利妥昔单抗治疗韩国难治性系统性红斑狼疮的多中心回顾性分析

摘要

客观的．尽管最近的两项利妥昔单抗(RTX)随机安慰剂对照试验未能证明其对系统性红斑狼疮(SLE)的疗效，但临床医生仍继续使用非适应症RTX治疗当前治疗无效的病例。我们评估了利妥昔单抗对韩国难治性SLE患者的有效性和安全性。方法．我们回顾性分析了韩国多中心接受RTX治疗的患者。结果．39例接受RTX治疗的SLE患者包括:狼疮肾炎43.6%，血液学33.3%，关节炎7.8%，肌炎7.8%，其他7.7%。所有患者对至少一种常规免疫抑制剂反应不佳(平均其中，环磷酰胺43.6%，霉酚酸酯48.7%，及其他药物)。RTX后6个月，肾脏疾病、血液病、关节炎、肌炎和其他表现的患者出现临床改善(完全或部分缓解)。SLEDAI评分显著下降在基线在6个月,在12个月的时候RTX后24个月()．在28例临床应答者中，4例患者在个月。感染3例(7.7%)。结论．在新的b细胞耗尽疗法可用之前，RTX对于严重难治性SLE患者可能是一种有效且相对安全的治疗选择。

1.介绍

系统性红斑狼疮(SLE)与多种临床表现有关，从皮肤损伤和关节炎，到血液和肾脏等重要系统的损害。SLE的处理是基于器官受累的类型和严重程度。SLE患者接受非甾体抗炎药、皮质类固醇、抗疟药和免疫抑制剂治疗，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，根据其疾病活动性和重要器官受累程度[1]．

b细胞消耗疗法已被证明在类风湿性关节炎(RA)的临床有效[2]．b细胞在SLE的发病机制中也有重要作用。b细胞受体的调节对于SLE患者维持自身耐受的特异性免疫应答非常重要[3.]．b细胞过度活跃参与与SLE相关的自身免疫过程的激活，如自身抗体和各种细胞因子的产生，以及有效抗原提呈细胞的激活[4]．

鉴于b细胞在SLE发病机制中的这些作用，近年来b细胞靶向治疗已被引入SLE治疗。嵌合抗cd20抗体，利妥昔单抗(RTX)已被报道为几个病例系列和非适应症性SLE患者的治疗选择[5- - - - - -10]．系统综述也得出结论，RTX对SLE患者有显著改善[11，12]．相比之下，最近的两项RTX随机安慰剂对照试验(RCT) [13，14]在难治性SLE患者中未能达到其主要终点。其他针对B细胞的治疗在许多难治性SLE的开放标签研究中显示了有益的效果[5- - - - - -12]．b淋巴细胞刺激因子(BLyS)与b细胞存活和免疫球蛋白转换有关。BLyS似乎使产生各种自身抗体的b细胞产生不适当的存活。Belimumab是一种抗blys抗体，目前在韩国还没有，但已显示出显著的临床疗效，并被美国食品和药物管理局批准用于SLE患者[15]．

在这里，我们报道了一项多中心回顾性研究，研究RTX在韩国难治性SLE患者中的有效性和安全性。

2.患者和方法

2.1。病人

39例对传统治疗无效的SLE患者接受了RTX，这些患者来自韩国8家三级风湿病诊所。患者均为韩国本土人，符合美国风湿病学会1997年修订的SLE标准[16]．该研究得到了韩国当地伦理委员会的批准。

2．2．反应的标准

风湿病学家采用统一的格式回顾性收集所有患者的临床和反应数据。对治疗的反应是通过比较RTX前和RTX输注后3、6、12、24和36个月的疾病活动性来确定的，采用的是针对受累器官的反应标准。使用SLE疾病活动指数(SLEDAI)评估总体疾病活动[17]．

对于肾炎，完全缓解定义为蛋白尿减少到<500 mg/天，血尿和细胞型消失，估计肾小球滤过率(eGFR)正常，部分缓解定义为>肾脏参数(蛋白尿和eGFR)较预处理值改善50% [18]．对于自身免疫性血小板减少，完全缓解定义为血小板计数至少血小板计数30-100 × 10⁹/升，前处理计数的两倍以上[19]．对于自身免疫性溶血性贫血，完全缓解定义为女性血红蛋白>11 g/dL，男性无溶血性血红蛋白>12 g/dL，部分缓解定义为血红蛋白>10 g/dL，较基线增加超过2 g/dL [20.]．对于关节炎，完全缓解定义为受累关节的压痛和肿胀的缓解，部分缓解定义为这些症状的50%改善。对于其他表现，根据临床症状、SLEDAI评分、实验室数据和风湿病学家的体检对完全或部分缓解进行分类。未达到上述部分或全部缓解标准者为无应答者。

