HLA-DQB1*05:02和DRB1*16等位基因与迟发性非胸腺瘤性achr - ab阳性重症肌无力的关联

摘要

一些HLA等位基因与重症肌无力(MG)的关联已被报道。这项工作的目的是分析76名未被选择的意大利MG患者的HLA等位基因谱，以及一个以50岁后发病、无胸腺瘤和存在抗乙酰胆碱受体抗体为特征的亚组。我们用缩写LOAb定义了这个子组。用序列特异性寡核苷酸探针(PCR-SSO)在低分辨率下对HLA-A、-B和-DRB1基因座进行分型;利用序列特异性引物(PCR- ssps)对HLA-DQB1位点进行高分辨率PCR。将HLA等位基因频率与100名健康对照组进行比较。MG与所研究的HLA I类等位基因之间没有观察到相关性。相反，发现HLA II类等位基因DQB1*05:02 ()及DRB1*16 ()中的LOAb子组()。DQB1*05:02与MG的某些亚型之间的联系以前曾有报道，但在LOAb特征的患者中未见报道。因此，HLA等位基因DQB1*05:02可能被认为是意大利人LOAb的易感标志物。

1.介绍

重症肌无力(MG)是一种影响神经肌肉传递的异质性自身免疫性疾病。该疾病的亚型在发病年龄、症状分布、自身抗体谱和相关胸腺异常方面存在差异。适当认识不同的临床亚型有助于确定治疗策略和预后。MG通常被认为在年轻女性中更为普遍;然而，最近的流行病学研究表明晚发型(LO) MG的发病率增加，导致这种变化的因素尚不清楚[1- - - - - -3.］．

家族研究报告称，患者亲属患MG的风险增加，提示遗传因素参与了疾病的发展。不同的研究已经调查了HLA基因与MG的关联，报告了不同人群和疾病亚组的非同质结果[4- - - - - -9］．到目前为止，在LOMG中还没有明确的与特异性HLA等位基因相关的报道。我们分析了一系列意大利MG患者和一个特定亚组的HLA等位基因谱，其特征是没有胸腺瘤，存在抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)，并在50岁后发病。根据最近的研究，具有这些特征的患者是我们人群中数量最多的亚组[1，2］．

2.患者和方法

2．1．病人

由罗马托尔维加塔大学神经科学系招募的76名连续、无关的意大利MG患者参与了这项调查。所有患者均表示知情同意纳入研究，并经当地伦理委员会批准。MG的诊断依据是随意肌波动无力的典型病史和体征、重复神经刺激时的衰减模式和/或单肌纤维研究时的抖动增加[10］．发病年龄、血清抗achr或抗肌肉特异性激酶(麝香)抗体的存在以及胸腺瘤的存在(通过胸部CT扫描评估)是确定MG亚型的附加标准。考虑到双峰年龄模式，非胸腺瘤性MG患者早期发病(EO)和早期发病(LO)的分离年龄定为50岁[2］．35例患者行胸腺切除术。组织病理学检查，12例胸腺瘤，11例胸腺增生，12例胸腺萎缩。在这项研究完成期间，两名患者死亡，一名是转移性肺癌，另一名是心肌梗死。

2．2．HLA打字

DNA由全自动系统从血液样本中提取(Maxwell, Promega，米兰，意大利)。使用聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸(PCR-SSO)对HLA-A、-B和-DRB1位点进行低分辨率分型(Luminex, One Lambda, Canoga Park, CA, USA);使用聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSPS)对DQB1进行高分辨率分型(Olerup, Stockholm, Sweden;Invitrogen公司，卡尔斯巴德，加州，美国)。

2．3.统计分析

在患者和100名意大利籍健康对照中，通过直接计数估计HLA等位基因频率。为了比较对照组和MG组的等位基因频率的差异，a列联表分析采用Fisher精确检验。HLA等位基因与MG之间的关联强度通过比值比和95%置信区间估计。P< 0.05被认为有统计学意义。值已修正()，根据Bonferroni方法进行多次比较。

3.结果与讨论

我们患者人群的人口学和临床资料汇总于表中1．简单地说，观察到的女性比例(58%)略高于男性。这种差异是由于早发性疾病的女性占绝大多数，而晚发性疾病在男性中更常见。12例(16%)患者有胸腺瘤。其他类型的MG患者包括有抗musk - ab(9%)的患者，有AChR-Ab (EOAb, 17%)或无AChR-Ab (EO, 13%)的早发型患者，以及有AChR-Ab (LOAb, 36%)或无AChR-Ab (LO, 9%)的晚发型患者。

我们没有发现MG和HLA I类等位基因之间的任何关联，无论是在整个调查中还是在27例LOAb亚组中。相反，发现HLA II类等位基因DQB1*05:02， ()及DRB1*16 ()，属于LOAb亚组的27例患者(表2)．

在这项研究中，在一组患者中发现DQB1*05:02和DRB1*16等位基因与MG呈正相关，按发病年龄分层，高于50岁，没有胸腺瘤，存在AChR-Ab。在不同的种族中发现了几种HLA抗原或等位基因与MG之间的关联，其中MG的最高风险始终被授予II类HLA位点。特别是，DQB1*05:02在不同人群中被发现与MG有关，例如不同类型的意大利MG患者(LO患者除外)[5或男性土耳其病人[7或含有抗麝香阳性MG [9］．此外，DQ5, DQB1*05:02的血清学等效物，已在荷兰队列中被证明与抗麝香MG密切相关[8］．我们的发现揭示了DQB1*05:02和DRB1*16与以前未报道的亚组患者之间的联系，代表了在过去20年里诊断出的最常见的MG亚型[1- - - - - -3.］．

虽然这一假设有待证实，但在整个调查中与MG缺乏相关性可能是由于存在不共享相同HLA等位基因的患者亚组，如achr - ab阴性或胸腺瘤患者。因此，我们的结果与其他结果的明显差异可能是由于不同MG亚群的可变性和MG发病率的变化模式[2］．有趣的是，在共享DQ5抗原的母亲和女儿中已经描述了具有不同抗体特异性(AChR和MuSK)的MG的发生[11］．

我们可以假设DRB1*16-DQB1*05:02单倍型患MG的风险增加，因为这些等位基因之间的连锁不平衡是已知的;然而，考虑到DQB1*05:02具有较高的统计学意义，可能只有DQB1*05:02是某些类型MG的易感标志物。另一方面，必须考虑到所涉及的HLA基因可能仅仅是附近非HLA基因的标记物，而这些非HLA基因与易感性或耐药性有关。为了阐明重症肌无力免疫遗传学的全谱，还需要在这个方向进行进一步的研究。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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3. F. Pallaver, A. P. Riviera, S. Piffer等，“20年后意大利特伦托重症肌无力流行病学的变化”，神经第36卷第2期4，第282-287页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
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5. F. Baggi, C. Antozzi, F. Andreetta等人，“在意大利肌无力人群中发现一种新的HLA II类与DQB1*0502关联”纽约科学院年报，第841卷，第355-359页，1998。视图:谷歌学者
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10. AAEM质量保证委员会，“重复神经刺激和单纤维肌电图评估成人疑似重症肌无力或Lambert-Eaton肌无力综合征的实践参数:摘要声明”肌肉和神经，第24卷，第2期9，页1236-1238,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. D. Lavrnic, A. Nikolic, M. De Baets et al，“具有不同抗体特异性的自身免疫性重症肌无力的家族性发生”，神经学，第70卷，第2期21, 2011-2013, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者

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