微生物感染引起的自身免疫在风湿性疾病是通过Crossreactivity或分子拟态

文摘

普遍共识支持遗传和环境的基本角色,主要是微生物,自身免疫性疾病发展的因素。一种自身免疫性风湿病疾病仅限于一群nonpyogenic条件通常是之前或与明确的或神秘的感染。先前的历史临床咽炎,肠胃炎/尿道炎,或蜱传播的皮肤表现可以从患者获得风湿热,反应性关节炎,或莱姆病,分别同时,其他风湿性疾病,如类风湿性关节炎(RA),强直性脊柱炎(AS)和克罗恩病(CD)通常缺乏这样一个协会有一个明显的微生物感染。大量的数据支持这样的看法,即RA是最有可能造成的普罗透斯无症状的尿路感染,同时,CD是由亚临床肠道感染引起的克雷伯氏菌微生物。分子拟态是主要的致病的机制可以解释这些形式的microbe-disease协会、致病微生物可以启动疾病后续产品的抗菌和crossreactive自身抗体产生巨大的影响在这些疾病的传播和发展。

1。介绍

确切的触发因素在大多数自身免疫性疾病是未知的,但传染病导致长期以来一直建议在自身免疫的发展有重要的作用。许多流行病学和临床报告显示一个提示的发病率增加几个免疫介导性疾病,如类风湿性关节炎(RA),炎症性肠病(IBD)和原发性胆汁性肝硬化在西方人口在世界各地。这个数量的快速增长自身免疫性疾病不能完全解释遗传协会的基础上,还通过外源性因素(环境)的参与主要微生物感染的形式(1]。在本文中,我们讨论微生物的作用在某些免疫介导性疾病障碍,如风湿热、莱姆病,反应性关节炎(ReA),类风湿性关节炎,强直性脊柱炎(as),克罗恩病(CD)。

2。相互作用的遗传和环境因素在RA的发展,和CD

人们普遍认为遗传学形式的主要组件aetiologic因素发展的自身免疫性疾病。例如,超过95%的患者为拥有HLA-B27,类我主要组织相容性复合体(MHC)基因,而普通人群中频率小于10%2,3]。到目前为止,这种关系被认为是最强大的基因疾病协会持有适用于许多不同人群(4]。同时,HLA-B27的频率等位型CD患者没有相关关节炎通常是在正常人群一样,但它是增加到多达60%的脊椎关节的参与(5]。

然而在RA,二类MHC基因,HLA-DR4,是最密切相关的遗传标记,这种疾病。这等位型的频率被发现在RA患者约70%,但发现在一般人口不到30%的6]。同源分子结构,组成的谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、丙氨酸EQRRAA氨基酸序列(在一些HLA-DR的亚型β1分子,如HLA-DRβ1 * 0401和HLA-DRβ1 * 0404,但是不是HLA-DR等β1 * 0402)被描述在RA患者和给定的名称“共享抗原决定基”(7]。“共享抗原决定基”的频率被发现增加到超过90%在RA患者(8]。

高基因单体型和这些疾病之间的关联并不能解释这些条件的大大发病率低的亲戚甚至是双胞胎中这些疾病患者。例如,和合率,第二个双胞胎的机会发展的疾病,在同卵双胞胎被发现40% (9在RA [], 15%10,不到14%在CD患者(11),这表明其他nongenetic环境,可能微生物,因素也参与aetiopathogenesis这些条件。

3所示。相关证据或之前在一些风湿性疾病的细菌感染

大量的证据支持微生物感染的作用各种风湿性疾病的发展。前感染是否与这些条件通常需要一个公开的或神秘的形式。此外,这些风湿性疾病通常与某些元素自身免疫功能相关的自身抗体含量的提升系统分布式或瀑特异组织。特定的例子,下面讨论这些microbe-triggered免疫介导的风湿性疾病。

3.1。风湿性疾病的细菌感染

3.1.1。风湿热和链球菌感染

风湿热的原型是传染病后疾病条件上呼吸道感染后,A组β溶血性酿脓链球菌。这种疾病是很多平民在发展中国家,其发病率可能达到每100000 (5012]。除了涉及与古典迁徙多发性关节炎关节,这种情况也表现为其他nonmusculoskeletal特性所引起的病理病变涉及心脏(风湿性心脏炎),和大脑(西登哈姆氏舞蹈病)[13]。风湿热患者显示这些临床表现通常是追究先前的证据由这个微生物感染。