2．3.RTX剂量

RTX的剂量取决于风湿病学家的决定或疾病的严重程度。23例(59.0%)患者接受两次500 mg剂量的RTX，间隔2周，5例(12.8%)接受375 mg/m²4例(10.3%)患者接受两次1000 mg剂量的RTX，间隔2周(见表2)1)．

２.４.统计分析

有反应者与无反应者采用卡方检验进行比较。连续变量的差异使用曼-惠特尼分析U测试或t以及。所有统计分析均使用PASW Statistics 18 for Windows (IBM SPSS, USA)进行。

3.结果

3．1.研究人群

39例既往未接受RTX治疗的难治性SLE患者被纳入韩国8个中心1)．开始使用RTX的主要表现为狼疮肾炎()、血液病()、关节炎()、肌炎()、血管炎()及肠炎()．平均病程为年。难治性SLE被定义为在利妥昔单抗治疗前经过超过3个月的连续常规治疗后，各项指标均未达到部分缓解．

狼疮性肾炎患者的平均蛋白尿为g/d(平均±SD)， 17例患者中有15例经肾活检确诊。狼疮肾炎被归类为活动性III级()、类别IV ()、类别V ()、类别III + V ()及IV + V类()，根据国际肾脏学会/肾脏病理学会2003年准则[21]．血液病包括自身免疫性血小板减少症()及溶血性贫血()．在自身免疫性血小板减少患者中，平均血小板计数为/升(平均值±SD)。溶血性贫血患者的平均血红蛋白水平为g/dL(平均值±SD)。SLEDAI的分数是预处理时，包括轻度疾病活动度(评分< 6)10例(26%)，中度活动度(评分6 - 10)13例(33%)，高活动度(评分11-19)10例(26%)，非常高活动度(评分> 19)6例(15%)。

3．2．用RTX和免疫抑制剂治疗

既往常规治疗失败的定义为至少一个疗程(平均±SD，)的标准免疫抑制剂(硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢素、静脉注射(IV)免疫球蛋白、甲氨蝶呤、他克莫司和其他)，并联合皮质类固醇(100%)和/或羟氯喹(84.6%)。如表所示1， RTX前给药的免疫抑制剂中霉酚酸酯占48.7% ()， 43.6%为环磷酰胺()，硫唑嘌呤占33.3% ()，环孢霉素占23.1% ()，静脉注射免疫球蛋白17.9% ()，甲氨蝶呤7.7% ()，他克莫司2.6% ()， TNF阻断2.6% ()，其他占5.1% ()的患者。所有狼疮肾炎患者()曾接受环磷酰胺或霉酚酸酯治疗。肾炎对环磷酰胺治疗无效13例(76%)，对霉酚酸酯治疗无效11例(65%)，对两种药物治疗无效7例(41%)。自身免疫性血小板减少症()对至少一种常规免疫抑制治疗无效。64%的人静脉注射免疫球蛋白难以治疗自身免疫性血小板减少症()，硫唑嘌呤占45% ()，以27%的霉酚酸酯()，环磷酰胺占27% ()， 27%的环孢霉素()患者。

表中总结了与RTX一起使用的免疫抑制剂1．87.2%的患者同时给予糖皮质激素()，强的松剂量为mg/d(平均±SD)羟氯喹、硫唑嘌呤与RTX合用84.6% ()及59.0% ()的例子。伴随免疫抑制剂的平均数量为(平均数±标准差)。

3．3.RTX的有效性

对37例随访6个月以上的患者的数据进行分析，以确定RTX的有效性。

28例(75.6%)患者在6个月后对RTX完全或部分缓解:11例(64.7%)狼疮肾炎(0完全缓解，11部分缓解)，10例(90.1%)血液病(3完全缓解，7部分缓解)，3例(100%)关节炎(0完全缓解，3部分缓解)，2例(66.7%)肌炎(0完全缓解，2部分缓解)，2例(66.7%)其他(0完全缓解，2部分缓解)(见图)1)．RTX后6个月，应答者和无应答者在年龄、性别、病程或RTX剂量方面没有显著差异(见表)2)．

SLEDAI总分从在基线6个月时(24.4%变化，)，12个月时(14.8%的变化，)，24个月时(35.8%的变化，),36个月时(37.3%变化，)(图2)．狼疮肾炎患者SLEDAI评分()从在基线6个月时(24.4%变化，)，12个月时(28.8%的变化，)，18个月时(33.3%变化，)，24个月时(29.1%的变化，),36个月时()．血液病患者SLEDAI评分()从在基线6个月时(29.7%的变化，RTX后)。

在28例临床应答者中，4例患者(1例狼疮肾炎，3例血小板减少)在第一个疗程后出现复发个月。在给予RTX后，所有这些复发患者在6个月时均有缓解(1个完全缓解，3个部分缓解)。

