一半在系统性红斑狼疮中的作用及其临床意义

文摘

热休克蛋白(HSP)是一个家庭的无处不在和phylogenically高度保守的蛋白质起着关键作用,分子伴侣’在蛋白质折叠和运输。热休克蛋白90(一半)对大多数蛋白质的生物起源不是强制性的,而是参与结构成熟和构象的监管信号分子和转录因子。一半已被证明在抗原表达发挥重要作用,激活淋巴细胞,巨噬细胞,树突状细胞的成熟,enhanceosome诱导炎症介导的。系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病与复杂的免疫学和临床表现。I型干扰素的表达特异表达α,激活B细胞和自体抗体的生产是系统性红斑狼疮的金字招牌。提高水平的一半被发现在系统性红斑狼疮患者的血清。一半的高水平系统性红斑狼疮也与增加一半的il - 6水平和自身抗体的存在。这表明一半可能导致炎症和疾病进展,Hsp 90表达的目标可能是一个潜在的系统性红斑狼疮治疗。药物抑制一半被成功地应用于自身免疫性脑脊髓炎和SLE-like自身免疫性疾病的小鼠模型。因此针对一半可能是一种有效的治疗系统性红斑狼疮,尤其是当结合其他有针对性的治疗方法。

1。介绍

热休克蛋白(休克)是一个家庭的无处不在和phylogenically高度保守的蛋白质,作为分子伴侣’扮演了非常重要的角色在细胞内的蛋白质折叠和运输1]。这些蛋白质命名根据他们的分子量,其范围从17 kDa小HSP家庭超过100 kDa,分为6个家庭,也就是说,HSP100,一半,HSP70, HSP60, HSP40。热休克的分类是基于相关函数和大小(分子质量)。使用后的命名采用冷泉港会议19962),家庭名字都写在首都,例如,HSP70。热休克的主要课程包括小热休克,HSP40, 60岁,70年、90年和110年。HSP60,有趣的是,70年,90个家庭是主要热休克与自身免疫性疾病,抗原的演讲中,先天免疫,一半是真核细胞中含量最丰富的蛋白质之一。它构成1 - 2%的细胞蛋白质在生理条件下,和它的表达式是多方面的提高以应对压力。在生理条件下,热休克施加管家功能和作为分子伴侣’(3,4)协助新生多肽链的正确折叠防止聚合和错误折叠,或作为chaperonins直接调节蛋白质折叠。此外,热休克中也扮演着重要的角色在预防蛋白质聚合、有辱人格的不稳定和错误折叠的蛋白质,和运输蛋白质细胞之间的隔间。促进正常的蛋白质折叠和卫队的基础水平蛋白质组从错误折叠和聚集的危险5]。热休克蛋白表达结构上和在压力条件下。除了热休克,各种各样的压力,包括环境(紫外线辐射或重金属),病理(感染或恶性肿瘤),和生理(生长因子或细胞分化)刺激,诱发HSP合成明显增加,这种现象称为应激反应(6]。传统上,医生被认为是细胞内分子;然而,坏死,但不是凋亡,细胞死亡,休克蛋白释放到细胞外的隔间(7]。此外,热休克可以释放细胞外地来响应数量的压力条件(8,9]。的机制和生理意义HSP发布独立的坏死细胞死亡尚不清楚。然而,休克蛋白存在于循环正常的个人(10),他们的循环水平是减少老化11),并增加在一些病理条件下(12]。他们的表达增加组织受到各种proteotoxic压力(包括热、重金属、缺氧和酸中毒)是一种适应性反应,提高细胞存活率。需要两个函数在疾病状态。本文的目的是探讨结构、本地化和高度保守的监管以及它的作用在系统性红斑狼疮寻找一半包含免疫复合物在狼疮患者肾活检。它还描述了一半的作用及其家庭成员在系统性红斑狼疮的病因及其潜在应用在设计适当的治疗方法。

2。一半的结构、定位和管理

在脊椎动物中,两个不同的基因编码蛋白的诱导表达亚型和既定(一半α一半,β),但这些亚型之间的功能差异不了解13]。同系物的一半也发现葡萄糖在内质网相关的线粒体蛋白94 (GRP94)和肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP1)。而一半居住主要在细胞质中,一半寿命的一个变体(HSP90N)发现了一个独特的疏水性n端结构域是一个膜相关蛋白。然而,它的精确细胞功能还不清楚(14]。细胞质一半存在主要为,每个为单体组成单位,包括三个主要领域涉及重要的功能与其他细胞之间的互动的目标。n端结构域包含一个不同寻常的adenine-nucleotide绑定口袋称为Bergerat褶皱(15]。的ATP水解ADP Bergerat褶皱的陪伴活动中一个至关重要的角色,一半的二聚体。在真核生物中,灵活,高度紧张的连接器连接n端结构域序列“中部地区”的一半。大多数分子陪伴分享共同的功能域:一个腺嘌呤nucleotide-binding域绑定和水解ATP和peptide-binding域绑定接触基质蛋白质的疏水残基。绑定的ATP触发一个关键的构象变化导致释放绑定基质蛋白(16]。折叠的大多数新合成蛋白质在细胞中涉及的交互与一个或多个陪伴,此种网站热休克的必要性有广泛的特异性,并绑定到其他细胞蛋白是通过疏水相互作用4]。

