重要的分泌细胞因子水平的变化实验Antiphospholipid综合症小鼠的大脑gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

Antiphospholipid综合征(APS)的特点是血栓形成和神经精神症状可能与大脑炎症。以检查促炎和抗炎细胞因子的水平在实验APS (eap)老鼠的大脑,我们测量肿瘤坏死因子的水平gydF4y2BaαgydF4y2Ba干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba,il - 10在脑匀浆(胞质分数)和脑片(分泌水平)6、15、24周后免疫。我们通过免疫Balb / c小鼠诱导电活性聚合物gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba糖蛋白我(gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2BaGPI),主要的自身抗原与佐剂本身疾病和控制。我们发现增加分泌TNF -的水平gydF4y2BaαgydF4y2Ba在电活性聚合物为整个实验小鼠。胞质和分泌il - 10和干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba低水平的电活性聚合物老鼠在6和15周和24周后免疫。APS的结果表明,脑部疾病与重大和复杂的促炎和抗炎细胞因子的变化。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

antiphospholipid(休斯)综合征(APS)是一种自身免疫性疾病,表现为血栓栓塞事件(动脉和静脉),复发性自然流产,血小板减少,循环antiphospholipid抗体滴度升高(aPL) [gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。大多数aPL是自身抗体针对磷脂和复杂gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba糖蛋白我(gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2BaGPI),一个主要的辅助因子在aPL的绑定,导致hypercoagulation和促炎状态(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。APS许多神经症状描述,但只有中风是建立和接受为疾病的诊断标准(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。其他神经系统并发症,这还需要完全建立,包括癫痫、眼部障碍,痴呆、偏头痛,横向脊髓炎、舞蹈病(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

模型实验APS (eap)在小鼠体内诱导的免疫gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba谷歌价格指数(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。之前的研究在我们的实验室发现的电活性聚合物老鼠的行为变化,包括多动/探索行为和认知障碍(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。中枢神经系统表现出的4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5个月后免疫(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。aPL的角色在APS的发病机制仍然需要阐明。有可能是其他免疫介质,除了自身抗体,参与炎症和APS大脑退化的进程。gydF4y2Ba

尽管APS被认为是b细胞介导的疾病(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),T细胞也有一个重要的角色在疾病的感应和监管,通过分泌细胞因子调节免疫反应(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。细胞因子可分为两个子组:促炎细胞因子和抗炎细胞因子。许多疾病的过程中,包括一些自身免疫性疾病,取决于这两个子组之间的平衡(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。促炎细胞因子和趋化因子已报告有一个重要的角色发展的APS的临床表现gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。以往的临床报告表明增加APS患者血清il - 4和il - 6水平(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。另一个中央炎性细胞因子与APS是组织坏死因子——有关gydF4y2BaαgydF4y2Ba(肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba),是已知的高水平和反映病理过程中内皮细胞(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脑匀浆的胞质细胞因子的内容由两部分组成,其中一个是分泌激活免疫细胞或内皮细胞激活和参与免疫反应的调节。第二部分存储在免疫细胞因子和内皮细胞作为储备少,直接影响免疫反应。我们假设分泌分数是导致APS发病机制的发展。我们的目标是在目前的研究中是比较大脑炎症细胞因子(TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba和il - 10)测量既是胞质(即水平。,their concentration in a cytosolic fraction) and as secreted levels (i.e., their concentration when they secretes from brain slices). Changes over the course of 6 months were monitored.

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。老鼠gydF4y2Ba

雌性Balb / C小鼠,年龄8周,得到从哈伦实验室有限,以色列。老鼠在萨克医学院,特拉维夫大学,动物设施,在标准条件下,23±1°C, 12 h光周期(±7点7点)随意获得食物和饮料。特拉维夫大学动物福利委员会批准所有程序(m - 08 - 053)。gydF4y2Ba

2.2。实验APS感应gydF4y2Ba

电活性聚合物组(gydF4y2Ba皮下注射10)是免疫一次gydF4y2BaμgydF4y2BaggydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2BaGPI乳化完全弗氏佐剂(CFA)。对照组(gydF4y2Ba)是免疫与CFA同样孤独。为了监测变化随着时间的推移,小鼠被分为三组;每组包含10老鼠,5的电活性聚合物组和对照组的5。第一组是牺牲了免疫接种后6周,第二组免疫牺牲15周后,第三组是牺牲了免疫接种后24周。gydF4y2Ba

