热休克蛋白:在动脉粥样硬化和潜在的致病作用的治疗意义

文摘

热休克蛋白(休克)是一群高度保守的蛋白质,是既定的表达和功能作为分子伴侣’,帮助在蛋白质折叠和预防错误折叠蛋白质的积累。在动脉壁,在正常生理条件下热休克有保护作用。然而,在疾病状态,热休克血管内皮细胞表面的表达可以作为目标有害自身免疫由于其高度保守的序列。开发基于热休克治疗动脉粥样硬化策略挑战需要平衡生理和病理等这些蛋白质的角色。综述热休克的作用在正常血管壁的过程以及在开发和动脉粥样硬化的进展。医生在临床治疗动脉粥样硬化的潜在影响进行了讨论。

1。介绍

热休克蛋白(休克)是首次发现是在反应温度增加,顾名思义[1]。这个家庭的蛋白质是高度保守的,显示高序列同源性原核生物和真核生物之间和不同物种之间(2]。热休克的高度保守的本质是反映了他们在保护重要作用机制从压力条件。在细胞层面,休克蛋白作为分子陪伴和协助错误折叠蛋白质的折叠,从而防止其聚合。在细胞外水平,休克蛋白可以引起免疫原性反应。这些基本功能的热休克在人类动脉壁,很明显在热休克是保护途径的重要介质以及自身免疫的目标导致动脉粥样硬化(3,4]。

虽然热休克的不同角色在正常动脉生理以及动脉粥样硬化在评论之前,讨论文学的身体在基础科学和临床水平近年来扩大指数在这个领域(3- - - - - -5]。因此,本文的目的是提供一个更新的概述我们对休克蛋白在动脉粥样硬化的作用的理解。此外,一个更新审查的潜在临床意义atherosclerosis-directed热休克的治疗提供。

2。方法

我们进行文献检索利用MEDLINE,没有关于出版日期限制。使用的搜索词是“热休克蛋白”和“动脉粥样硬化”。只限制包括英文文章。

3所示。结果

3.1。热休克的作用在正常动脉壁的生理过程

动脉壁无疑是一个动态的结构,不断回应强调在环境6]。热休克,分类根据其分子量,涉及多种生理过程在正常动脉壁,旨在保护这些从这种压力(表结构1)。热休克的主要功能是在蛋白质折叠和展开。同时,通过调节蛋白质错误折叠,热休克细胞内的聚集。然而,特定亚型的热休克表现出不同的二次函数或机制的功能。

例如HSP60,已被证明在多肽角色装配和蛋白质跨膜易位,除了蛋白质折叠(7]。其多样化的角色体现在它在若干细胞内的部件,包括细胞核、细胞质、内质网和线粒体8]。HSP10行为作为HSP60的代数余子式(9]。HSP27蛋白与雌激素受体相关β在血管平滑肌受体表达和内皮10]。这HSP亚型已被证明是预防动脉粥样硬化,与脂类的吸收竞争(11]。HSP70是一个两个域结构组成的45 kilodalton 25 kilodalton单位,有几个重要的角色在细胞层面,包括蛋白质折叠、跨膜易位,和蛋白质的降解。HSP70也被证明有抗炎作用,减少促炎基因转录因子的激活,激活B细胞的核转录因子kappa-light-chain-enhancer (NF -κβ)[12]。最后,一半是分子伴侣参与一些蛋白质的折叠和激活转录调控和信号转导(积分13]。

3.2。自身免疫之间的联系热休克和动脉粥样硬化的发展

3.2.1之上。HSP60

HSP60是最相关和研究HSP亚型与自身免疫和动脉粥样硬化的发展。事实上,早期的研究制定假设T-cell-mediated和体液免疫反应HSP60内皮地区受血流动力学压力启动事件在动脉粥样硬化(14]。自身免疫HSP60存在于正常的健康人。这源于其高水平的细菌休克蛋白序列同源性,反映了其保护通过进化。

3.2.2。HSP65

HSP60家族还包括HSP65,哺乳动物HSP60的分枝杆菌同系物15]。事实上,超过95%的序列同源性之间存在各种细菌包括分枝杆菌HSP65 HSP60, -55%和50%的同源性之间存在人类HSP60及分枝杆菌HSP65有超过70%的同源性的高度保守的区域(16]。