条件下的压力,如热休克、热休克诱导热休克是高度调节的因素(HSF),产生的热休克反应(高铁),维持细胞内稳态和开发细胞生存函数。热休克因子(hsf)绑定到热休克元素(HSE)启动子的基因编码热休克。四个热休克因子(hsf)已确定和特点和他们的角色清楚地阐明。HSF1的功能作用和HSF3与调节热休克反应,热应力而HSF2和HSF4参与Hsp监管轻细胞,与各种各样的生物过程,如免疫活化和细胞分化[17]。压力导致HSF1齐聚反应和核translocalization,其次是增强DNA结合Hsp基因启动子。这是显示最近HSF1负一半寿命受,因此建议一个负反馈循环热休克反应(后一半基因的调控18]。在热休克反应,HSF1进行转译后的修改通过各种流程包括磷酸化、乙酰化、sumoylation [17]。HSF2也被证明是绑定到HSE其他热休克基因的启动子元素,包括一半寿命和Hsp27、以及protooncogene c-Fos [19]。这些数据表明,HSF2既是重要的本构stress-inducible HSE-containing基因的表达。

3所示。一半寿命及其同系物在自身免疫性疾病中的作用

感染是一个紧张的过程为病原体和宿主,因此不可避免地导致增加生产分子伴侣’的病原体和宿主。休克蛋白通过原核生物和真核生物的保护,与宿主和微生物生产的增加热休克的感染,表明宿主和病原体之间的大热休克可能负责各种autoreactive障碍相关热休克的高频率识别(20.]。在这种背景下,分枝杆菌HSP70可能参与的自身抗体在系统性红斑狼疮(SLE)已经表示,在一项研究[21]。

自身免疫性疾病保持最知之甚少,世界上公认的疾病分类。许多自身免疫性疾病在女性比男性更普遍,而雌激素会加剧系统性红斑狼疮疾病的小鼠模型中通过改变b细胞剧目在没有炎症的22]。除了作为分子伴侣’热休克发生自身免疫性疾病有牵连,抗原表达和肿瘤免疫。大量工作也表明热休克,如Hsp60、Hsp70,一半gp96,可能是先天免疫系统能力的有力催化剂由monocyte-macrophage诱导促炎细胞因子的生产系统和树突细胞的激活和成熟通过TLR2和4-signal转导途径(23]。

监护人先天免疫系统的功能,刺激器;热休克也扮演一个角色在产生抗原t细胞反应(24]。建议的机制,肽,口感与热休克包括HSP70、Gp96,和calreticulin送到抗原递呈细胞(apc)受体介导热休克的内化,使它们可用于处理和介绍主要组织相容性复合体(MHC)分子。特定的受体介导机制存在热休克的捕获和内化,表明cross-presentation HSP-derived抗原决定因素是一个合法cross-priming机制由专业装甲运兵车。此外,医生可以调节在不同病理条件和作为具体目标的适应性免疫反应。不管医生参与自身免疫的发病机制通过抗原大、热休克能够诱发免疫反应(25]。自身抗体和细胞活性等几类风湿性关节炎患者中发现,(26,系统性红斑狼疮26炎症性肠病(27)和多发性硬化(28]。这种自身免疫反应热休克的作用在各种各样的疾病尚未被确定。在一个案例中,自身抗体一半已经与中il - 6水平升高的系统性红斑狼疮(12]。

被误导的目标自体抗原的免疫反应和诱发严重的炎症反应,这是一个典型的自身免疫性疾病,有时甚至导致死亡的迹象。除了众多组件自身免疫性反应,热休克蛋白(休克)也与自身免疫和炎性疾病29日,30.]。由于各种蛋白质折叠很容易受损细胞毒性压力,如热休克、细胞毒性化学物质,缺氧,和炎症,原核高等真核生物已经进化出独特的机制来应对这些压力。热休克转录及其后续的蛋白表达受到细胞毒性压力的刺激,他们立即恢复计数器有毒蛋白质折叠和细胞内稳态压力(5]。因此,热休克可能假设作为一种细胞内蛋白质体内平衡维护因素。然而,据报道热休克也被观察到的细胞外液(11),作为支持和抗炎因子特别是自身免疫和炎性疾病在不同的礼仪。在炎性病变,监护人是由炎症调节压力和释放到细胞外液。随后,细胞外热休克诱导促炎细胞因子和增强自身抗原的抗原性通过调节抗原表达(31日,32]。然而,细胞外热休克也可以刺激抗炎调节性T细胞反应,从而诱发炎症的负面反馈控制(29日,30.]。的确,与HSP肽免疫预防自身免疫性疾病发展模型动物,如佐剂关节炎和胶原诱导关节炎(30.]。目前,除了热休克,另一类应激蛋白也存在于真核细胞被称为内质网(ER)应激蛋白,专业因素在蛋白质质量控制分泌通路(33,34ER应激引起的),这是非常不同于胞质压力(35,36]。然而,类似于热休克,炎症引起的ER应激蛋白质也压力(37),这表明ER应激蛋白也可能参与自身免疫和炎症反应。

