权重表明协会的强度(13]。

概念分析方法的输出是一个列表的协会下令他们关系的强度,需要验证。它通常用随时考虑相关领域知识通常基于人类专家的判断,甚至实验验证(8,14]。后一种方法目前在生物医学领域给予更多可行的增加实验确定了二进制蛋白质之间的相互作用,使得人们有可能看到这些组件形成大功能性监管网络(15]。有几个网络方法(16),可以组织基于生物学或分子相互作用的类型17(表),分析不同的数据库2)[18- - - - - -24]。因此,蛋白质-蛋白质之间的关系有助于我们研究这些相关信息协会从生物化学的角度,信号转导和生物分子网络(25]。识别功能未知的致病基因的角色也可以了解致病机制成为可能。联系紧密的蛋白质在生物网络经常在类似的工作流程(26]。

这个复杂的全景显示,我们仍然远离知道一切,也知道基因与其他基因之间的互动,他们对生理功能的影响(6]。因此,本研究的目的是获取信息的主要文献和注释数据库找到共同的基因在自身免疫和确定它们在多大程度上导致艾滋病的不同集群。

2。方法

我们的分析是由使用实验知识的评估排名最高的基因,蛋白质间交互作用被发现通过CP矿生物医学文献(图的方法1)。

2.1。以知识发现

小黑裙的概念选择作为输入软件自身免疫的三个艾滋病称为监护人(即。、AITD SS和系统性红斑狼疮)。我们也选择文献中提到的艾滋病作为输入概念出现在这三种疾病的渊源者的亲属:女士,风湿性关节炎,近年来,白癜风(VIT)和系统性硬化症(SSc) (2]。

评估艾滋病的基因相似,我们选择了安妮软件,因为它使用CP方法,已经被证明是有效的寻找信息关联的形式在生物领域(27]。首先,这些概念的映射在安妮的同义词典软件,使用概要文件概念方法评估(28]。在这一点上,我们消除了维特的概念,因为它显示模糊映射。接下来,为每一个CP其余七个艾滋病。这些概要文件与加权列表由所有提到的基因在MedLine,所以他们被称为遗传CPs (gcp)。要做到这一点,我们选择了25.010基因属于人类从安妮的同义词典,然后,我们开采的MedLine记录包含这些基因在他们的文本。接下来,通过分层聚类质量之间的关系进行了探讨。所产生的集群是GCP的每一个匹配的映射艾滋病、CP可以被描述为向量。然后,发现GCP的集群之间的相似之处进行了分析。为此,我们获得了凝聚力得分通过使用作为匹配的包容性过滤器描述25.010基因。简而言之,内部的凝聚力得分平均产品所有可能对配置文件对应概念的兴趣。 The contribution of each gene in the profile to the cohesion score was assessed in terms of percentage. To interpret the cohesion score we used a值,使平或更高的概率将会发现在一个随机的组相同的大小。这使用默认参数获得的价值是200年安妮迭代。最后,之间的距离概念之间的匹配值反映gcp投射在一个二维空间,为了了解集群的援助。

2.2。网络分析

分析如果集群之前发现的基因通过与一个已知的小黑裙与蛋白质相互作用,网络分析完成了至少0.1%的基因发现的任何集群由一节中描述的方法2.1。为此,软件,Genes2networks被选中,因为它发现蛋白质之间的关系通过使用十个高质量的哺乳动物蛋白质相互作用数据库,不仅考虑过滤高吞吐量还低吞吐量实验,假阳性的概率较低29日]。然后,为了找到紧密相连的蛋白质,用于Genes2networks的设置构建网络(1)没有过滤器最小数量的引用,(2)每个引用的最大链接四,(3)两个最大路径长度,和(4)的一个重要Zscore 2.5中间节点,计算通过二项比例试验,如前所述[29日]。

2.3。系统的搜索

我们做了一个经典的系统搜索,正如前面所做的我们组(30.),了解相关基因的发现,我们的方法在艾滋病。基因选择的是贡献了超过1%的两个或两个以上的艾滋病和互相接近在子网最多相隔一个节点。为此,我们做了一个系统的搜索目录的全基因组关联研究在出版http://www.genome.gov/26525384在PubMed和利用三个方面:基因名称、网格项“全基因组关联研究”和网格项为每个艾滋病属于发现集群。因此,艾滋病的条款从下一个网格条件:选择“关节炎、类风湿、”“多发性硬化症”,“糖尿病1型”,“红斑狼疮,系统性硬皮病,系统性和“干燥综合征”。在的情况下thyroid disease, the term “thyroid” was used. The information from PubMed was excluded when the retrieved information did not explicitly refer to the specific gene, for instance when CD4 referred to a type of cell (i.e., lymphocyte) but not to the gene.