除了anti-streptolysin O滴定度水平上升,这些患者的血清学分析也显示高浓度的auto-antibodies对M蛋白和碳水化合物抗原crossreactive链球菌抗原和关节组织的表达(14,心15,在大脑基底神经节16]。

在最近的一项研究中,人们已经发现,被动免疫接种anti-streptococcal外毒素B单克隆抗体也绑定心脏内皮细胞造成免疫球蛋白沉积,补体的激活,凋亡细胞死亡在实验老鼠心脏瓣膜(17]。在相同的研究中,结果表明:这些单克隆抗体的结合能力的内皮细胞被显著预处理与crossreactive氨基酸肽序列从n -乙酰-β-D-glucosamine,当共轭与牛血清白蛋白(BSA),而不是与BSA孤单。

3.1.2。莱姆病和Spirochetal感染

莱姆病或莱姆疏螺旋体病,最常见的病媒传播的疾病在美国,是一种多系统疾病引起的感染螺旋菌微生物,包柔氏螺旋体burgdorferi蜱虫咬人,通过Ixodes传播(鹿)(18]。在这个疾病,不同临床阶段他们的可能的解释已经承认(19]。莱姆病患者通常面对或局部皮肤的历史特征明显的形式表现皮肤皮疹和瘙痒描述为“游走性红斑”有或没有一个类似流感的疾病导致的蜱虫咬人。在相当一段时间之后,这种疾病给患者或广泛传播特性由于心脏的参与,紧张,musculo-skeletal系统由致病微生物感染的结果和/或相关的抗菌免疫反应。后阶段的疾病,被称为慢性莱姆病和post-Lyme疾病综合症,具有持久的关节炎和神经功能发生的结果组织损害的影响引起的交叉反应的抗体spirochetal和自体抗原(20.,21]。

3.1.3。反应性关节炎及其与Enteropathic Uropathogenic细菌感染

反应性关节炎(ReA)是作为一个组件的几个相互关联的集体但表型不同的障碍,命名为“脊椎关节炎”(SpA)组成,银屑病关节炎,未分化的温泉,和IBD组成的两个子集;CD和溃疡性结肠炎22]。

它是在20世纪早期感染之间的联系和三合会的发生尿道炎,结膜炎和关节炎(莱特尔氏综合征)被发现23]。莱特尔氏综合征后来被公认为一种意图,通常伴随着enteropathic微生物制剂包括前明确的感染弯曲杆菌,沙门氏菌,志贺氏杆菌和鼠疫,以及uropathogenic,衣原体细菌(24]。

在芬兰的一项最新研究,意图是确定在21的45之后被患者疑似病一个广泛的污水污染的水供应系统的诺基亚。Enteropathic微生物制剂,包括弯曲杆菌,鼠疫,和沙门氏菌,被孤立在这些病人的33%。这些发现表明,仅仅接触感染是不够的,遗传和其他易感因素的相互作用在疾病发病机制中发挥作用(25]。

