表观遗传学和自身免疫性疾病

文摘

表观遗传学的定义是所有可继承集和潜在可逆变化的研究基因功能,不改变DNA内的核苷酸序列。表观遗传机制如DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位,和小分子核糖核酸(microrna)是必不可少的执行监管的关键功能基因的表达。因此,理解可能的表观遗传机制是一个窗口机制复杂的疾病,如自身免疫性疾病的发病机制。值得注意的是自身免疫性疾病没有相同的流行病学、病理或症状,但有一个共同的起源,可以解释为共享免疫遗传的机制。目前,表观遗传研究是寻找中断在一个或多个表观遗传机制来为自身免疫性疾病提供新的见解。特异性的识别目标的表观遗传放松管制将我们作为临床的诊断标志物,疾病进展和治疗方法。

1。介绍

表观遗传学是由康拉德沃丁顿在1940年代早期生物学的分支,研究的因果基因之间的相互作用和他们的产品将表型(1]。目前,表观遗传学的定义研究基因功能的变化,是可以继承的,不需要改变DNA序列(2]。正如前面提到过的,所有这些机制都是可继承的因此,在开发过程中表观遗传标记有能力持续和可能传播从后代的后代。这些机制发挥重要作用在调节基因和microrna的表达、dna蛋白质相互作用,细胞分化,胚胎发生、x染色体失活,和基因组印记3]。

表观遗传学的主要功能之一是基因调控。基因调控中扮演一个重要的角色在决定个体基因功能和活动,集的基因功能在每个特定的细胞类型,发展和分化的细胞类型,代谢细胞的可塑性,允许它来适应环境变化。然而,重要的是要注意,表观遗传学基因功能的并不是唯一的决定因素。有内在成分随时间是稳定的,在每个细胞类型是相同的。这些内在的组件,其中包括多态性和突变,是影响基因表达的机制之一。此外,环境(病毒、激素、营养和化学物质)影响表观遗传学和因此,内在组件改变基因功能(4]。

之间的交互环境和表观遗传学机制的只有一个大范围的不同表型来自相同的基因型,如在同卵双胞胎的情况下(5,6]。同卵双胞胎有相同的DNA序列,但研究发现一些表型差异可能的后果不同的暴露环境压力。这些风险敞口产生改变的DNA甲基化和组蛋白修饰模式。这种情况可能的原因之一中发现的差异和合率同卵双胞胎(表之间的自身免疫性疾病1)[7- - - - - -22]。

表观遗传与环境交互的另一个例子是在怀孕的研究刺啮齿动物。在这项研究中,研究人员喂食怀孕了刺啮齿动物与食物富含甲基捐助者如叶酸、蛋氨酸和胆碱。他们发现,相比,怀孕的啮齿动物的后代美联储正常饮食(黄色或斑点,图1(一)),这些啮齿动物的后代有不同颜色的外套(棕色、图1 (b))由于增加在可行的黄色等位基因(DNA甲基化状态等位基因)。这些作者表明,表型与深色的棕色外套上涨的百分比提高水平的甲基被添加到饮食的补充。缺乏一个甲基的补充有重要意义,因为它表明模式未来的肥胖和胰岛素抵抗。换句话说,老鼠与黄色或斑点外套改变了代谢和肥胖。它还会导致癌症易感性增加,成人糖尿病,和死亡率在正常小鼠的两倍58]。

其他研究人员表明,荷兰人出生前暴露饥荒在1944年荷兰饥荒在二战中减少了DNA甲基化的印胰岛素样生长因子2 (IGF-2)基因6年后相比未曝光,同性的兄弟姐妹。因为缺乏营养,这些人在产前的生活,有一个缺乏甲基捐助者氨基酸蛋氨酸等导致的hypomethylation差异甲基化区域(DMR)母本印记IGF-2基因相比,同性兄弟姐妹不暴露。尽管IGF-2基因在人类成长和发展中扮演着重要角色,没有证据表明对hypomethylation IGF-2和出生体重之间的关系。因此,这一发现支持了假设建立和维持哺乳动物早期发育是重要的表观遗传标记(59,60]。