3所示。结果

有三个集群配对概率等于或小于3%他们的凝聚力得分将会发现在一个随机的组相同的大小:系统性红斑狼疮与SS (),近年来与AITD ()和RA与女士()(图2)。有关的基因导致建筑集群,其中55有贡献的凝聚力得分高于0.1%的集群。其中的一些是由多个集群共享:HLA-DQB1, CD4、TNFSF25 FASLG IL1B,白细胞介素6、IL10, TNFSF13B, CTLA4 HLA-DRB1。后来的三个贡献高于20%的三个特定的集群。其他基因导致只有一个集群。应该提到的,也有特定的基因为一个集群,集群的贡献约为20%,等TRIM21和TROVE2集群中的系统性红斑狼疮和党卫军,房产申诉专员署在集群由内转和AITD,和肿瘤坏死因子集群中的RA和MS(表组成3)。

关于网络分析中,我们使用作为输入前面提到的55个基因。29岁的55项识别和描述在图(图3)。一些基因如白细胞介素6和HLA-DRB1未出现在网络。这可能是由于严格的阈值,建立两个孩子的最大路径长度,避免弱相互作用或因为他们没有蛋白质-蛋白质之间的关系已经在使用数据库。例如,一些基因相关抗原表达等HLA-DRB1可能会缺席在蛋白质相互作用网络。

网络有20中间节点,19日与Z分数显著高于截止2.5(表4),从而表明他们可能是特定的与组件的交互输入种子的基因列表。换句话说,这些结果表明,种子基因编码的蛋白质有很强的和特定的交互。图中,也可以看到多个集群共用的基因属于相同的连接网络(图3)。有两个子网的基因的贡献高于0.1%,被多个集群共享。第一个是由HLA-DQB1,CD4,CTLA4和FASLG基因通过只有一个节间连接(TNFRSF25也通过三个节间连接FASLG)和第二个子网组成IL1B和IL10与TNF,最高的基因对集群由RA和女士的贡献也有另一个子网由直接连接C1QA、CR1、CR2基因属于集群由系统性红斑狼疮和SS(图3)。

我们也观察到一些基因的贡献高于0.1%只有一个集群属于三个独立的网络。第一个小网络基因GAD1和GAD2从集群的T1D-AITD,第二sgenesTRIM21,TROVE2,和单边带从集群的SLE-SS,第三有基因CCL5和CCL2从集群RA-MS(图3)。

通过系统的搜索,我们寻找GWAS信息(表6基因5)。HLA-DQB1(31日],CTLA4(32,33),而FASLG和IL10(34艾滋病在GWAS)相关。相比之下,迄今为止CD4和IL1B没有被GWAS相关数据的任何上述艾滋病。

最后,根据距离通过小黑裙的方法,评估艾滋病被投射到两个主要空间接近对方。第一个包括SS和系统性红斑狼疮,第二,AITD,近年来,RA。两人都远离SSc和接近女士,尤其是在RA(图的情况下4)。

4所示。讨论

我们的在网上方法结合的小黑裙和蛋白质相互作用网络分析允许我们确认常见基因参与自身免疫以及估计他们的贡献到艾滋病的集群。一些常见基因做出了重要贡献,只有一个特定的集群等TRIM21,TROVE2,或单边带艾滋病,但其他人则出现在集群等HLA-DQB1,FASLG,CTLA4,或CD4。然而,我们的方法不打算找到所有艾滋病基因之间共享。事实上,并不是所有的基因可以通过蛋白质交互验证,和其他人没有做出重大贡献的集群描述艾滋病。

关于艾滋病的基因由多个集群共享,可以看出,他们通常在GWAS发现是重要的。不过,也有例外。在的情况下CD4的协会不存在任何援助,但另一种方法,结合生物相似之处发现CD4是RA的可能因果基因(35),一个一直被视为高风险的最近的研究(36,37]。GWAS相比,相关的基因被发现RA的方法,结合生物相似性可以很容易地划分为相关功能类别或生物过程(35),从而使这些发现与我们的研究结果相似。