3.2.3。与压力相关的表达HSP60在血管内皮细胞表面

在正常情况下,HSP60不是表达血管内皮细胞表面。然而,在压力条件下包括传统的动脉粥样硬化的风险因素,线粒体HSP60是转移到细胞质和细胞表面(图1)[17]。先前存在的免疫HSP60然后导致其目标,产生的炎症级联反应以及对动脉粥样硬化的进展。除了为动脉粥样硬化的危险因素,HSP60的其他压力诱导表达内皮细胞表面包括感染、机械应力和温度的变化。提到非常重要,除了诱导HSP60的表达血管内皮细胞表面,各种压力也促使细胞表面粘附分子的表达,包括VCAM-1 ELAM-1, ICAM-1 [18]。HSP60本身诱发E-selectin、VCAM-1 ICAM-1, il - 6生产中的内皮细胞(19]。这些分子的调节表现是一个重要的因素HSP60-directed自身免疫性动脉粥样硬化的发病机制。

3.2.4。免疫细胞在动脉粥样硬化病变

关于免疫细胞亚型,CD4 + T细胞存在于动脉粥样硬化的早期阶段的最高浓度。此外,最强大的T细胞反应与HSP60在intralesional T细胞,它显示一个寡克隆限制受体表型,相比extralesional周边T细胞反应较弱HSP60并显示多克隆表型(20.]。年轻临床健康男性的研究发现,t细胞反应性与HSP60早期内膜中层增厚是一个独立的危险因素(表2)[21]。

的角色B细胞在动脉粥样硬化的发展不太清楚。几项研究表明动脉粥样硬化疾病的进展与b细胞耗竭,而其他的研究表明减少疾病与b细胞耗竭22- - - - - -24]。这些不同的结果可能是由于存在两个atherogenesis-promoting以及atherogenesis-inhibiting抗体/介质。类似于这些抗体的不同角色,其他炎症介质也可以促进或抑制动脉粥样硬化。il - 1β白介素,引发地震,MCP-1白三烯P4,干扰素-γ已经被证明是proatherogenic介质而il - 4、il - 10, PDGF -β,TGF -β已经被证明是antiatherogenic [25]。

3.2.5。可溶性HSP60

除了表达内皮细胞表面,HSP60可以流到循环压力条件下以可溶性形式。826个人类患者的一项研究发现,水平的可溶性HSP60明显升高患者的颈动脉粥样硬化(26]。作者假定HSP60的释放细胞可能是由病原体。更具体地说,众所周知,披衣菌表现出nonlytic和裂解感染阶段,在后者中,人类宿主细胞释放自己的HSP60以及衣原体HSP60。支持该假设的证据,HSP60亚型存在高浓度的动脉粥样硬化病变,而可溶性HSP60水平与anti-Chlamydial抗体滴度(27]。最近的研究也表明高浓度的可溶性HSP亚型之间的联系和各种心血管疾病(表3)[15,28- - - - - -32]。

3.2.6。血清HSP60抗体和HSP65

类似于可溶性HSP60,先前的研究也证明HSP65血清抗体水平升高,这是人类HSP60的分枝杆菌同族体(33]。跟踪的一项研究还显示,anti-HSP65抗体仍持续增高几年来在人类进步的动脉粥样硬化(34]。此外,水平anti-HSP65抗体与抗体滴度紧密相关衣原体肺炎和幽门螺杆菌,说明传染病的作用[35]。冠状动脉事件更频繁地观察病人,高HSP60 IgA加上高滴度的抗体水平衣原体肺炎和高c反应蛋白水平36]。40然而,聚合酶链反应研究动脉粥样硬化病人和20 nonatherosclerotic人类控制发现相似的检测率衣原体肺炎,肺炎支原体,幽门螺杆菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒在主动脉壁,它不支持传染性病因假说对动脉粥样硬化(37]。

