在自身免疫现象进化的生物学意义

文摘

是生活的一个固有部分在不断修改,由于环境变化带来的答案。不同的系统使适应基于自然选择。对哺乳动物的免疫系统,这些变化有很多的互动与其他物种不断发生,特别是微生物。免疫系统主要是为了保护从细菌和这个响应触发炎症反应必须规范为了不产生损伤健康组织。监管过程随时间增加了防止这种伤害。通过进化的物种有存储”免疫经验”,它提供的信息是很重要的在未来发展中有效的反应。人类物种,这是在一个高水平的进化免疫积累,有多个免疫防御策略,反过来,受到了严格的监管。在这些可能导致自身免疫失衡。

“没有任何东西是一成不变的。”
(赫拉克利特)

1。介绍

地球上的生命始于35亿多年前的发展和演化使得无数的物种从非常简单到非常复杂的。最初,单细胞微生物没有核(原核生物)类似于现代细菌出现之后,其他核类似于阿米巴原虫。这些祖先的变形虫组织和开发的被称为“社会阿米巴原虫。“这些细菌在土壤时,他们总有一个严重缺乏食物形成迁移组。在这些类型的变形虫组织分化和促进排毒的过程通过免疫机制,成为所谓的前哨(S-cell) [1]。的S-cell吞噬细菌和吸收的毒素。这可能是免疫系统的起源。随后,这些单细胞真核生物分化成不同的功能和发展形式的信号允许他们聚集和粘附分子。这可能是多细胞生物的进化的开始(后生动物),后来迁移从大海2]。大约6亿年前,地球后生动物开始发展结合的重要增加大气中氧气的浓度。脊椎动物的显著的多样化5亿年前出现在一个相对短的时间内被称为“进化的大爆炸。”从一开始的生活,最重要的元素的进化一直是提高生物的能力,积累这些过程在不同级别的内存的信息。

最近道金斯(3),在他的杰作,表明不同形式的记忆是最相关的进化的基础。处理所需信息现在以生存为未来必然来自过去。事实上,他提出了四个层次的信息收集,称为“四个记忆,”这将是进化的基础。最初的记忆是DNA,每个物种遗传数据库,非随机演化的结果。这是复发的记录祖先和累积的细节与环境相互作用所产生的导致每个物种的主要特征。“第二个记忆”是适应性免疫系统,这是累积危险微生物个体交互和信息通过这个互动获得的能力保护自己从随后的接触效率高。这个过程是在个人的生活。“第三记忆”的是,我们可以把它驻留在神经系统。的机制,我们还不完全了解,我们的大脑记录过去的经历和作品的试错过程可以看作是自然选择的另一个类比。在人类物种中,这一层包含列表的面孔,地方,音乐,社会习俗、规则和单词。 The “fourth memory” is the collective memories inherited nongenetically from past generations and the culture. It also includes the information gathered through oral tradition and writing and, most recently, computer systems and Internet. This latter level of memory is necessary today for human survival.

随着时间的推移,重复过程的记录信息可能存储在一个低水平的内存。像翅膀或肺是人体必不可少的,每个适应性变化是作为一种二次开发的信息收集系统,后来搬到基层。事实上,进化的机制也参与了免疫系统的发展。提供的先天免疫防御的早期行微生物是由常年需要保护。

基于这些概念,我们提出一种方法来观察自身免疫过程从进化的观点特别注意免疫受体感应damage-causing代理和微调至关重要的免疫和炎症反应的结果。这些受体通过不断选择进化的压力变化引起的病原体。这些病原体刺激有效的免疫反应的发展为了最大化的破坏病原体,同时避免过度免疫和炎症反应,可能导致的后果,如自身免疫或脓毒性休克(4]。

在图1,动物物种的进化路径跟踪和累积策略的免疫系统变得更加复杂了。

需要注意的是,大多数的物种现在活着不是从物种仍然存在,但从之前的。人是从猴子并没有下降,但有着共同的祖先。今天通过现有物种的研究,可以一定程度的精确地描述他们的祖先是怎样和他们是如何进化的。许多物种已经消失了,我们只知道他们通过他们的化石(5]。