2.3。血清学鉴定gydF4y2Ba

老鼠流血通过左心室穿刺之前他们的大脑灌注和收获。的血清被离心分离(9600 g×10分钟)和存储在-20°C到化验。的血清进行ELISA心磷脂抗体的存在(gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2BaGPI-dependent)如前所述gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4。组织准备gydF4y2Ba

每个鼠标,equithesin麻醉下,通过心脏灌注与PBS (pH值7.4)包含5 U /毫升肝素。灌注后,大脑很快被删除,被切成两半。大脑的一半是均质使用一次性转子高速搅拌器(OMNI-INC) 10卷的radioimmunoprecipitation化验gydF4y2Ba(gydF4y2Ba里帕)缓冲区(50毫米Tris-HCl, 150毫米氯化钠,pH值7.4)补充了1毫米乙二胺四乙酸(EDTA), 1毫米phenylmethylsulphonyl氟化物(PMSF)和蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)和分离亚细胞分数下面详细;第二个一半的大脑储存在−70°C,直到连续切成50gydF4y2BaμgydF4y2Ba米厚,日冕部分低温恒温器(莱卡)。部分被保存在一个冷冻保护剂(28%甘油、29%乙二醇在0.1 M POgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba在-20°C到化验。gydF4y2Ba

2.5。亚细胞分离gydF4y2Ba

在4°C所有步骤进行。匀浆离心机在2900 g×20分钟。颗粒(核分数)与里帕resuspended缓冲区包含1毫米EDTA和蛋白酶抑制剂的鸡尾酒,而上层清液离心机在29000 g×45分钟。得到的上层清液(胞质分数)收集和保存在-20°C到化验。gydF4y2Ba

2.6。测定细胞因子水平gydF4y2Ba

肿瘤坏死因子-α(TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba)、白细胞介素- 10”(il - 10)和移行细胞(IFN -gydF4y2BaγgydF4y2Ba)浓度是衡量具体定量夹心ELISA试剂盒(PeproTech Inc .)根据制造商的指示。胞质细胞因子水平测量的胞质部分全脑匀浆。为了测量分数从细胞,分泌脑片培养2小时37°C PBS (pH值7.4)缓冲区。上层清液收集;它的蛋白质含量是衡量bicinchoninic酸(BCA)方法,和细胞因子的浓度测量的ELISA试剂盒的胞质分数。gydF4y2Ba

2.7。统计分析gydF4y2Ba

结果表示为平均值±标准误差的均值(SEM)。免疫细胞因子水平进行了比较和时间影响适当的组之间通过一个单变量双向方差分析。交互组×时间也执行。是由事后分析gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。所有的分析都由SPSS(芝加哥IL)。为了规范并使比较各种实验,计算均值控制100%。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。自身抗体水平gydF4y2Ba

心磷脂抗体水平(gydF4y2BaβgydF4y2Ba_2gydF4y2BaGPI-dependent)血清中呈现在图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。六周后免疫小鼠电活性聚合物发达心磷脂抗体滴度升高。抗体水平明显高于在电活性聚合物相比单独控制小鼠免疫与CFA (1.32±0.28, 0.02±0.01 OD单位,分别地。gydF4y2Ba通过gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。15周后免疫抗体水平的电活性聚合物老鼠下降但仍明显高于相对于控件(0.63±0.04,0.06±0.01 OD单位,分别地。gydF4y2Ba通过gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。免疫接种24周后,抗体水平的电活性聚合物老鼠相比仍明显高于控件(0.52±0.11,0.06±0.01 OD单位,分别地。gydF4y2Ba通过gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)。gydF4y2Ba

3.2。与胞质分泌细胞因子水平gydF4y2Ba

3.2.1之上。肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平gydF4y2Ba

胞质和分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba同等水平和控制老鼠呈现在图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平作为对照组的百分比计算。分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平在对照组仍稳定在6和15周(3.7±1.3 pg / mL和3.7±0.3 pg / mL, resp。)和轻微下降24周(2.1±0.8 pg / mL)。电活性聚合物组分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平在6周的最高水平,同时,在15周,它减少了,在24周保持在同一水平。可以看到,分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平高的电活性聚合物组与对照组在6相比,15日和24周。分析组的效果和时间的单变量双向方差分析显示显著影响的集团(gydF4y2Ba)。为交互组没有显著影响×时间(gydF4y2Ba)表明两组相似的行为。事后分析gydF4y2BatgydF4y2Ba以及显示显著差异组在6至15周(gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