3.2.7。建立因果关系在HSP60/65抗体介入动脉粥样硬化

虽然可溶性HSP60抗体HSP60/65已被证明是在人类动脉粥样硬化患者升高,目前尚不清楚这仅仅代表一个协会或是否存在因果关系。政府的鼠单克隆抗体(II-13)氨基酸残基288年至366年在载脂蛋白E-deficient HSP60诱导动脉粥样硬化小鼠(38]。II-13注射导致内皮细胞损伤,白细胞附件,积累的巨噬细胞和平滑肌细胞病变。同样的研究表明,隔离anti-HSP60抗体与冠状动脉粥样硬化,并将它们注入人类载脂蛋白E-deficient老鼠在主动脉粥样硬化病变引起显著增加(38]。被动转移小鼠的T细胞免疫与分枝杆菌HSP65没有免疫小鼠副反应导致动脉粥样硬化的发展未接种人群(39]。

120 normocholesterolemic兔子的一项研究发现,那些接种重组分枝杆菌HSP65增加了动脉粥样硬化(40]。那些高胆固醇饮食喂养的兔子除了与HSP65免疫,动脉粥样硬化病变更严重。同一组的跟踪调查表明,动脉粥样硬化早期病变引起HSP65可以抑制t细胞耗竭使用anti-CD3单克隆抗体(41]。

3.2.8。HSP10

HSP10 HSP60的重要辅助因子(9]。这些HSP亚型之间的重要的相互作用这一事实进一步证明了这一点他们的基因是本地化以一对一的方式2号染色体上的双向启动子分离的(42]。类似于HSP60, HSP10的超表达是会见了过度的bcl - 2和Bcl-xL43]。这些分子从TNF-mediated保护血管内皮细胞凋亡除了抑制NF -激活κβ从而抑制促炎的upregulation基因(44]。HSP10的凋亡作用是证明的事实使转染doxorubicin-treated心肌细胞和HSP10 HSP60 adenoviral向量的抑制细胞凋亡,导致心肌病(43]。HSP10抗体的研究衣原体肺炎冠状动脉疾病患者没能证明显著差异水平与控制;然而,HSP10的重要性对动脉粥样硬化的发展也许真的是在其遗传和生理HSP60[链接45]。

3.2.9。HSP27

新兴的数据涉及HSP27在动脉粥样硬化的发病机制。人类动脉粥样硬化斑块的研究显示增加HSP27的表达在正常血管相邻斑块,斑块本身与降低水平(46]。HSP27磷酸化是减少斑块和邻船船相比,参考。最后,当调查人员检查了HSP27水平在等离子体中,他们发现在急性冠脉综合症患者,HSP27水平增加,发现与HSP70、c反应蛋白和CD40L [46]。

另一项研究同样发现HSP27释放显著减少动脉粥样硬化斑块(47]。可溶性HSP27的循环水平也显著减少颈动脉狭窄患者与健康对照组相比(47]。22个心脏移植受者的一项研究发现,那些移植物血管病变的磷酸化水平显著降低HSP27在活检样本相比收件人没有血管病变(48]。减少斑块内HSP27的表达可能与其增强蛋白水解降解通路相关的血管重建(被认为是重要的贡献者49]。

HSP27也可能提供保护动脉粥样硬化斑块稳定性。由于其作用稳定与不稳定的蛋白质组学分析人类颈动脉粥样硬化斑块发现减少水平的HSP27在不稳定的病变50]。此外,在分子水平上,磷酸化HSP27是监管者的肌动蛋白丝动力学(51]。此外,HSP27可能调节血纤维蛋白溶酶和其他细胞外介质的影响血管平滑肌细胞凋亡的细胞,这一过程已被证明通过削弱导致斑块不稳定的动脉粥样化的纤维帽与潜在的斑块破裂和合成壁血栓(52]。

此外,HSP27已经证明在体外被释放到细胞外空间以应对各种刺激,包括雌激素或乙酰化低密度脂蛋白,结合防止低密度脂蛋白的清道夫受体吸收和泡沫细胞的形成53]。HSP27,这是一种雌激素受体-β相关的蛋白质,也调节雌激素信号并通过这种机制可能会附加atheroprotective函数(54]。增加雌激素受体,β表达确实指出在这两个男性以及预处理和绝经后的女性与动脉粥样硬化(55,56]。

载脂蛋白E-deficient动物模型,超表达人类HSP27在主动脉粥样硬化导致减少35%女性,而不是男性,老鼠(53]。血清水平的HSP27在女性比男性高出了十倍,再次使用的模型HSP27-overexpressing载脂蛋白e缺陷小鼠。循环HSP27水平表现出强负相关性在雌性和雄性小鼠动脉粥样硬化病变区域(53]。