2。第一种形式的进化内存的影响在自体免疫现象

先天免疫系统不能创建一种新形式的记忆,应该包括在进化的最初的记忆。先天免疫是自然的,非特异性,nonanticipatory,不产生积累的信息。这个系统包含细胞类似于吞噬细胞具有通用的受体识别守恒的病原体和模式lectine-like可溶性蛋白质,他们是必不可少的节肢动物,线虫,sipunculids,软体动物,环节动物,platyhelminths,棘皮动物,无头类,有尾索的。适应性免疫,高度多样化的淋巴细胞,添加在动物(脊椎动物没有下巴)和gnathostomes与大白鲨(脊椎动物)。事实上,在最复杂的物种像哺乳动物一样,免疫系统由先天和适应性免疫系统包括T和B淋巴细胞和细胞因子和抗体的生产。

2.1。模式识别受体(PRRs)

人类先天免疫的股票类似的细胞,细胞结构和分子无脊椎动物。PRRs的特殊利益团体。这些包括核苷酸蛋白质寡聚化域成员包含富亮氨酸重复(NLRs),维甲酸诱导基因(钻机)——解旋酶(RLHs),和toll样受体(通常)[6]。通常值得特别关注与研究PRRs最多的国家之一。表达了对巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞和内皮细胞,他们提供快速响应包括感应新兵的促炎细胞因子分泌和额外激活免疫反应。这些受体在进化中高度保守的和被首次发现黑腹果蝇(7]。从各种微生物防御通常是必要的。例如,它已经表明,突变体果蝇人数受体,丧失突变,导致真菌感染的高敏感性。的缺陷诱导抗真菌肽提供了第一个证据果蝇表示一个特定的受体负责传感真菌感染(8]。TLR富亮氨酸细胞外域打断了半胱氨酸图案和胞浆内域类似interleukin-1 (il - 1)受体的包含itam域,可以遵循信号的级联事件通过磷酸化酪氨酸残基的9]。这种相似性之间的实验室和il - 1受体域具有相同的系统发育起源在无脊椎动物和它们之间是高度保守的。如今,这一领域已经被命名为行动(人数/ 1唐森)。与其他人类通常通常出现在细胞和识别细菌表面的危险信号,一群通常包括TLR3 TLR7, TLR9识别本地化细胞的核内体和识别病毒的危险信号(dsRNA, ssRNA hypomethylated dsDNA,职责)。这群endosomal通常尤其涉及自身免疫性疾病的发病机制。来自人体的rna和dna的目标自身免疫反应在系统性红斑狼疮(SLE)和相关条件诱导激活这些受体的发现10]。这些受体的表达和功能改变与临床表现lupus-like自身免疫在动物模型(11,12]。在类风湿性关节炎(RA)的情况下,它被假定TLR的激活外源性刺激后,这些受体识别内源性蛋白质。潜在内生TLR配体头休克蛋白(HSP) -60年,HSP - 70、gp96,机动性高组框1蛋白质(HMGB-1),血清淀粉样蛋白A,和低分子量透明质酸。因此,他们能够诱导一个自我实现的炎症过程中扮演重要的角色在RA的发病机制13]。这是一种自身免疫相关的先天免疫,它发生在监管系统是稀缺和祖先的核糖核酸干扰(RNAi)等机制参与(14]。原始的动物,只拥有天生的防御系统,这些动物可能会遭受偶尔失调导致反应对自己的身体和因此,并行机制来防止自伤必须开发(15]。