队列的许多研究已经从荷兰的冬天饥荒在第二次世界大战。其中一个寻找出生体重差异的母亲的后代被暴露于饥荒早期或晚期妊娠。作者发现那些被暴露于饥荒早期妊娠表观遗传差异,但正常出生体重。相比之下,个人暴露于饥荒在妊娠后期有低出生体重,但没有任何表观遗传变化(58]。与此同时,其他研究已经表明,这些人在妊娠期间暴露于饥荒有更高的患精神分裂症和血脂异常的风险。之一,这些研究表明,有性别差异的硬化的脂质58岁的模式。女性显示血清总胆固醇浓度升高,低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯相比未暴露的女性(61年,62年]。也发现,暴露的女性有一个广泛的身体质量指数,从而有更高的肥胖和患慢性疾病的风险63年- - - - - -65年]。其他研究已经表明,个人暴露于饥荒早期妊娠,雄性和雌性,精神分裂症的风险增加,人暴露在以后的妊娠期患情感性精神障碍的风险更高(66年- - - - - -68年]。

2。表观遗传机制

有不同的表观遗传机制,调节基因的表达是否激活或抑制:DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位,RNA干扰(RNAi) (microrna和小干扰RNA (siRNAs)) (4]。提到这些表观遗传机制非常重要同时共同行动,而不是单独调节基因的表达。

2.1。DNA甲基化

有证据表明,DNA甲基化发生在不同地区的基因组,并重视在胚胎发生、细胞分化和组织发展。值得注意的是DNA甲基化之间的不同组织和细胞类型,因为它是一个动态的过程,涉及甲基化和脱甲基事件(69年- - - - - -71年),在正常的监管职能发挥作用。因此,正常状态DNA甲基化的功能障碍会导致疾病。甲基化是由DNA甲基转移酶(DNMTs)家庭负责5-cystosine捐赠一个甲基的DNA。这个家族的酶有五个成员:DNMT1 DNMT2, DNMT3a DNMT3b, DNMT3L。与此同时,DNMTs可以分为新创和维护DNMTs(图2)[4]。新创种能阻碍DNMT3b DNMTs DNMT3a,他们负责甲基化在胚胎发育期间。甲醇DNMT1维护DNMT负责hemimethylated DNA复制过程中生成的网站。DNMT2作用于转移核糖核酸,DNMT3L作用于胚胎发生(72年]。

抵消DNA甲基化是脱甲基的其他机制。脱甲基可以被动或主动4]。首先是引起抑制DNMTs等活动的一些药物,用作治疗性化合物消除异常甲基化。活跃的脱甲基,反过来,发生在细胞分化和被发现在免疫细胞的激活73年]。这个过程依赖于胞嘧啶脱氨酶的作用,,当它被激活,诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AICDA)脱氨基5-methylcytosine [74年]。

重要的是要理解,当有一个甲基化状态,转录将压抑;相反,当有一个unmethylated状态,转录是允许的。转录抑制实现因为甲基干扰绑定的转录因子激活特定基因转录。许多这些转录因子识别主要CpG序列,但当这些序列的甲基化,他们无法绑定的DNA。额外的转录抑制机制涉及蛋白质甲基化CpG序列所吸引。这些蛋白质家庭methyl-CpG-binding域(MBD)的一部分,他们认识到甲基化序列提供进一步信号改变染色质结构,形成一个辅阻遏物复杂(75年]。

有四种可能的DNA甲基化模式。第一个甲基化模式和最广泛的研究了CpG岛在基因的启动子区域的甲基化。这些CpG岛地区的超过200个碱基G + C含量至少50%。许多人类基因启动子(60%)与CpG群岛及其基底状态必须unmethylated允许转录(图3(一个))[75年,76年]。第二种模式是CpG岛海岸的DNA甲基化,CpG密度较低的区域的近距离CpG岛(~ 2 kb)。这种模式类似于CpG岛甲基化的甲基化模式与转录失活密切相关。重要的是要注意,大多数组织DNA甲基化发生在这些区域(图中3 (b))[75年,77年]。