4所示。一半在系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病与复杂的免疫学和临床表现。减少免疫耐受和激活T细胞和B细胞的异常导致自身抗体主要生产针对protein-nucleic酸复合物,如染色质和小核糖核蛋白粒子(38]。这些自身抗体与同源自体抗原存款在不同器官的毛细血管和随后调解系统性疾病(12]。通常受影响的器官包括皮肤、心脏、肾脏、肺、关节,和中枢神经系统。系统性红斑狼疮是比男性在女性中更为常见(> 8:1)。使用动物模型研究表明雌激素在疾病发展中的作用。系统性红斑狼疮的感应取决于遗传因素和环境因素,遗传基因,感染,紫外线,和一些药物都涉及39]。

Autoreactivity HSP通常与自身免疫性病理有关。调查展示了自身抗体的存在一半的系统性红斑狼疮患者的很大一部分。Anti-HSP90自身抗体的免疫球蛋白类中发现约50% (2)和26% (3IgM类的),35% (40的系统性红斑狼疮患者。高浓度的一半的存在自身抗体被发现与肾脏疾病和C3水平低40]。虽然一半是一种胞浆内蛋白,表面表达一半外周血单核细胞被发现在大约25%的系统性红斑狼疮(SLE)患者在活动性疾病(41]。它已经表明,增加表达的一半是由于增强转录HSP90-alpha基因(5]。,这些结果表明协会anti-HSP90 autoreactivity系统性红斑狼疮,然而,没有直接的参与以及anti-HSP90抗体在疾病的发病机理已经得到证实。虽然系统性红斑狼疮的病因仍不清楚,沉积的抗原抗体复合物发挥作用在血管和肾组织损伤(42]。不同的特异性自身抗体在系统性红斑狼疮患者的血清。双链DNA抗体在系统性红斑狼疮患者的52% (40在25% [],anti-Sm抗体39),和RNP抗体组成部分粒子在25%和10%,分别为(40]。Anti-HSP90抗体存在系统性红斑狼疮患者和30 - 50%的患者更有可能有肾脏疾病和C3水平低(43]。一半也被发现在某些子集升高系统性红斑狼疮(SLE)患者,但其在疾病中的作用仍然是未知的(39]。升高血清水平的一半已经相关的高水平的il - 6 (12)和il - 1。此外,一些系统性红斑狼疮患者的肾小球已经发现有一半的存款40]。此外,以及其内质网同系物,糖蛋白96 (gp96),也与自身免疫(44]。在这项研究中存在anti-HSP90 autoreactivity被发现在6/10从狼疮活动性疾病患者血清40]。高浓度的一半的存在自身抗体在系统性红斑狼疮患者的血清可能是最可能的原因一半在肾脏的沉积。表达的增加一半,狼疮患者(45),可以发挥重要的作用作为一个自动抗原在SLE的发病机制和发展。

一半是正常组织丰富,相对增加发现很难解释存款。与这些考虑,本研究的结果支持假设anti-HSP90 autoreactivity涉及具体的肾脏病理与系统性红斑狼疮有关。免疫球蛋白自身抗体从系统性红斑狼疮患者发现少一半idiotypically监管在正常免疫球蛋白比天然anti-HSP90曲目抗体。这些结果支持的示范antiidiotypic抑制自然anti-HSP90自身抗体的免疫球蛋白抗体在系统性红斑狼疮在正常明显比免疫球蛋白。因此,完整的免疫球蛋白g曲目现在这似乎是有益的在实验系统性红斑狼疮和初级antiphospholipid综合症(46]。此外,致病性anti-HSP90 autoreactivity似乎具体系统性红斑狼疮,因为self-HSP90参与的形成只在系统性红斑狼疮肾炎(肾存款47]。它似乎是一个函数表达式的天然anti-HSP90免疫球蛋白autoreactivity,至少在某种程度上,一个改变idiotypic剧目在系统性红斑狼疮患者血清免疫球蛋白。系统性红斑狼疮的标志是免疫系统的失调,导致多克隆激活T细胞和B细胞,导致multiorgan炎症免疫复合物沉积赔偿和入渗的炎症细胞(48]。