2.2。细胞因子

促炎细胞因子及其受体存在于早期后生动物的代表,比如刺丝胞动物,似乎在整个动物王国是守恒的。他们是一个家庭的分泌和监管分子种活动和分子质量从10到50 kDa。细胞因子产生瞬变和当地。他们的作用机理主要是旁分泌或自分泌引起的反应能力很少量。细胞因子与细胞表面的高亲和性受体具体每个细胞因子或细胞因子组,当束缚,导致细胞RNA和蛋白质合成的模式的变化(16]。他们促进细胞之间的交流,尤其是那些haemopoietic和神经内分泌系统。的进化的基因编码细胞因子和受体复合物的当前频谱多个重复一组较小的基因序列的散度和产品功能(17]。遥远的细胞之间的识别是一个现象,几乎是和后生动物本身一样历史悠久可以追溯到至少十亿年。细胞间识别的一个明显的例子可以发现在原生动物有性生殖细胞有细胞间识别和信号发生时surface-associated组“宽容”分子允许接合和单个细胞之间的遗传物质交换(18]。海洋纤毛虫原生动物(游仆虫属raikovi)生产和发布具体信息素的海水结合受体存在于细胞在细胞周期中的同一点和触发分子途径导致相互寻找宽松的合作伙伴和有性生殖(19,20.]。其中一个信息素是绑定到的能力α和β哺乳动物细胞上的受体- 2,子单元和白介素2(2)能够绑定到其假定的纤毛虫原生动物细胞表面上的受体。遥远的亲属提出的这些研究结果的含义和信息素的家庭- 2之间的相似之处支持这些分子的结构建议的保护细胞信号系统在进化过程中(21]。类似的交叉反应,证实了一个祖传的配体和受体之间的关系被认为与proinflamatory cytokine-like因子函数在海星的血阿斯忒瑞亚forbesi。这个因素刺激单核细胞趋化和激活巨噬细胞在哺乳动物22,23]。的贻贝贝壳类一直是研究的主题确定免疫和神经内分泌系统之间的关系,发现在脊椎动物,也可能存在于无脊椎动物。rIL-1和肿瘤坏死因子的影响α(肿瘤坏死因子-α)进行了研究Mytilus通过姬氏之前可以产生和反应阿片肽。这些细胞来回应这些细胞因子在体外和在活的有机体内,在某种程度上类似于人类粒细胞。此外,存在免疫反应性的il - 1、TNFMytilus血淋巴是演示了使用多克隆抗体哺乳动物细胞因子(24]。

2.2.1。il - 1

il - 1的家庭由il - 1α,il - 1β,地震proinflamatory细胞因子,il - 1受体拮抗剂(IL-1ra)监管的关键角色的急性炎症。不活跃的il - 1前体的哺乳动物必须裂解细胞的il - 1转换酶(ICE)释放的生物活性形式25]。脊椎动物相同的il - 1缺乏冰裂解位点的序列编码,需要另一个机制来活跃细胞因子(26]。il - 1活动是一个复杂的结果绑定到其受体(IL-1R)在细胞表面的靶细胞。绑定的il - 1受体触发复杂的细胞内途径,导致新基因的激活或修改的蛋白质。如前所述,il - 1受体的胞内域是一个“行动领域”,类似于TLR的胞内域。行动领域参与宿主防御和炎症和存在于哺乳动物、昆虫和植物(27]。IL-1-like细胞因子,导致血管通透性增加兔皮,据报道在海鞘。这种效果是由一个多克隆中和反人类的il - 1抗血清(28]。在人类中,不同形式的多态性,snp,涉及许多自身免疫性疾病的严重程度如il - 1 RA中一个适当的平衡和IL-1ra也需要(29日]。

2.2.2。肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子α,主要是由单核细胞/巨噬细胞,调节炎症和细胞免疫反应(30.]。它的功能之一是il - 1的表达的调制,il - 6,趋化因子(31日]。肿瘤坏死因子-α需要一个转换酶(一种金属蛋白酶),生成一个17 kDa可溶性成熟肽。肿瘤坏死因子-的活性形式αhomotrimer是两个不同的细胞表面受体结合,TNFR1 TNFR2,引起不同的细胞反应包括细胞分化、增殖和凋亡。一些蛋白质,与这些受体的胞质域已确定,包括导致NF-kB激活的信号级联,c-Jun n端激酶和凋亡通路。硬骨鱼鱼TNF -α和肿瘤坏死因子-α人类重组受体和肿瘤坏死因子-α产生生物效应,如巨噬细胞呼吸爆发活动,中性粒细胞迁移,淋巴细胞增殖32]。与il - 1类似的交叉反应的观察证实了一个祖先与其他物种之间的关系。英夫利昔单抗,嵌合抗体Fab的部分有一个鼠标起源人类肿瘤坏死因子有效块α分子和提供了一个活跃的RA患者的临床效益(33]。肿瘤坏死因子-α及其受体参与各种自身免疫性疾病的发病机制与特殊利益的多态性(34]。监管机制,减少炎症反应等感染结核病(TB)是多态性通过自然选择的发展。308和238−−单核苷酸多态性(SNP)的TNF -α可能会影响自身免疫性疾病和结核病的存在。事实上,TNF−308克既与结核病和保护性自身免疫,肿瘤坏死因子238−等位基因是保护性自身免疫,但代表了结核病易感性因素和单体型308−−238 g是一种保护性因素对结核病,同时,这对RA进行敏感性,系统性红斑狼疮、干燥综合征(SS) [35]。这些结果支持假设自身免疫性疾病是自然选择的结果加强结核病的耐药性。同样,重要的是要知道进化机制已经开发生产的TNF -α监管机制,中断可能导致增加行动,与自身免疫有关。Tristetraproline (TTP)就是其中之一。CCCH串联锌指蛋白的TTP的家庭由三个成员在哺乳动物的第四个成员最近发现在青蛙和鱼36]。TTP目前已知元素绑定到所谓的二类AU-rich mrna在编码TNF -α和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)。在这两种情况下,此绑定导致不稳定的信使rna和蛋白质的分泌减少。最近的证据表明,TTP可以先完成这个信使rna降解加速促进从信使rna多聚腺苷酸尾切除(deadenylation) [37]。TTP缺乏鼠标发展深炎症综合征与侵蚀性的关节炎,自身免疫和骨髓增生(38]。在RA患者,低TTP / TNF -α基因表达比率可能表明未能产生足够的TTP TNF -增加的反应α生产(39]。