与上面提到的两种机制相比,第三种模式发生在基因的身体,在基础状态下,甲基化促进正确转录从而防止虚假转录开始(图3 (c))[78年]。疾病,基因的身体是脱甲基允许转录启动在错误的地点。DNA甲基化也可以发生在CHG和CHH (H = A, C或T)网站在人类基因组中。这种甲基化主要被发现在干细胞和基因体内似乎丰富直接与基因表达有关。最后是重复序列的甲基化模式,保护染色体的完整性,防止复活endoparasitic序列导致染色体不稳定,易位和基因中断(图3 (d))[79年]。

2.2。组蛋白修饰

组蛋白是保守的蛋白质包和组织DNA。这些蛋白质可以分为核心组织蛋白(H2A、H2B H3和H4)和链接器组蛋白(H1和H5)。链接器组蛋白与DNA结合的DNA进入封闭核小体的位置和树叶(80年]。

组蛋白赖氨酸乙酰化等转译后的修改,和甲基化、磷酸化、泛素化,SUMOylation, ADPribosylation。组蛋白修饰转录调控中发挥重要作用,DNA修复、DNA复制和染色体缩合(80年,81年]。所有这些修改,研究最广泛的是赖氨酸乙酰化作用。在这个过程中,组蛋白乙酰化和脱去乙酰基赖氨酸残基的氨基端尾巴。这些反应是由组蛋白乙酰转移酶催化(帽子),或组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)分别82年,83年]。帽子通过转移促进基因表达一个乙酰基赖氨酸和hdac促进基因镇压通过移除的乙酰基赖氨酸尾巴(图4)。

这些修改如何影响转录调控的一个例子是协会的组蛋白脱乙酰作用5′methylcytosine DNA,这带来一个异染色质构型,使DNA的转录因子。另一方面,乙酰化组蛋白尾巴如赖氨酸乙酰化组蛋白3 (H3K9)和DNA脱甲基原因常染色质配置,这是可以转录机械(84年]。提到非常重要,许多转译后的修改可以发生在相同的组蛋白尾巴,同时产生压迫或基因表达的激活85年]。例如,在细胞周期有一个监管H3K9甲基化之间的关系和H3磷酸化丝氨酸10 (H3S10)。需要的磷酸化H3S10染色体缩合。在早期的前期和后期,有大量H3S10磷酸化。相比之下,在后期,发生脱磷酸化H3K9甲基化再度出现。因此,H3S10磷酸化阻塞H3K9甲基化,使转录因子进入有丝分裂过程中DNA。还phosporylation保留甲基化模式在细胞分裂(86年]。

2.3。核小体定位

核小体是一个复杂的形式由组蛋白DNA包装。有核小体定位模式,转录调控中起着重要的作用。取决于转录起始点的核小体距离(tss),他们可能会阻止活化剂和转录因子进入DNA链从而抑制转录的伸长。活跃的基因启动子有nucleosome-free地区(UTR) 5′和3′端非翻译区,以促进转录机械的组装和拆卸87年]。例如,核小体的位移只有30 bp TSS的RNA聚合酶II的活性的变化。当有一个核小体的TSS的上游,转录因子可以绑定到TSS和基因表达。相反,当有一个闭塞的TSS核小体,机械不绑定到TSS和基因转录镇压发生。有趣的是,核小体定位可以影响DNA甲基化DNA甲基转移酶优先目标核DNA(因为88年]。

2.4。小分子核糖核酸

microrna是18 - 23个核苷酸长的rna转录后的监管机构和功能。调节mRNA结合互补序列所翻译的削减或压抑。许多microrna转录基因间区域或蛋白编码基因的内含子,有时,他们同时表达蛋白基因的转录。几个microrna一直位于外显子编码蛋白质的基因。这些microrna基因间的microrna是唯一有自己的基因启动子和监管区域(89年]。