这种疾病发病的机制可以解释基础上,这些微生物分泌抗体产生的肠道转移到关节空间的绑定组织表达crossreactive自体抗原如HLA-B27分子(26,27]。

3.2。风湿性疾病与神秘或隐藏细菌感染有关

3.2.1之上。免疫的证据、分子和微生物之间的联系普罗透斯和类风湿性关节炎

自1980年代中期以来,广泛的努力,包括许多研究都强调的作用变形杆菌微生物的aetiopathogenesis RA。简单地说,证据的作用普罗透斯RA的起始与发展可以概括如下。(我)兔子注射HLA-DR4-positive发现淋巴细胞产生抗体只会绑定p .奇异君子兰但不是18其他微生物(28]。(2)组织分型血清从孕妇anti-HLA-DR4特异性发现绑定更显著p .奇异君子兰比大肠杆菌(29日]。(3)氨基酸分子之间的相似之处被发现“ESRRAL”图案中溶血素酶产品普罗透斯微生物和“EQRRAA”分子序列出现在[HLA-DR4/1单体型30.]。此外,“IRRET”氨基酸图案表面抗原的表达普罗透斯脲酶酶被发现是“LRREI”分子同源序列在习类型胶原纤维(图1)[31日]。(iv)“EQRRAA”之间发现了显著的相互绑定合成肽和ESRRAL anti-sera在兔子长大,也“ESRRAL肽之间anti-EQRRAA抗体免疫兔子。此外,anti-ESRRAL肽抗体被发现最好是绑定到小鼠成纤维细胞转染子细胞系表达HLA-DRβ1 * 0401,包含EQRRAA序列,但不要HLA-DRβ0402年,缺乏EQRRAA序列(32]。这些结果清楚地表明,“共享抗原决定基”组织抗体绑定活动。(v)从RA患者免疫球蛋白抗体被发现有细胞毒性的活动对如图所示增加HLA-DR4-peptide-bearing细胞溶血羊红细胞与HLA-DR涂层β1 * 0404肽相比,从作为健康对照组血清27]。(vi)几个独立的组织已经发现抗体p .奇异君子兰微生物在RA患者显著升高相比与其他疾病或相应的健康受试者招募了来自世界各地(表15个不同国家1)[33,34]。(七)微生物之间的联系RA和证据普罗透斯微生物主要是基于一组来自苏格兰的发现,在隔离的p .奇异君子兰从尿液样本中细菌的RA患者的两倍大肠杆菌(35]。类似的结果是由我们组从英格兰之前报道,普罗透斯微生物分离更重要的是在女性(63%),男性(50%)RA患者比健康的男性(32%)和女性(11%)对照组(36]。此外,RA患者的尿液样本也发现含有高浓度的抗体p .奇异君子兰(35),和积极的水平之间的相关性被发现这些抗体在RA患者的血清和尿液样本37]。进一步的证据来自先前的研究结果,在RA患者尿路感染的发病率增加了(38,39]。

这些免疫、分子和微生物的发现支持了概念有至关重要的作用普罗透斯微生物在RA的起始及延续。此外,证据表明,在RA普罗透斯感染通常发生在亚临床或无症状的形式(40]。

3.2.2。免疫的证据、分子和微生物之间的联系克雷伯氏菌当

的角色克雷伯氏菌肺炎aetiopathogenesis的病原体,主要是基于许多研究结果已由几个独立的团体。这些结果可以概括如下。(我)从兔子免疫血清与淋巴细胞表达抗原的提取显著绑定HLA-B27单体型克雷伯氏菌而不是其他微生物(43]。Anti-HLA-B27同种异体人体组织打字血清被发现绑定更多的最好克雷伯氏菌微生物相比其他hla特异性抗血清44]。(2)HLA-B27单克隆抗体被发现绑定克雷伯氏菌,志贺氏杆菌,和鼠疫肠道菌表明一些crossreactive抗原在这些微生物的存在(45]。然而,其他anti-HLA-B27单克隆抗体被发现绑定克雷伯氏菌最好是多志贺氏杆菌和鼠疫微生物抗原(46]。(3)分子相似,包括hexameric氨基酸序列;谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、“QTDRED”被发现克雷伯氏菌固氮酶还原酶酶和HLA-B27自体抗原分子(47]。quadrimeric同源结构也被发现存在于两种克雷伯氏菌支链淀粉酶pul-D分泌蛋白,组成;天冬氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸,“DRDE”分子和HLA-B27单体型,由天冬氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、“德雷德”分子,以及相似性涉及重复分子图案组成的glycine-x-proline (Gly-x-Pro)同时呈现在氨基酸序列克雷伯氏菌支链淀粉酶Pul-A分泌蛋白质和胶原蛋白I型,III, IV纤维(图1)[48]。(iv)抗血清的免疫兔子克雷伯氏菌同样被发现绑定B27-positive淋巴细胞来自患者或健康是否控制而不是淋巴细胞取自HLA-B27-negative个人(49]。这表明没有免疫差异表面抗原的病变和正常HLA-B27分子时反处理克雷伯氏菌抗体。(v)克雷伯氏菌抗体显著升高血清相比,滑液的病人(50),这表明这些抗体在关节外等地区生产前肠粘膜淋巴系统进入关节。(vi)广泛的免疫学研究已经进行了在过去的三十年里由不同的独立团体在世界各地。这些研究结果表明抗体k .肺炎和/或crossreactive自体抗原,但不反对其他微生物菌剂明显升高的患者相比,其他疾病患者或健康个体(表1)[41,42]。(七)免疫球蛋白抗体的患者被发现具有显著在体外细胞毒性活动HLA-B27 peptide-bearing细胞与RA患者或健康受试者相比,当他们显示增加羊红细胞的溶解比例涂HLA-B27包含crossreactive抗原肽(27]。(八)抗体克雷伯氏菌固氮酶”QTDRED——“含肽被发现绑定滑膜组织的患者相比,更重要的是那些来自其他风湿性疾病患者(51]。(第九)微生物之间存在联系的证据克雷伯氏菌微生物,主要是基于不同研究的结果,在隔离的比率增加克雷伯氏菌从肠的病人已报告与疾病活动状态(52- - - - - -55]。然而,其他组织找不到这样一个协会(56,57]。这些差异可以解释结果的方法收集和文化的差异的粪便标本和疾病活动状态。此外,在患者IgA的水平升高克雷伯氏菌抗体被发现被关联到一个更高程度的肠道炎症(58),这些细菌抗体的来源是肠道的空肠的地区(59]。(x)HLA-B27转基因老鼠在无菌环境中长大不开发温泉的许多特性,尤其是肠道和关节炎的病变,这可能表明,同桌的肠道菌群中发挥着重要作用的发病机制B27-associated关节病(60]。