2.3。补体系统

丝氨酸蛋白酶在进化过程中出现早期。他们甚至被发现在细菌(40)和发展提供一些免疫系统和其他生理需求。一种丝氨酸蛋白酶级联显示相似的凝血系统和补充系统的脊椎动物。甚至有一个功能性免疫和止血法之间的联系,所以凝血因子激活免疫过程和各种组件的补充也激活凝血因子(41,42]。这些蛋白酶级联显示进化关系的基质。补充系统有30多个组件。其中四分之一是重要的丝氨酸蛋白酶的激活或监管系统。补充的三个分支在哺乳动物中是经典,凝集素,和替代路径收敛在C3蛋白质和持续到终端阶段与C9组装膜攻击形式复杂的(MAC)。补系统扮演着重要的角色不仅在国防也在正常组织再生与发展。补充参与清除免疫复合物,异常和凋亡细胞,细胞碎片和重要功能,如果他们失败了,也涉及自身免疫。

2.3.1。初始化酶

经典的途径是由抗原抗体复合物和涉及的蛋白酶C1r, c1和C2。凝集素途径是由mannan-binding lectine和蛋白酶参与mannan-binding-protein-associated丝氨酸蛋白酶(圣保罗)博物馆1,MASP-2, MASP-3。另一种途径是由病原体和蛋白酶参与因子D和因子b .经典途径是最新的系统和参与先天和适应性免疫系统之间的联系。C1q的缺陷,C1r, C4 C2与系统性红斑狼疮发展未能消除循环免疫复合物可能沉积在血管壁和组织43]。

2.3.2。C3

补体系统的核心组件是C3蛋白质时,三个路径收敛。它已被确定在无颌脊椎动物和来源于共同的祖先,α2-macroglobulin。这被发现在脊椎动物、节肢动物和软体动物因此建议早期进化起源和显示它的重要性作为一个防御分子(44]。它包含一个不稳定的内部硫醚键,在非活动的形式,被埋在一个疏水的口袋里。蛋白质是活跃的时,有一个硫醚键的乳沟,允许一个稳定的共价键的形成与邻衬底或水。C3可以裂解自发的替代途径或通过其他古典和凝集素途径的酶。这些过程必须由蛋白酶,促进蛋白水解降解的C3(我和因子H因子替代途径),及其不足与免疫complex-mediated肾小球肾炎。

2.3.3。MAC

终端补组件或裂解途径,C5、C6, C7、C8, C9蛋白质。后来的配置形式的MAC毛孔在靶细胞的质膜,扰乱膜电位,并最终导致细胞溶菌作用机制类似于穿孔素,这是自然杀伤细胞的裂解蛋白和细胞毒性淋巴细胞(45]。描述了分子同源哺乳动物C5在几个种类的硬骨鱼类的鱼(46]。所有这些分子的共同结构图案,也就是说,血小板反应蛋白(TS),低密度脂蛋白受体(LDL-R)和表皮生长因子前体(EGFP)域。C6-like基因的克隆脊索动物最原始的现状的同时,文昌鱼文昌鱼表明,一个古老的C6 / C7、C8 / C9 /穿孔素基因家族。似乎合理的祖先基因的重复通过这些途径进行。一个路径可能导致穿孔素而第二个生产的简单形式的祖先C6-C7复杂的模块化结构。模块的进一步复制和损失可能导致创建C8和C9分子。MAC在哺乳动物复杂的硬骨鱼鱼相似。CD59是一个调节因子的终端补系统。它阻挡C9绑定,防止MAC的形成。其不足与溶血性贫血。