平动镇压和目标退化mrna水平是通过microrna的链之间的互补性和3′UTR网站目标。如果有完整的互补,将有乳沟的信使rna,这将产生退化。另一方面,如果有不完全互补,翻译将阻止通过成绩单到P的身体保持沉默使用蛋白质,防止翻译或切除帽结构(图5)。另一个microrna基因表达影响的机制是由组蛋白修饰和DNA甲基化基因的启动子区域。这种机制发生由于RNA-induced转录沉默(研究院)复杂。这种蛋白质复杂结合microrna执行转译后的修改组蛋白尾巴H3K9甲基化等形成异染色质和导致转录镇压[89年,90年]。

3所示。表观遗传学和自身免疫

自身免疫性疾病是一组复杂的疾病,没有相同的流行病学、病理学、或症状但有一个共同的起源91年]。所有自身免疫性疾病免疫遗传的分享机制介导的几个基因多效性的。多年来许多研究已经表明,这些疾病引起的变化在许多位点和基因在人类基因组中(92年]。然而,直到最近几年,表观遗传研究专注于自身免疫性疾病。因此,重要的是要强调这一事实自身免疫性疾病可能由几个相同的表观遗传机制。同时,必须明白,表观遗传学不是唯一的机制,可能会导致自身免疫。事实上,有内在和外在的组件(突变、多态性和环境因素),使自身免疫。

3.1。DNA甲基化和自身免疫性疾病

如本文开始提到的,DNA甲基化是研究最广泛的机制在自身免疫性疾病。几个研究到目前为止已经发现某些疾病如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)全球hypomethylation目标细胞DNA的启动子区域(表2)。其他自身免疫性疾病的甲基化模式的研究才刚刚开始。

3.1.1。系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种系统性multiorgan自身免疫性疾病,其特征是自身抗体反应核和/或胞质抗原。多项研究表明,有一个全球hypomethylation启动子区域,其中包含的基因过表达等疾病ITGAL, CD40LG,PRF1、CD70 IFGNR2、MMP14 LCN2,在核糖体RNA基因启动子(18岁和28 s) (23- - - - - -27]。DNA hypomethylation也会影响t细胞的染色质结构从而提高这些基因的超表达。这个基因超表达会导致细胞过度活跃,永存的免疫反应,因此,及延续炎症反应(93年- - - - - -95年]。

如何在系统性红斑狼疮hypomethylation改变基因表达的一个例子是hypomethylation CD5 E1B启动子的B细胞。CD5是B细胞的蛋白质,有助于减轻B细胞受体的激活信号(BCR),这样B细胞只有在强烈刺激而不是正常组织蛋白质。CD5有两个亚型:E1A细胞膜上表达和E1B留存在细胞质中。的hypomethylation E1B发起人可能降低DNMT1的表达式的结果。因此,有增加这个CD5异构体的表达会导致损伤的细胞受体信号,这将促进自身免疫(28]。

另一个例子是红斑狼疮等疾病引起的普鲁卡因胺和肼苯哒嗪。这两种药物是DNA甲基化抑制剂。结果,他们生产hypomethylation DNA (96年]。普鲁卡因胺是DNMT1的竞争性抑制剂(97年]。相比之下,肼苯哒嗪抑制T细胞和B细胞signal-regulated激酶通路(98年]。激酶信号通路中起着重要的作用在甲基化的规定(99年]。这两种机制产生的减少DNMTs将加强lupus-drug-induced淋巴细胞粘附分子的基因表达(One hundred.- - - - - -102年]。

3.1.2。类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种疾病,其特征是关节的渐进破坏入侵的滑膜成纤维细胞。RA滑膜成纤维细胞(RASFs)发挥重要作用在疾病的起始及延续103年]。他们是风湿性关节炎的原因一些表观遗传研究的重点是这些滑膜细胞。研究人员发现全球hypomethylation这些细胞,这可能是负责中炎性细胞因子的过度滑液(104年,105年]。