这些研究的结果与那些有组织学炎症的迹象61年,62年和肠道通透性增加63年)患者的支持的假设的主要细菌的免疫反应包括粘膜免疫的迹象明显的或更常见的神秘或无症状的肠道感染克雷伯氏菌微生物。

3.2.3。免疫学和微生物之间存在联系的证据克雷伯氏菌和CD

证据支持直接和间接环境因素的作用,主要是细菌,更具体地说涉及到克雷伯氏菌微生物在CD的发病机制。这些可以概括如下。(我)同卵双胞胎的CD患者更容易开发疾病(11),表明环境因素的作用在这种疾病的发展。(2)增加CD已报告的发病率密切生活的朋友CD患者(64年),以及在意大利南部小镇的人口65年]。此外,缓慢增加的发病率观察CD在移民正从低到高危险区域(66年]。(3)预处理的老鼠用抗生素已经被证明可以缓解肠道炎症在实验动物模型(67年,68年),提供进一步支持在CD肠道细菌的参与。(iv)各独立表明抗体克雷伯氏菌和/或crossreactive胶原蛋白抗原升高更明显在CD患者与对照组相比,(69年]。(v)微生物联系的证据克雷伯氏菌与CD主要基于这些从大肠微生物标本的隔离在25%以上的患者CD [70年]。此外,疾病复发患者CD被发现是相关的克雷伯氏菌oxytoca结肠炎(71年]。

从这些数据结果似乎与风湿热,莱姆病,和意图,感染普罗透斯和克雷伯氏菌分别在RA和微生物/ CD,通常发生在神秘或亚临床形式,致病微生物和抗体crossreactive自体抗原检测中经常活跃的对照组相比,这些疾病患者。

4所示。外源性(微生物)和内源性因素是自身抗体的最可能原因在RA作品

应该强调,除了自体抗原的抗体,HLA-DR4/1,胶原纤维,大多数(如果不是全部的话)其他自身抗体,如类风湿因子(RF),反周期citrullinated蛋白质/肽抗体(anti-CCP)和antineutrophil胞质抗体(ANCA),通常发现在RA患者(72年,73年),最有可能产生的结果由外源性刺激B细胞(微生物)代理和/或一些内源酶的影响因素。

射频和RA可以解释之间的相互关系的基础上,以下发现:首先,射频增加水平也可以检测到患者的各种病毒,细菌,寄生虫感染(74年]。其次,可以诱导的小鼠RFs多克隆B细胞刺激与脂多糖(75年]。第三,RFs可以通过与胶原蛋白II抗原抗体免疫(76年)和RF-like免疫复合物(77年在实验小鼠。最后,发现RFs消失在亚急性细菌性心内膜炎患者致病微生物,链球菌,被抗生素疗法根除78年]。