2.4。Fc受体的免疫球蛋白

(FcgR)提供了一种体液和细胞免疫系统之间的联系。继承FcgR多态性影响人类白细胞功能。Single-aminoacid / SNP替换FCgR改变胞内受体结合的能力与发展相关的免疫球蛋白,自身免疫性和传染病的47]。FCgRII (CD32)有两个亚型,FCgRIa FCgRIIb,表示在单核吞噬细胞、中性粒细胞和血小板。FCgRIIa有2个共显性的等位基因表达,H131 R131,在胺基酸细胞外的131位不同领域(组氨酸、精氨酸、职责)和结合人类IgG2[能力上有本质上的区别48,49]。H131 high-binding等位基因,R131弱耦合等位基因和杂合的一个中间函数(50]。FcgRIIa-H131处理IgG2的免疫复合物至关重要。这些免疫复合物从循环,主要在肝脏和脾脏,单核吞噬细胞系统。受损的免疫复合物存在于系统性红斑狼疮导致的概率增加组织的免疫复合物沉积,炎症介质的释放,大量炎症细胞和靶器官损害等对于肾炎(51,52]。FCgRIIb是唯一FCgR抑制剂的维护和调节信号是至关重要的b细胞宽容和微调的炎症和免疫反应53]。FCgRIIb-deficient老鼠容易诱导自身免疫和,在某些情况下,发展自发的系统性红斑狼疮(54]。相比之下,他们都免受细菌感染(55)和疟疾(56]。在人类,一些修改的表达式或功能的单核苷酸多态性FCgRIIb已经描述。一个启动子多态性可能影响表达和与系统性红斑狼疮相关被描述57]。第5外显子的SNPFCGR2B结果在一个异亮氨酸苏氨酸替代在跨膜域(1232 t, rs1050501)导致的损失相关的抑制功能排除FCgRIIb从脂质筏58]。这个SNP与系统性红斑狼疮(纯合性59,60),1%的欧洲人发现,5 - 7%的东南亚和肯尼亚人超过10%的非裔美国人。这个SNP的高患病率在非洲和亚洲的人群可能部分是由于它不仅易诱发系统性红斑狼疮的观察,但也保护孩子免受疟疾(61年]。这是另一个例子是如何进化的影响,基于自然选择可以影响自身免疫现象的成因。足球俱乐部γRIII (CD16)有两个亚型,FcγRIIIa和足球俱乐部γRIIIb。足球俱乐部γRIIIb有两个共显性的等位基因表达:NA1钠与胺基酸序列的变化,也可能改变免疫复合物的亲和力。第一个低绑定与自身免疫过程相关的免疫复合物,如antineutrophil胞质抗体(ANCA)阳性的系统性血管炎(62年]。在党卫军,有类似相关的存在FCgRII [63年]和FCgRIII [64年)多态性。

因此,我们假定原始动物先天免疫系统可能已经被他们自己的系统在不同的时间在进化过程中,因此,发达国家的监管机制如RNAi, TTP, IL-1ra,监管机构补体级联蛋白质和FCgRIIb上面了。另一个监管机制与自身免疫现象当失败时是与抑制T细胞的功能(65年]。

2.5。第三类主要组织相容性复合体(第三类MHC)

这个位点包含多个基因编码的蛋白质分泌发挥先天免疫功能:补充系统的组件(如C2、C4和因子B)(肿瘤坏死因子等细胞因子和炎症相关的分子αLTA LTB)或上海。第三类有着完全不同的函数类和二世(下面描述的文本),但在其他两个人类6号染色体的短臂。