的一些例子hypomethylation在RA CpG岛上游L1的开放框架和单核细胞的白细胞介素- 6 (il - 6)基因启动子。L1是重复元素的主要课程之一,分布在整个基因组。他们被用作标记,因为它们正常滑膜组织中甲基化。在风湿性关节炎患者滑膜组织,L1 hypomethylated由于减少了DNMTs的表达式。减少炎症反应基因启动子的甲基化导致的过度生长因子和受体,粘附分子和细胞因子。最后,他们将会导致不可逆的滑膜成纤维细胞表型变化(29日,106年]。

另一个例子是hypomethylation CpG岛在单核细胞的il - 6基因启动子。il - 6是一种促炎细胞因子,参与B细胞反应。这子hypomethylated时,有一个超表达的il - 6将导致同时促炎细胞因子的过度。这将是与炎症的局部hyperactivation电路(30.]。但有证据表明,我们还可以发现一个甲基化机制等单核细胞的CpG岛在启动子的死亡受体3 (DR-3)。DR-3是一种蛋白质,它导致细胞凋亡和激活的转录因子NF-kappa-B (NF -κB)。然而,当这种蛋白质的差别有对这些基因启动子的甲基化,RA滑膜细胞将抗细胞凋亡31日,107年,108年]。

3.1.3。1型糖尿病(近年来)

近年来是一个T-cell-mediated自身免疫性疾病,基因易感个体发展和影响他们的内分泌胰腺。有一些机制表观遗传学可能发挥重要作用在近年来调节淋巴细胞成熟分化的细胞因子基因表达和亚型T辅助细胞受表观遗传控制。在这种自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相比,有一个全球甲基化活动引起的同型半胱氨酸代谢改变(109年]。

甲基化(葡萄糖和胰岛素水平是决定因素32]。它们改变同型半胱氨酸代谢通过增加细胞同型半胱氨酸生产通过其抑制trans-sulfuration [110年,111年]。当增加的同型半胱氨酸水平,蛋氨酸在S-adenosylmethionine细胞将由DNMTs催化。这将增强DNMT活动将随后导致全球DNA甲基化。同时,母亲孕期增加的同型半胱氨酸由于低蛋白质饮食可以生产蛋氨酸代谢的改变,导致胰岛质量和降低血管与随后的葡萄糖耐受不良胎儿在成年生活112年,113年]。

3.1.4。多发性硬化(MS)

女士是一种慢性炎症性疾病,其特征是髓鞘破坏之后,累进程度的退化。最近的研究表明,肽基精氨酸的启动子区域deiminase II型(PAD2) hypomethylated [33]。PAD2 citrullination过程中起着关键作用的髓磷脂碱性蛋白(MBP)。这个citrullination过程有着重要的生物学效应。它促进蛋白质autocleavage,增加的概率也创建新的抗原表位和调节免疫应答。女士,被发现增加demethylase酶活性,这将导致hypomethylation PAD2启动子区域的114年]。由于这种hypomethylation,会有一个过度的PAD2增加MBP citrullination流程与后续增加immunodominant肽的生产。这些肽将增加MBP的autocleavage造成不可逆转其生物学特性的变化,这将产生蛋白酶解,髓磷脂不稳定,和慢性炎症反应115年- - - - - -117年]。

3.1.5。系统性硬化症(SSc)

SSc是一种罕见的疾病病因不明,特点是过量的胶原蛋白沉积在皮肤和其他组织进步的血管病变。在SSc, Fli1 CpG岛的启动子甲基化,这是一个转录因子,能抑制胶原蛋白的生产。Fli1的表达增加胶原蛋白的合成,由金属蛋白酶活动不会平衡的。这可以促进胶原蛋白积累和,随后,组织纤维化是一个疾病的特征(34,118年]。