Anti-CCP抗体被发现在早期RA病例(79年),可以联系普罗透斯感染通过肽基精氨酸的影响deiminase (PAD)酶的arginine-containing结构普罗透斯溶血素和脲酶抗原对应crossreactive HLA-DR4/1和胶原蛋白ξ自体抗原,与生产citrulline-containing化合物形成的主要抗原成分citrullinated蛋白(34,80年]。RFs anti-CCP抗体与RA协会解释之间的正相关关系的存在增加了这些抗体水平和HLA-DR4/1共享抗原决定基的存在81年)以及RA患者的疾病活动和严重程度(82年]。此外,anti-CCP抗体也被报道在各种微生物感染患者83年]。

不像其他自身抗体,ANCAs承认在一个较低的比例,通常不到25%84年,85年的RA患者。除了RA,然而,这些抗体也被报道在许多其他疾病,包括微生物感染,尤其是与系统性血管炎(73年]。此外,proteinase-3,这被认为是一个特别的主要抗原结合ANCA,发现有相似之处和一些细菌抗原概要文件(86年]。

5。分子拟态假说和发病的机制发展的Microbe-Triggered风湿性疾病

虽然抗原决定因素之间的交互的热望和特定抗体相当高,这些antigen-binding网站可以允许抗原表位相似的形状完全不同的微生物或动物细胞表达这些抗体结合,尽管绑定活动性较低。这些所谓的crossreactive抗原表位是由本质上相同的氨基酸和碳水化合物分子,这样crossreactions实际上是常见的,可能占不良生产抗体自体分子发生在一些自身免疫性疾病。

分子拟态或crossreactivity假说提出一种外源性物质,主要生产或被感染,可能会引发对自体抗原的免疫反应。根据这一理论易感个体获得感染的微生物剂抗原相似性自体抗原。作为结果,这些pathogen-specific抗体绑定到主机结构拥有crossreactive自体抗原而引起组织损伤和疾病。

分子模拟与几个重要疾病的发病机理,如风湿性心脏病(87年),多发性硬化(88年),1型糖尿病(89年]。在风湿热心脏炎,发病的基本过程包括生产抗体链球菌M蛋白高水平表达的抗原,分子股票结构相似性与心脏瓣膜心内膜和中膜。如果这些细菌蛋白抗体达到一个很高的水平,可能有足够的绑定到拥有这些可交叉反应的抗原与宿主细胞的激活补体系统和感应这些网站的病理损害。

分子拟态的机制,然而,也可以用于解释RA的发展,,和CD后由致病微生物感染。例如,在初步肠道粘膜激活后克雷伯氏菌分泌抗微生物和生产克雷伯氏菌IgA抗体,亚临床的反复发作克雷伯氏菌感染的大肠易感个体携带HLA-B27将导致生产水平的提高克雷伯氏菌免疫球蛋白抗体。当这些抗体的水平达到一定极限,他们将能够激活经典补充系统的级联通过终端产品的影响和破坏组织的补充成分,主要是C8和C9,“膜攻击复杂。”与此同时,某些激活补体成分如C3a ca5帮助传播的炎症过程通过招聘(chemoattraction)和中性粒细胞的激活和吞噬细胞释放细胞毒性和破坏这些细胞的酶。其他化学引诱物,如白三烯B4,可以发布的自体抗体靶向细胞。炎症细胞进一步激活绑定到自身抗体Fc地区和固定补体C3碎片组织细胞,进一步造成组织损伤通过的产品激活炎症细胞的影响。

有一个要求高水平的反的存在克雷伯氏菌免疫球蛋白抗体以便古典补体级联将被激活,这将发生在患者的主要在活跃阶段疾病(90年,91年]。相同的致病的过程也适用于风湿性关节炎反复发作引起的普罗透斯无症状的尿路感染。

6。结论

aetiopathogenetic机制中起着重要作用的因果关系和发展一批自身免疫性疾病包括遗传和环境因素之间的相互作用。微生物形式在大多数免疫介导的疾病原因的一个重要组成部分风湿性疾病,如风湿热、意图,莱姆病,风湿性关节炎,,和CD。分子拟态基本机制被认为是导致这些疾病的发展,在遗传易感个体,致病微生物引发的形成抗菌抗体可以绑定crossreactive自体抗原而引起组织损害的影响通过激活补体系统和细胞毒性产品从招募了炎症细胞。

利益冲突的披露

作者声明没有竞争的经济利益。

承认

这项研究是由米德尔塞克斯医院的受托人,以及“伦敦国王学院的美国朋友”。

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