3所示。第二种形式的影响记忆进化自身免疫现象

适应性免疫是一种第二记忆进化和分子信息存储在微生物为了更快和更有效的防范未来风险通过细胞因子和特定的抗体。最重要的自然机制,用于获得和保留这种类型的信息一直是免疫球蛋白超家族基因系统提供的信息来创建多个受体。自适应免疫系统,重新定义的抗原受体基因在免疫球蛋白超科主要组织相容性复合体,只有被发现在喋喋不休的脊椎动物(gnathostomes)。recombination-activating机制(布)介导的基因重排存在于所有喋喋不休的脊椎动物,但免疫球蛋白(Ig)的组织和结构基因,鱼和鱼类之间的差异,揭示他们的快速进化的能力。重组创建混合在这些位点的基因,编码的最奇怪的变量(V)分泌分子和区域功能的一部分,作为一个古老的易位的结果,也是嫁接到t细胞受体(66年]。其他组织的蛋白质,属于免疫球蛋白超家族的一个共同的祖先起源是FcγR和immunoglobulin-like受体(吉珥)已感染炎症反应的重要作用和蚀变是autoimmune-type反应。

3.1。自身抗体,自身抗原

抗体针对自己的结构(自身抗体)有一个主要角色中致病性自身免疫疾病引起的攻击细胞或组织抗原(自身抗原),或在免疫complex-mediated疾病。有几个因素涉及这种偏离肱骨免疫抗体的主要作用:(1)形成的B细胞,攻击自己的结构,因为他们不做适当的受体编辑或消极的选择,(2)识别自身抗原的外国,因为他们是类似于微生物的结构(分子模仿),或(3)的可能性不充分清除免疫复合物。自身抗原可能从不同的来源。

3.1.1。蛋白质的结构出现在“可见”的器官和免疫系统

这些分子可能结构或功能角色和通常是常见的哺乳动物之一。人类和老鼠分享大部分的基因组。被动免疫的小鼠抗体从人类自身免疫性疾病患者可以复制组件的疾病。

3.1.2。蛋白质所隐藏在组织和创伤等因素开始被免疫系统作为外交

系统启动过程与先天机制消除它们最初在那之后与后天免疫机制。这种情况的一个例子是交感性眼炎(所以)违反系统性眼部障碍妥协的相对免疫特权眼睛和导致敏化之前隔离uveoretinal抗原(67年]。类似的机制是在复发polychondritis开始与软骨损伤和其他引发的免疫反应是软骨或noncartilaginous组织(68年]。

3.1.3。即使有蛋白质在人类不存在结构、遗传信息

这些基因是祖先地压抑和隐藏。由于不同的原因,他们开始蛋白质合成,这“外国”蛋白质是免疫系统的攻击。一个例子是内源性逆转录病毒(ERV),属于人类的大家庭retrotransposable元素genoma (69年]。ERV可能起源于一个外生逆转录病毒祖先地集成到genoma和被困由于基因突变的基本和传播在经典的孟德尔遗传形式(70年]。ERV正链RNA病毒的模式复制的RNA基因组DNA转录成逆转录酶。ERV可能被辐射,激活细菌,化学物质,或重组外源逆转录病毒(71年,72年]并启动“自身抗原蛋白质合成源的自身免疫过程涉及系统性红斑狼疮的发病机制(73年]。另一种机制是病毒的生物学效应的产品。例如,某些组件来源于内源性逆转录病毒pl5E出现在一些物种,包括小鼠,猫科动物,和人类,诱导免疫异常在系统性红斑狼疮淋巴细胞(74年]。

3.1.4。祖先的蛋白质变成可见免疫系统通过不同的刺激,因为他们正试图执行函数不再出现在我们的物种

这个概念是“显隔代遗传物”假说的一部分基于机制的寻常天疱疮脱落在爬行动物75年,76年]。

3.2。I和II MHC类

在脊椎动物中,allorecognition取决于由MHC基因编码的蛋白质。MHC-like地区无疑是非常古老和被认为是存在于原始和后口动物的共同祖先77年]。MHC的功能是将抗原T细胞受体。它提出了MHC地区由于染色体重复出现。高等脊椎动物,MHC是由两个不同的类,MHC I和MHC II。在细胞内的过程,说法和转运蛋白分子的参与是必要的。最可能的假设是祖传的MHC分子有一个类II-like结构后来了一个类我分子(78年,79年]。