3.2。组蛋白修饰和自身免疫性疾病

3.2.1之上。系统性红斑狼疮

组蛋白修饰在研究了系统性红斑狼疮小鼠模型和人类。这些研究发现,在细胞凋亡过程中,组蛋白可以被修改以使其免疫原性。但值得一提的是,在系统性红斑狼疮的发病机理,抗体是针对组件公开的细胞核在细胞凋亡(细胞表面119年,120年]。

核小体,主要煽动抗原在系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮患者释放由于干扰细胞死亡或凋亡碎片的间隙不足。在细胞凋亡过程中,核小体被修改,从而创造更多的免疫原性抗原表位。随后,抗原决定基蔓延将导致自身抗体的形成对修改的染色质组件(35,121年]。组蛋白修饰,如组蛋白3赖氨酸4 trimethylation (H3K4me3),第三组蛋白赖氨酸8 (H4K8) triacetylation, 3组蛋白赖氨酸27 trimethylation (H3K27me3)和12 2 b组蛋白赖氨酸乙酰化作用(H2BK12ac)将导致凋亡的增加核小体(表2)。这些凋亡的核小体将产生autoimmunogenicity将导致激活抗原递呈细胞和自体抗体生产和后续的炎症反应(36,122年]。

还有其他研究显示全球乙酰化组蛋白H3和H4在活跃的系统性红斑狼疮CD4 + T细胞(123年]。单核细胞,这是重要的系统性红斑狼疮肾疾病,已被证明有组蛋白H4乙酰化模式的改变从而增加干扰素(IFN)基因的表达起着关键的作用在SLE发病机制124年- - - - - -126年]。

3.2.2。类风湿性关节炎

RA滑膜组织的特征是帽子和HDAC活性之间的不平衡。软骨破坏被认为是由基质金属蛋白酶(MMPs)和酶从ADAMTS (disintegrin和金属蛋白酶域与血小板反应蛋白图案)的家庭。这些基因是由染色质的修改(包括组蛋白的乙酰化作用127年- - - - - -129年]。

许多研究表明,HDAC抑制剂抑制软骨退化通过阻断关键基质金属蛋白酶诱导的促炎细胞因子mRNA和蛋白水平。同时,ADAMTs酶抑制在mRNA水平(37]。事实上,hyperacetylation滑膜细胞组蛋白诱发p16和p21(调节细胞周期的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)表达与随后的减少肿瘤坏死因子-α(TNF -α)合成(表2)。这些机制将抑制关节肿胀、小鼠RA滑膜炎症和关节破坏模型(38,129年]。同时,组蛋白的hyperacetylation将下调HIF-1a(缺氧诱导因子)和血管内皮生长因子(VEGF)阻止血管生成在滑膜细胞(130年]。

因此,值得注意的是HDAC抑制剂可能是新的chondroprotective在关节炎治疗药物由于其能够抑制破坏性的金属蛋白酶的表达和ADAMTs在滑膜组织131年- - - - - -133年]。

3.2.3。1型糖尿病

有几个表观遗传研究与组蛋白修饰和近年来的发病机制有关。近年来显示患者的一个子集与组蛋白基因3赖氨酸9 dimethylation (H3K9me2)淋巴细胞。包括这个子集的基因CLTA4,这是一个1型糖尿病易感性基因和增加了H3K9的启动子区域的甲基化。其他基因改变了H3K9me2转化生长因子(TGF-B), NF -κB, p38(增殖蛋白激酶),toll样受体(通常)和il - 6(表2)。转录因子NF -κB也调节H3K4甲基转移酶造成糖尿病大鼠炎症基因表达的增加。所有这些基因与自身免疫和炎症相关的通路(39,134年,135年]。

组蛋白修饰也在机制,导致近年来患者心血管并发症。化学改性和H3K4 H3K9最近发现高血糖赋予的基因表达有关。瞬态高血糖促进gene-activating表观遗传变化和信号事件的开发和发展血管并发症的关键。这些表观遗传变化是H3K4和H3K9甲基化与血管炎症相关的基因(40,136年,137年]。