3.2.10。HSP70

只在早期动脉粥样硬化,树突细胞过表达HSP70和HLA-DR CD1d,后者是一个独特的分子用于脂类抗原表示(57]。这些HSP70-expressing树突状细胞也经常与T细胞在动脉壁内,因此可能对他们负责提供脂类抗原。不同于早期阶段,一些免疫细胞类型,包括巨噬细胞、平滑肌细胞、单核细胞、树突状细胞,已被证明过表达HSP70在先进的动脉粥样硬化57]。此外,基因表达图谱分析显示,两个HSP70家族成员表示在主动脉粥样硬化病变但不是在nonlesional组织(58]。

另一项研究发现,氧化低密度脂蛋白刺激HSP70的表达,上层清液从氧化低密度lipoprotein-treated巨噬细胞可以诱导il - 1β和天真的巨噬细胞中il - 12的分泌59]。此外,后者影响细胞因子的生产被抑制HSP70抑制转录和分泌。细胞外HSP70可能因此是一个重要的细胞因子表达的诱导物和炎症。

HSP70可能也有抗炎作用。在免疫的一个研究中,肽的序列myobacterial HSP70发现诱导il - 10的生产peptide-specific T细胞,这一现象也与T细胞反应整个HSP70蛋白(60]。il - 10是一种强力抗炎细胞因子,事实上,它的生产被发现在之前的研究中,以防止关节炎。另一项研究发现,HSP70减毒NF -κβ激活及其相关的促炎基因upregulation [61年]。HSP70的潜在的保护作用是进一步支持的421人类受试者的血液样本的研究发现,高水平的HSP70与低风险相关的冠状动脉疾病(62年]。另一项研究还发现,动脉粥样硬化患者的血浆HSP70水平低,与激活中性粒细胞作为蛋白酶参与HSP70退化的潜在来源(63年]。

HSP70可能参与血管的钙化。HSP70发现增强骨形成protein-4-induced在内皮细胞增殖,提高骨形成protein-induced钙沉积在血管细胞(64年]。研究同样发现,HSP70介导的il - 6 procalcific对血管细胞的影响。HSP70水平、骨形成含有和主动脉壁内il - 6都升高以及血清在动脉粥样硬化小鼠模型(64年]。HSP70抗体减弱这procalcific效应。

3.2.11。一半

人类颈动脉粥样硬化的研究表明过度一半的斑块和血清与健康对照组相比65年]。此外,plaque-derived和循环动脉粥样硬化患者激增的T细胞反应一半而控制细胞没有。最后,HSP90-specific T细胞表达促炎和抗炎细胞因子,这意味着两个角色65年]。

人类的动脉粥样硬化斑块的另一项研究发现,一半的表达与斑块不稳定先进的病变(66年]。抑制剂的一半也在他们的分析atherosclerosis-related减少炎症。同一组的另一个调查发现,一半抑制剂干扰氧化应激通过减少pro-oxidative因素在实验性动脉粥样硬化(67年]。

一半的潜在抗炎疗效抑制剂已被证明在其他疾病。在系统性红斑狼疮小鼠模型,一半被发现有潜在作用调节t细胞的分化和激活,及其抑制与减少炎症(68年]。在小鼠脓毒症模型中,一半抑制剂导致减少管理的系统性和肺部炎症标记物与控制以及改善肺功能和生存69年]。

3.3。临床意义

3.3.1。筛查、诊断和预后

有几个热休克相关临床意义及其在动脉粥样硬化中的作用。一个潜在的临床应用是利用HSP抗体筛查高危患者的存在来检测重要的动脉粥样硬化。750人类受试者的研究表明HSP65抗体滴度之间的相关性和先进的颈动脉粥样硬化病变(29日]。另一项研究同样表明anti-HSP65抗体滴度与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关(70年]。在这些研究中,这些发现持久化等潜在的混杂因素调整后病人年龄和吸烟史。除了确定动脉粥样硬化,可能有一个角色识别病人患有心肌梗死。HSP70,例如,被发现后迅速释放大量24例急性心肌梗塞,突显出其潜在的标记心肌损伤(28]。