胞质肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平在对照组稳定在6和15周(4.2±0.7gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL和4.0±0.8gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL,职责。在24周(5.9±1.0)和增加gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL)。电活性聚合物组胞质TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平是在6周的最低水平,同时,在15周,增加并在24周保持在同一水平。可以看到,胞质TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平低的电活性聚合物组与对照组在6 - 24周,同时,在15周,水平的电活性聚合物组和对照组相似。分析集团的影响和时间由单变量组双向方差分析显示无意义的效果和时间(gydF4y2Ba,gydF4y2Ba职责)。没有效果的交互组×时间(gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.2.2。il - 10水平gydF4y2Ba

胞质和分泌il - 10水平的电活性聚合物和控制老鼠呈现在图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。il - 10水平作为对照组的百分比计算。对照组分泌il - 10水平在6周最高水平(25.7±1.4 pg / mL),逐步减少在15至24周(15.7±2.1 pg / mL和9.9±1.7 pg / mL,职责)。电活性聚合物组,分泌il - 10在15周的最低水平;在6 - 24周,水平相似。可以看到,分泌il - 10水平的电活性聚合物组比对照组高出低6和15周和24周。分析组的效果和时间的单变量双向方差分析显示显著影响的时间(gydF4y2Ba)。有显著影响的相互作用组×时间(gydF4y2Ba)由于对照组水平随时间减少。gydF4y2Ba

胞质il - 10水平在对照组7.6±0.5gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 11.5±1.4gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 84.0±17.4gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 6点15和24周。电活性聚合物组、胞质il - 10水平下降到最低点在15周;在24周,il - 10增加到最高水平。类似于分泌il - 10水平,胞质il - 10水平的电活性聚合物组比对照组高出低6和15周和24周。分析组的效果和时间的单变量双向方差分析显示显著影响的集团(gydF4y2Ba)和时间(gydF4y2Ba)。有显著影响的相互作用组×时间(gydF4y2Ba)。事后分析gydF4y2BatgydF4y2Ba以及显示显著的影响在15至24周(gydF4y2Ba)和胞质il - 10水平上升的趋势在对照组6周(gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.2.3。干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平gydF4y2Ba

胞质和分泌干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba同等水平和控制老鼠呈现在图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平作为对照组的百分比计算。分泌干扰素,gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平在对照组最高水平在6周(9.8±2.1 pg / mL),在15至24周,水平逐渐下降(8.8±0.9 pg / mL和5.0±0.8 pg / mL,职责)。电活性聚合物组分泌干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平稳定的整个时期。可以看到,分泌干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平的电活性聚合物组比对照组高出低6和15周和24周。由单变量分析组的效果和时间双向方差分析显示两组没有显著的影响或时间(gydF4y2Ba两个)。没有交互效应的群×时间(gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

胞质干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba对照组为6.3±0.5gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 7.5±0.6gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 4.5±0.6gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL, 6点15日和24周。电活性聚合物组胞质干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平稳定在6和15周和24周增加。可以看到,胞质干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平的电活性聚合物组比对照组高出低6和15周和24周。由单变量分析组的效果和时间双向方差分析显示两组没有显著的影响或时间(gydF4y2Ba或gydF4y2Ba、职责)。有显著影响的相互作用组×时间(gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

在目前的研究中,我们测量炎症分泌和胞质细胞因子水平的电活性聚合物和辅助老鼠的大脑在24周期间。分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平高的电活性聚合物的老鼠相比,辅助老鼠整段。高分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平的电活性聚合物老鼠符合先前的研究发现更高的TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平的电活性聚合物老鼠和APS患者(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。另一方面,胞质TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平比较低的电活性聚合物老鼠相比,辅助老鼠在6 - 24周和类似15周后免疫。gydF4y2Ba