3.2.1之上。类我MHC

这是广泛分布和表达在大多数有核细胞。作为一般规则,抗原生成细胞内的胞质通道(单子叶植物)处理,运输类我MHC分子的质膜有核细胞和t细胞。类我MHC需要水解酶抗原的一代。这些结构是过去古代发现在细菌和真核生物。肽产生的蛋白酶体果蝇缺乏MHC和酵母,正朝着一个新的生化途径路线通过肽转运蛋白。生成immunoproteasomes [Agnathans缺乏能力80年]。

3.2.2。二类MHC

抗原被吞噬作用(外生)内吞作用的通路中的处理,运输和二类MHC分子,和膜的巨噬细胞,树突状细胞和B细胞。他们聚集在粗面内质网与一种叫不变的糖蛋白链(Ii, CD74),防止过早绑定任何内生衍生肽。后来,CD74消化组织蛋白酶S和L为了免费绑定片段(夹)。的剪辑和肽加载需要HLA-DM,一个endosome-resident辅助分子。在哺乳动物的B细胞,肽加载由另一个分子,进一步调制HLA-DO。CD74不变链糖蛋白,发现只有在gnathostome脊椎动物。几个组织蛋白酶似乎一直与二类为肽MHC演讲几次在进化过程中外源肽水平的加工和处理CD74 [81年]。二类MHC多态性研究,他们的存在是各种自身免疫性疾病的危险因素,例如,HLA DRB1 * 04在风湿性关节炎,系统性红斑狼疮的HLA DRB1 * 0301 o HLA根据DR1 * 0301 - dqb1 * 0201 SS (82年]。有时会造成的风险是多态性的组合(单),如8.1祖先的单体型(83年]。这些分子的存在与一些自身免疫性疾病的共同起源(自身免疫性重言式)84年]。在其他哺乳动物,类似的协会已经被证明(85年]。

4所示。第三形式的进化影响记忆的自身免疫现象

记忆相关的神经功能与自身免疫现象是一个关键因素来存储不同的经验在生活。

4.1。Neuroimmunoendocrine网络

一种情感如压力引发内分泌反应,反过来,影响免疫系统,导致其激活和自身免疫性的设置不恰当的反应和传染病。许多回顾性研究发现,大量的病人报告罕见疾病发病前情绪压力。其他的研究表明,压力不仅是一种参与的因素,但也有可能导致疾病加重。不幸的是,它是一个恶性循环,因为压力不仅会导致疾病的病人疾病本身造成相当大的压力(86年]。神经内分泌激素引发的压力可能导致免疫失调或改变或细胞因子放大生产从而导致自身免疫性疾病。neuroendocrine-immune网络中各种类型的发射机物质包括肾上腺素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、P物质、血管活性肠肽作用,胰高血糖素、胰岛素,细胞因子和生长因子。的应激反应和诱导细胞因子平衡的失调可以触发-肾上腺轴和交感神经系统87年]。

4.2。Neuron-Glial关系

另一种类型的信息存储在大脑与痛苦的经验。躯体疼痛诱发立即反应产生的反射动作受伤的部位,防止损失的增加。第二个形式的疼痛是亚急性或慢性躯体疼痛是由其他的修理过程中影响区域。另一种形式的疼痛是由于持续的神经性疼痛反应,生成在受伤后周围神经结构(88年]。在这种情况下,小胶质细胞的常驻巨噬细胞是大脑和脊髓,扮演重要的角色。看来,神经损伤激活受体TLR4只表达了小胶质细胞在中枢神经系统。转基因老鼠缺乏TLR4显示明显减少神经损伤后小胶质激活以及减少对疼痛的敏感性(89年]。另一位候选人触发小胶质激活fractalkine神经损伤后,CX3C趋化因子,表达神经元表面(90年]。但是,小胶质细胞激活感觉神经元如何?许多研究人员已经表明,促炎细胞因子由活化的小胶质细胞分泌神经兴奋性增加和对疼痛的敏感性,当注入大鼠的脊髓。是可能的,许多大脑功能专门分配给神经元依赖neuron-microglia交互。Ontogenetically小胶质细胞和其他神经胶质细胞是重要的过程中迁移和神经元在中枢神经系统的位置,也密切相关,控制电解液和营养供应(91年]。不仅胶质细胞神经元响应的几种细胞因子(92年]。集成neuroendocrine-immune监管的概念已被广泛接受,尽管生理影响正常发育和稳态或精神压力或身体疾病的条件仍知之甚少(93年]。细胞因子通过其受体的行为也可能physiopathological影响在其他疾病如多发性硬化症,阿尔茨海默病和艾滋病痴呆综合征94年,95年]。