3.2.4。多发性硬化症

少突细胞的身份被转译后的调节组蛋白的修饰。在啮齿动物中,组蛋白脱乙酰作用产生少突细胞分化,而乙酰化与转录相关抑制剂的区别。患者的女士,有一个转向白质中组蛋白乙酰化作用。因此,hyperacetylation H3的抑制基因的启动子区域会产生高水平的转录抑制剂等少突细胞分化TCF7L2,ID2下,SOX2(表2)[41]。

3.3。核小体定位和自身免疫性疾病

不是很多研究已经完成了核小体定位导致自身免疫性疾病。但在RA,组蛋白变体macroH2A干扰转录因子NF -的绑定κB和阻碍一些蛋白质重组核小体的作用66年]。此外,据报道,一个SNP 17 q12-q21地区近年来的风险高,克罗恩病、原发性胆汁性肝硬化,导致allele-specific核小体分布的差异(138年]。

3.4。小分子核糖核酸和自身免疫性疾病

3.4.1。系统性红斑狼疮

研究表明,大多数lupus-related基因包含至少一个microrna的目标站点超过几百microrna。在系统性红斑狼疮,有证据表明一些microrna扮演着关键的角色在其发病机制(表2)。例如,mir - 146 a是负的TLR信号调节器及其表达式是降低系统性红斑狼疮患者。另外,microrna的I型干扰素通路是负的监管机构和执行其功能通过瞄准干扰素调节因子5 (IRF-5)和STAT-1(信号转导和转录蛋白)。因此,减少mir - 146 a的表达在外周血单核细胞(PBMCs)可能有助于增强的I型干扰素生产在系统性红斑狼疮42]。其他的研究已经发现mir - 125 a是减少狼疮患者。这microrna的表达在T细胞和是一个关键的转录因子趋化因子咆哮的监管(监管激活后,正常T细胞表达和分泌)。减少mir - 125 a的表达结果upregulation和海拔的炎症趋化因子咆哮在狼疮T细胞(43]。

进一步的研究确定了upregulation miR-21和mir - 148 a的CD4 + T细胞。这些microrna在系统性红斑狼疮的一种方法是通过生产州hypomethylation一些压抑DNMTs推动者,这就增加了表达autoimmune-associated methylation-sensitive基因,CD70,淋巴细胞关联抗原(44]。另一种方法是通过交互抑制DNMT1翻译其3′utr, mir - 126[一样139年]。还有其他的microrna调节B细胞和T细胞免疫如mir - 155。因此,mir - 155的upregulation狼疮B和T淋巴细胞异常可能会导致异常的B细胞活化和炎症性红斑狼疮患者的T细胞发育和细胞因子生产(45,46]。

3.4.2。类风湿性关节炎

microrna也RA发病机理(表的关键2)。例如,mir - 155和mir - 146在RASFs过表达。肿瘤坏死因子- mir - 155表达增强α和interleukin-1beta (IL-1B),这种增强产生抑制作用在金属蛋白酶表达滑膜成纤维细胞(47]。此外,mir - 146是一种microrna的促炎细胞因子调节的,它的功能是表达下调NF -κ在单核细胞B通路。这microrna的有很强的相关性与肿瘤坏死因子的水平α和interleukin-17 (IL-17) (48,140年,141年]。另一个microrna在RA mir - 203,这也导致镇压一些金属蛋白酶和抑制il - 6 (142年]。

另一个microrna与RA mir - 124,目标细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK-2)。在基底状态,CDK2压制细胞增殖和逮捕细胞周期G1期,但在病理条件下,如风湿性关节炎,水平下降。mir - 124也目标单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),负责单核吞噬细胞联合。因此在RA, microrna的增加细胞增殖和MCP-1生产(49,143年]。