解释下胞质TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平的电活性聚合物在6周后小鼠免疫可能是一个高分泌TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba病理过程中,导致清空细胞储备。正如上面提到的,脑匀浆的胞质细胞因子含量由存储分数和一个分泌分数。第一部分是存储在免疫系统和内皮细胞作为储备少,直接影响免疫反应。第二部分是分泌激活免疫细胞或激活内皮细胞,参与调节免疫应答。我们假设分泌细胞因子的水平反映,尽可能,细胞因子水平的状况gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba、自组织和细胞结构保持完整。我们以前测量TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba在小鼠全脑匀浆。肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平被发现明显高于同等的老鼠相比,辅助老鼠(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。我们假设TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平测量小鼠全脑匀浆分泌TNF -相似gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平而不是胞质TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba在老鼠大脑胞质分数测量水平。干净的胞质分数相比,全脑匀浆包含其他组件可能掩盖了细胞因子的一部分存储在免疫和内皮细胞。gydF4y2Ba

发展的其他重要细胞因子il - 10和干扰素-炎症过程gydF4y2BaγgydF4y2Ba。胞质和分泌il - 10和干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba低水平的电活性聚合物老鼠在6和15周和24周后小鼠免疫佐剂相比。低稳定分泌以及胞质IFN -gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平的电活性聚合物集团是与先前的研究一致显示增加干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba在电活性聚合物在治疗后小鼠anti-idiotypic单克隆抗体(摩)gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba促炎细胞因子和炎症过程中有重要作用。低分泌以及胞质IFN -gydF4y2BaγgydF4y2Ba水平的电活性聚合物老鼠可能是由于upegulation其他细胞因子抑制其生产。促炎细胞因子在止血剂调节平衡有重要作用在生理和病理状态。肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba影响内皮细胞功能的移植组织因子(TF)水平gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。高水平的TF引发内皮细胞改变其抗血栓形成的属性进入促凝血的状态。旁边的能力诱导促凝血的活动,TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba还能抑制thrombomodulin /抗凝蛋白C通路和影响纤维蛋白溶解通过上调urokinase-type纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1) [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

而肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba导致炎症过程中,il - 10在调节炎症反应具有重要的作用和自身免疫性疾病。损伤的炎症过程之间的平衡和抗炎反应可能导致不成比例的病理学和免疫抑制。最初,il - 10被认为是典型的Th2细胞因子。它被确认为激活Th2细胞的产物。最近的研究表明,il - 10也由Th1 Th0,调节性T细胞(Tr1),老鼠也会通过激活巨噬细胞和B细胞(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。il - 10会使炎症反应通过阻断许多细胞因子的生产,包括2、干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba和肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。因此,电活性聚合物小鼠il - 10水平降低可能调节免疫抑制效应,导致促炎的过程。此外,il - 10水平低使TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba不受监管的生产,导致促凝血的状态。此外,在B细胞活化,il - 10提供负面信号,促进B细胞的凋亡gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。降低il - 10水平可以与淋巴细胞活化,从而导致自身免疫反应的延续。在24周,总和分泌il - 10水平的电活性聚合物老鼠增加了。这是兼容抗炎阶段疾病的发生与抗体和肿瘤坏死因子的水平的下降gydF4y2BaαgydF4y2Ba。的解释增加il - 10水平可能是他们的积极刺激B细胞。对B细胞il - 10有两相的影响。在激活B细胞,il - 10促进增殖和分化成抗体分泌细胞。gydF4y2Ba

免疫介质APS的重要性在先前的研究证明。APS的几项研究在小鼠模型表明,在怀孕损失,有些伤害是由于aPL-induced补体激活(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。肝素钠,一种抗凝早就知道抑制补充活动(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。吉拉迪等人发现肝素,但无论是fondaparinux还是水蛭素,抑制代补分产品和保护老鼠从胎儿损失造成的aPL抗体(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。一些APS是由炎症引起的中枢神经系统症状,细胞因子和抗体介入组织损伤,因此,APS抗凝治疗是不够的。gydF4y2Ba

结果表明炎症过程的电活性聚合物取决于促炎和抗炎细胞因子之间的平衡。今天,APS的接受治疗是抗血栓形成的治疗。我们的结果与以前的细胞因子研究可能表明APS的新治疗方法。药物对促炎细胞因子可能平衡细胞因子水平和适度的炎症反应。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

这项研究受到了以色列科学基金会(批准号917/08)。gydF4y2Ba

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