尽管lupus-like疾病可以由缺陷引起的许多途径的免疫系统,研究表明,系统性红斑狼疮的机制之一是缺陷在外围B -或t细胞耐受的慢性刺激和活化的装甲运兵车。例如,慢性激活的朗格汉斯细胞异位表达CD40配体在小鼠表皮不仅导致慢性皮肤炎症但也系统性自身免疫,包括免疫complex-mediated肾小球肾炎(44]。激活的基因组dna从死细胞通过释放TLR-9已经涉及到搞笑的自身抗体的生成(49]。从患者外周单核细胞活跃,但不是静止,SLEs DCs更容易分化成活跃,发现由于更高的血清水平的I型干扰素(50]。然而,无论是慢性激活DCs仅可能引发自身免疫的51)还不清楚。慢性激活B细胞,介导通过激活通常或inflammasomes,肯定会导致系统性红斑狼疮;单核苷酸多态性之间的关系在转录因子IRF-5 (rs 2004640)和倾向系统性红斑狼疮也被报道(51]。

5。一半作为代理治疗系统性红斑狼疮治疗的作用

热休克蛋白牵扯内生活化剂对树突状细胞(dc)。慢性的表达热休克蛋白gp96细胞表面诱发显著的直流激活和系统性红斑狼疮(SLE)——小鼠的表型(52]。然而,对系统性红斑狼疮的治疗目标的潜力还有待评估。化学方法确定调查SLE-like表型的作用可以通过控制表面妥协gp96的易位。从化学库筛选化合物已被确认绑定和抑制表面的gp96通过促进其内质网的寡聚化和回顾交通。(52]。体内的这种化合物减少了DCs的成熟,抗原呈递细胞的数量,并激活B细胞和T细胞。化学处理也减轻SLE-associated症状如肾小球肾炎、蛋白尿,反核的积累和DNA抗体在系统性红斑狼疮模型小鼠造成慢性gp96的表面接触。这些结果表明,表面易位gp96的化学控制和gp96是一个潜在的治疗目标治疗自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮。还设想,t细胞监管一直以来追求作为一个潜在的治疗红斑狼疮。有很多改变或不同的t细胞亚型在红斑狼疮。DNT细胞,调节狼疮小鼠和相信这有助于疾病状态时渗透靶器官产生促炎细胞因子和激活b细胞产生抗体(51]。汉et al。52)发现,一半的内质网同系物的抑制剂,gp96,减少CD44记忆T细胞CD44和激活T细胞在脾脏和淋巴结。一半寿命的影响抑制t细胞的数量可能是由于这一事实导致t细胞活化的t细胞受体的刺激需要一半寿命稳定lymphocyte-specific蛋白质酪氨酸激酶(Lck)以启动激活。此外,它已被证明,一半是一个重要的调节器链接器激活的T细胞的基因表达(LAT)抑制的一半后,总LAT LAT信使RNA和蛋白质被降低了。综上所述,一半在激活的T细胞中发挥作用可能在T细胞亚型的变化背后的机制,发现在老鼠身上有一半抑制剂治疗。因此,针对一半可能是一种有效的治疗系统性红斑狼疮,特别是结合其他有针对性的治疗方法51]。

一半也被报道在抗原呈现扮演重要角色,激活淋巴细胞和巨噬细胞的激活和成熟的树突细胞,表明炎性疾病的潜在的治疗目标,包括自身免疫性疾病(7]。这包括系统性红斑狼疮(SLE)患者有较高水平的一半。有趣的是,循环il - 6水平的提升也被报道在系统性红斑狼疮。此外,自发生产正常的免疫球蛋白和SLE-derived B淋巴细胞在文化可以增强通过外源性il - 6和抑制il - 6的抗体。因此这些发现表明,il - 6可能在自身免疫性疾病的发病机制中发挥作用。此外,抗体注入白介素可以减轻疾病症状lupus-prone NZB / NZW老鼠。因此,中il - 6水平升高的系统性红斑狼疮患者诱发一半的蛋白质含量增加进而导致自身抗体的产生这种蛋白质。有趣的是,药物抑制一半最近已经成功地应用于小鼠模型的自身免疫性脑脊髓炎(53),类风湿性关节炎54),和系统性红斑狼疮erythematosus-like自身免疫性疾病(52]。一半寿命更重要的是,为了应对压力,不仅改变其表达水平,也可能经历及其亚细胞的重新贩卖细胞外环境,主动或被动地在病理的压力下,是DCs的关键信号激活,进而导致对病原体的适应性免疫的起始和命运的决心以及自我抗原。

承认

这项工作是支持的生物学系,约翰霍普金斯大学h·d·舒克拉和3 p . m . pitha ro1-ai1067632-05s1助学金。

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