相比之下,有基因的贡献主要是特定集群的艾滋病等TRIM21(Ro52),TROVE2(Ro60),单边带(拉),被发现是重要的SLE-SS集群。尽管他们不重要的事实在GWAS层面,这种观察同意anti-SS-A (Ro52 / Ro60)自身抗体已被描述为血清学标记SS和系统性红斑狼疮(38- - - - - -40]。Ro52 E3连接酶和泛素化的调解工作的几个成员的干扰素调节因子(IRF)的家庭。其不足与增强有关生产的促炎细胞因子由世界宗教自由转录因子包括Th17细胞因子参与途径(41]。尽管Ro核糖核蛋白Ro60和洛杉矶等许多年前被发现,其功能还知之甚少(42]。有人建议TROVE2作为一个调制器在Y RNA-derived microrna的生物转化途径。Ro rnp的假设是可以转化为“潜伏”pre-miRNAs microrna在某些情况下(42]。此外,它是观察到窄带紫外线B辐射引发了重要的角化细胞形态学的改变,导致细胞膜抗原的表达被anti-La和anti-Ro 60 kDa血清(43]。

另一个观察基因的贡献主要是特定的集群是基因通常涉及一个援助如C1QA和CR1的系统性红斑狼疮、或GAD1迦得2在近年来的情况下,被我们的方法被发现与SS或AITD,分别。这些发现同意观察结果,约24%的患者近年来表达抗甲状腺自身抗体,而17%的人AITD相比,6%的年龄组(44]。

艾滋病在飞机上的投影同意遗传变异的概要文件之间的相似日内转和AITD发现通过另一种方法,构建遗传变异资料考虑在GWAS价值和优势比重大的snp,但并不完全同意声称反对女士与RA (7]。可以看出,风湿性关节炎有一些相似性尽管女士是接近AITD。这个投影也同意HLA的行为,即使在混在拉丁美洲的人口,疾病是密切共享风险等位基因。这是系统性红斑狼疮的理由、SS和近年来的DRB1 * 03:01等位基因作为风险因素(30.,45,46]。此外,遥远的疾病在我们的聚类分析,如女士和近年来,一样的DQB1 * 06:02等位基因为保护第一但风险(第二种疾病47]。

从生物的角度来看,我们的研究结果显示的核心作用FASLG因为它是通过一个节点连接CTLA4,这是连接到CD4反过来,通过一个节点,是连接HLA-DQB1以同样的方式(图3)。FASLG也与肿瘤坏死因子通过两个节点,这是连接,通过一个节点IL1B,这也是通过一个节点连接IL10和IL18。有趣的是,这两个通路参与类似的过程CTLA4,和IL10是与外周免疫耐受性48]。FASLG也连接到另外两个途径。它是通过一个节点连接C1QA,直接连接到是哪一个内。最后,它也间接连接的通道TROVE2 TRIM21,和单边带通过路线在图上没有显示。这条路线涉及SUMO1,一个基因与FAS通路在RA的堵塞,从而防止细胞凋亡(49]。综上所述,我们的研究结果强调了自身免疫作用的基因参与细胞凋亡的过程等CTLA4,FASLG,和IL10与基因参与炎症过程等IL1B(50]。

生物医学信息学包含一组核心的方法可以提供跨越的基础与转化医学相关的“平移壁垒”(51]。自古典系统回顾文献可能是不完整的,因为大量的概念信息出现在文献中没有手工索引术语(10结合),这似乎是明智的方法搜索古典文学与这些新技术。

总之,生物信息学的方法,结合文本挖掘和网络分析的蛋白质允许功能模块交互的疾病基因被识别和可用于预测其他疾病候选基因。我们的方法也给艾滋病的共同起源的进一步证据,这些疾病的集群考虑成千上万的基因有助于使遗传概念概要文件。此外,这种采矿方法确定的具体贡献一些基因导致一些艾滋病集群。为进一步研究这些基因可能是有用的。

缩写

艾滋病:	自身免疫性疾病
AITD:	自身免疫性甲状腺疾病
CP:	概念简介
质量:	基因概念的概要文件
GWAS:	全基因组关联研究
HLA:	人类白细胞抗原
IRF:	干扰素调节因子
小黑裙:	以发现
MAS:	多种自身免疫综合征
女士:	多发性硬化症
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
系统性红斑狼疮:	系统性红斑狼疮
单核苷酸多态性:	单核苷酸多态性
SS:	原发性干燥综合征
SSc:	系统性硬化病
近年来:	1型糖尿病
维特:	白癜风。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢自身免疫性疾病研究中心的成员(克雷亚)富有成果的讨论。这项工作是支持的医学和健康科学学院大学罗萨里奥,波哥大,哥伦比亚。

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