基于浓度可能是一个有用的策略来筛查患者的检测重要的动脉粥样硬化,尽管这样的敏感性和特异性测试是未知的,和成本的影响。这样的血液测试可能有更多的实用指导诊断冠状动脉疾病,尤其是在边际适应症的患者进行进一步的测试。在这些中间风险患者,抗体滴度可以作为进一步的危险分层,与患者接受进一步检查和较高的抗体水平检测不到或低水平继续进行临床监测。

医生也可能影响预后[71年]。接受研究的750名患者,发现HSP65抗体滴度预测5年死亡率(29日]。另一个调查发现,79名患者血管造影冠状动脉疾病的证据,anti-HSP65浓度更高比那些没有那些未来心血管事件(72年]。此外,在588年的一项研究连续紧急招生疑似急性胸痛患者的心脏来源,那些高anti-HSP60滴度有一个为期一年的预后差73年]。

3.3.2。治疗

除了潜在的筛查、诊断和预后的角色,可能有潜在效用休克治疗动脉粥样硬化(表4)。越来越有兴趣HSP疫苗接种在这方面的作用。老鼠缺乏低密度脂蛋白的受体与HSP65鼻地接种疫苗在一项研究中,受那些高胆固醇饮食(74年]。接种小鼠显著减少动脉粥样硬化斑块大小、数量减少的T细胞,il - 10的表达增加,后者是一个antiatherogenic中介。另一项研究还发现,诱发口腔宽容与HSP65导致缺少喂养低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了il - 4 (antiatherogenic)生产和减少动脉粥样硬化(75年]。这两个研究表明,诱导转变从Th1 Th2表型可能与防止动脉粥样硬化有关。

有临床关注类疫苗高序列之间的同源性人类和细菌热休克。诱导耐受可能导致严重感染易感性增加。尽管存在这些担忧,I和II期试验在癌症领域展示了类似的疫苗的安全性。例如,在转移性黑色素瘤疫苗接种与自体tumor-derived HSP肽复合物仅造成轻微毒性在一些患者中,有限的主要局部红斑和硬化注射部位(76年]。针对动脉粥样硬化等疫苗的安全性还有待阐明,但是,长远来看这些疫苗的安全性配置文件一样。

有最近的一些研究发表关于潜在HSP-related治疗动脉粥样硬化。一项研究检查疫苗的效果,目标HSP65和胆固醇酯转运蛋白同时发现了更多保护il - 10,减少不良干扰素-γ、降低血清低密度脂蛋白,显著减少主动脉粥样硬化斑块负担在vaccine-treated兔子77年]。一个专家意见强调监管T-cell-targeted疗法结合使用的潜力主要HSP与当前生物肽治疗自身免疫和炎症性疾病如动脉粥样硬化78年]。另一项研究在糖尿病大鼠模型中得出的一个潜在的治疗作用glutamine-induced HSP70表达,发现在血清和主动脉壁(79年]。

也有最近的一些研究关于HSP-related疗法的潜在疾病的动脉粥样硬化(表4)。这样的一个研究表明,kw - 2478,这是一个新颖的一半抑制剂,增强抗肿瘤效果(蛋白酶抑制剂)血液病中的作用在体外和在活的有机体内在多发性骨髓瘤80年]。急性白血病中的另一项研究也表明了重要的抗肿瘤作用与HSP70抑制剂单独和组合与其他抗肿瘤药制剂(81年]。此外,flavaglines的分析,这是一个家庭的天然产物与已知的神经保护属性,发现他们也有设置的阿霉素治疗心血管效应,这种效应是由HSP27 [82年]。最后,发现远程缺血预处理减少脊髓损伤鼠模型可能通过HSP70超表达(83年]。

4所示。结论

越来越多的证据表明在这两种动物模型和人类受试者与自身免疫对休克蛋白作为一个潜在的致病机制,动脉粥样硬化的发展。正在进行的和未来的研究,进一步阐明机制即热休克、感染、免疫反应途径相互作用并导致动脉粥样硬化的共同途径至关重要发展更具体,可能更安全的这种毁灭性疾病的新疗法过程。更好的理解热休克的功能在其他疾病比如癌症也可能是有用的在推进我们的知识分子在动脉粥样硬化的作用这一重要的家庭和他们的潜在的治疗效用。

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