3．4．RTX安全

39例接受RTX的患者中有7例出现不良事件(17.9%)。4例患者出现轻度输液反应(皮疹或肌痛)(10.3%)，未见严重输液反应如过敏性休克或低血压(见表)3.)．

3例(7.7%)患者在接受RTX治疗后出现肺炎、肺结核和脓肿。其中，一名病人死于髋关节肌肉多灶脓肿引起的感染性休克。

4.讨论

在目前的多中心研究中，75.6%的难治性SLE患者(28/37)对常规免疫抑制治疗反应较差，RTX有效。RTX后的SLEDAI评分明显低于基线，3年后仍然如此。在本研究中，RTX输注的耐受性相对较好，只有17.9%的患者发生不良事件。这些发现与之前关于SLE患者RTX的开放标签研究结果一致[5- - - - - -12]．

两项RTX在无狼疮肾炎SLE患者中的随机对照试验(Rituximab探索性II/III期SLE评估[EXPLORER]) [13]和狼疮肾炎(用利妥昔单抗评估狼疮肾炎[LUNAR]) [14未能证明RTX比安慰剂的疗效。

探索者试验[13与安慰剂相比，RTX并没有达到其主要终点。共有257名来自美国多个中心的患者被纳入研究，如果他们患有狼疮肾炎、严重中枢神经系统受累或正在接受免疫抑制药物治疗，则被排除在外。两组之间的主要终点没有观察到差异。然而，在亚组分析中，与安慰剂组(6.3%)相比，RTX组报道了部分临床反应(20%)。EXPLORER试验和我们的研究之间的主要差异是患者的种族(主要是白种人和所有韩国人)，以及红斑狼疮肾炎患者被排除在随机对照试验之外的事实，而我们纳入了一些中度至重度红斑狼疮肾炎患者。

在月球试验中[14，增殖性(III或IV级)狼疮肾炎患者被随机分为RTX和安慰剂，所有患者均接受高剂量糖皮质激素和霉酚酸酯治疗。然而，RTX的主要终点并未达到，尽管RTX改善了血清学标记物(抗dsdna /补体)，且在第52周有应答者比无应答者CD19细胞损耗更大。

RTX治疗SLE的最佳给药方案尚不清楚。在RCT研究中，使用RTX 1000 mg × 2输注，应答者的b细胞计数较低。在本研究中，应答者接受了更高的RTX剂量(mg)比无反应者(mg)，但差异无统计学意义。一项对类风湿关节炎患者的试验比较了使用500 mg和1000 mg剂量的给药方案，发现临床反应与RTX治疗后的绝对浆前细胞计数相关，而不是RTX剂量本身[22]．同样的研究人员也使用了高灵敏度的b细胞亚群流式细胞分析来证实这一观察[23]．因此，基线b细胞计数的这些变化可能是我们研究中SLE患者对RTX临床反应的可变性的原因。b细胞亚型的定性特征可能是SLE治疗反应的重要标志。

值得注意的是，我们的研究与LUNAR试验的不同之处在于，我们研究中包括的所有狼疮肾炎患者对环磷酰胺和/或霉酚酸酯均难治性。两个试验(13，14]包括在RTX和安慰剂组中接受高剂量皮质类固醇和免疫抑制药物的患者，并排除先前接受环磷酰胺治疗的患者。然而，许多开放标签研究[5- - - - - -12，24，25对难治性SLE的RTX有良好的效果。来自法国自身免疫和利妥昔单抗(AIR)注册的前瞻性数据[9显示了RTX的安全性和临床疗效，报道了关节、肾脏和血液学方面的改善(分别为72%、74%和88%)，包括难治性SLE患者。此外，欧洲队列的狼疮肾炎患者在RTX治疗后12个月显示67%的改善[25，提示RTX对SLE有治疗生物学作用。

本研究的局限性包括其相对较小的群体规模，回顾性和观察性设计，以及缺少免疫数据，如b细胞计数(CD19, CD20)或RTX人抗嵌合抗体。此外，SLEDAI评分没有改善或恶化的记录，而且可能对治疗后疾病活动的微小变化不敏感。需要进一步的研究来确定RTX的剂量和伴随的免疫抑制治疗。

综上所述，对于可能对常规治疗有良好反应的SLE患者，RTX可能不推荐作为一线治疗。然而，包括目前韩国多中心回顾性研究在内的许多研究都支持，在新的b细胞耗尽疗法广泛应用之前，RTX对于严重难治性SLE患者可能是有效且相对安全的治疗选择。需要对难治性SLE患者进行进一步的随机对照试验。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

承认

本研究得到了韩国卫生福利部韩国医疗技术研发项目(A080588)的部分资助。

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