4.3。IL-1Rs和il - 1的作用

一个著名的例子是il - 1的作用应力轴,该hypothalamis-pituitary-adrenal (HPA)轴在哺乳动物96年]。这个轴被激活等炎性细胞因子il - 1通过释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和proopiomelanocortin (POMC)派生的促肾上腺皮质激素(ACTH)下丘脑和垂体前叶腺,分别为(97年,98年]。在释放ACTH、皮质类固醇生产和释放将刺激肾上腺皮质,反过来,导致白细胞的重新分配,抑制抗体生产和炎性细胞因子的释放。IL-1R家庭成员在X染色体编码,它们存在于多个硬骨鱼orthologues以及鸡。在哺乳动物,它们大脑的海马记忆系统中大量表达,因此可能导致大脑发育和功能(99年]。有趣的是,在这个位点突变负责一种世袭的精神发育迟滞(One hundred.,101年]。

5。第四种进化的影响记忆的自身免疫现象

第四个形式的人类进化的记忆是文化,,,有很多条件与自身免疫现象的起源有关。人类已经改变了一个城市环境发生了变化,他们的外部刺激,生物结构不能充分适应给定的有限时间内适应。

5.1。饮食的变化

人类饮食的修改导致protein-calorie营养不良或体重时多余的评估和考虑寻求营养与发展自身免疫相关的因素(102年,103年]。缺乏接触各种抗原在儿童早期,包括新出生和成长在一个“无菌”环境所需的结果在一个非常低的暴露于抗原细胞介导免疫的发展(导致更好、更安全的保护),在后期阶段,需要一个抗体介入保护从而导致过敏和自身免疫现象(104年]。

5.2。暴露于紫外线(UV)辐射的变化

众所周知,工业化减少暴露于阳光的顺向发展缺乏维生素D,现在一个研究因素与自身免疫相关的105年]。在另一个极端,过度暴露于阳光由于工作条件或改变皮肤的颜色的文化实践(晒黑)增加紫外线辐射。这是有关发展或恶化皮肤红斑狼疮,系统性红斑狼疮,而是通过不同的机制(106年,107年]。

5.3。影响相关工作和习惯

一些工作相关的风险系统性红斑狼疮。例如,学校教师是暴露在许多病毒,可以依据异常免疫反应的基因易感性(108年]。各种习惯如吸烟(109年)或接触烟尘相关粒子(110年)也与类似的结果。

5.4。暴露在药物的影响

与人类文化的发展,发达国家和不同药物药理学也可以通过各种因素诱导自身免疫现象包括表观遗传的(例如:普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、氯丙嗪、异烟肼、苯妥英、和青霉胺)(111年]。女人有更大的倾向发展中自身免疫由于雌激素的影响,一部分,当用于治疗或避孕原因,增加了风险112年]。

5.5。迁移和社会方面的影响

假设,老移民等因素,长时间接触不同形式的环境决定因素的发展不同的人类种族有不同的风险发展的自身免疫性疾病(113年- - - - - -116年]。最近有遗传混合种族的移民和条件风险疾病为每个种族已经改变了。比赛也可以修改不需要迁移;例如,由宗教或政治影响,鼓励合作伙伴的选择繁殖,以确保比赛的某些特征更相关的美丽和纯洁117年]。人类社会动态过程一样自然,已倾向于保持一个恒定的内部“熵”的状态“混乱”在物理化学方面,或常量socioanthropological“变化”条款(118年]。

6。结论

理解自身免疫的一种方法是通过知识进化的生物学意义。自成立了一个专门的防御系统微生物,生物在理论上已经脆弱的发展中自身免疫现象。不同的监管机制的存在,只能解释为战略,是为了避免这些现象的自我毁灭。人类有一个累积演化最复杂的先天和后天免疫机制使它非常容易受到自身免疫特别是监管机制失败。其他风险因素不是继承和大脑的进化的产物和文化在人类物种。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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