3.4.3。多发性硬化症

目前,许多研究已经关注microrna女士参与发病机制(表2)。最近的一项研究发现,mir - 326的发病机制中起着至关重要的作用因为它移植女士针对Ets-1 th17细胞分化,这是一种消极的调节器th17分化。这microrna的显著调节患者的复发缓和女士产生th17细胞数量的增加和更严重的症状50]。其他microrna参与miR-34a和mir - 155女士,女士主动调节的病变,针对CD47有助于MS发病机理。CD47是“不要吃我”的信号,并与低水平的巨噬细胞分子释放抑制性控制信号,导致增加髓磷脂的吞噬作用。同时,mir - 155促进炎症的发展Th1和Th17细胞(51]。

miR-17-5p等此外,差异表达microrna mir - 497, mir - 193,和mir - 126已确定在不同淋巴细胞子集包括CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,B细胞和CD4 + CD25 + Treg细胞来自患者女士不过,microrna特异表达的直接参与和贡献在女士已经在很大程度上仍未知,需要额外的调查(52]。值得注意的是所有的microrna都参与了疾病的发病机理。有microrna可以作为预后标记。例如,miR-18b的表达和mir - 599与复发和mir - 96参与缓解53]。

等microrna mir - 124,小胶质细胞表达而不是外周单核细胞或巨噬细胞,是特定于大脑的。其功能可能与显著减少myelin-specific激活T细胞抑制的疾病,这将使其小胶质细胞的关键调节器(女士的静止和良好的预后因素54]。

3.4.4。1型糖尿病

很少有相关研究microrna,近年来发病机理。但也有一些假设调节性T细胞亚群)的功能是受特定的microrna的表达(表的变化2)。在糖尿病患者的亚群,增加microrna的表达- 510和microrna的表达减少- 342和microrna - 191。这两个还不知道的确切功能。还有其他的研究表明,microrna可能会造成cytokine-mediated胰腺β-细胞的细胞毒性。这个细胞毒性是实现当IL-1B和TNF -α诱导的表达miR-21 miR-34a, mir - 146 a在胰岛细胞产生β细胞失败通过增加促炎细胞因子(55,56,144年]。

3.4.5。干燥综合征(SS)

这种综合症的特征是唾液和泪腺体的炎症和功能障碍,导致口干和眼睛。一些microrna在党卫军似乎发挥重要作用,mir - 547 - 3 - p, mir - 168 - 3 - p, mir - 150和mir - 149(表2)。前两个是在唾液腺,最后两个是调节在唾液腺和淋巴细胞。每一个microrna的确切作用尚未阐明,但他们的超表达可能是一些mrna的差别的原因对这些重要的差别为正确的免疫功能和对这些促炎细胞因子(57,109年]。

4所示。结论

表观遗传研究已经发展为自身免疫性疾病,现在提供新的见解。这是可能由于技术发展的进步,使大规模外遗传性分析。这种改善在基因领域使我们找到新的原因可以解释自身免疫性疾病的病因,再一次表明我们这组疾病不是由单一的改变引起的组件。

候选基因的研究已经确定了少量的基因进行异常DNA脱甲基作用和超表达在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎,是自身免疫性疾病,最广泛的研究在过去的几年里。这种特异性识别目标的表观遗传放松管制在自身免疫性风湿病疾病提供临床的诊断标志物,疾病进展,和对治疗的反应。然而,为实现这一目标,高通量方法对于筛查是必要的表观遗传变化与特定的组织和细胞类型相关的自身免疫性疾病相关疾病发病机理。

一旦我们绘制的所有改变表观遗传机制,生产每一种自身免疫性疾病,甚至可以做更多的研究化合物的治疗潜力针对这些表观遗传机制。但要做到这一点,详细的人类DNA methylomes,组蛋白修饰、和核小体定位地图在健康和患病的组织是必要的。

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版权

版权©2012 Paula Quintero-Ronderos和Gladis Montoya-Ortiz。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。