Anti-Integrin治疗多发性硬化症

文摘

整合蛋白是细胞粘附分子的最重要的家庭调节免疫细胞活动在健康和疾病。整合素alpha4介导瀑特异性免疫细胞迁移到脑部发炎,从而多发性硬化的发病机制中扮演关键的角色。Anti-alpha4整合素疗法旨在阻止渗透autoreactive淋巴细胞的发炎的大脑一直在验证几个治疗多发性硬化的临床试验。本文为读者提供了概述整合素激活的分子和结构基础以及理由使用anti-alpha4整合素治疗多发性硬化,然后记录的兴衰使用natalizumab这种治疗策略,一个人性化anti-alpha4整合素。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种具有破坏性的自身免疫性疾病,特点是在大脑和脊髓炎症破坏髓鞘,造成神经元髓鞘脱失(1- - - - - -3]。脱髓鞘损害神经信号传输,进而导致各种生理和认知障碍等感觉障碍、运动障碍,视神经炎,和协调的问题。许多病人在复发疾病恶化,有效的治疗方法阻止复发仍然有限。这样,多发性硬化症征收大量世界各地发达国家经济负担(4]。

渗透的大脑autoreactive免疫细胞起源于外周循环中起着重要的作用[女士炎症的发病机制3,5]。在过去的十年中,已经取得了重大的进展了解致病白细胞从外围迁移到中枢神经系统(CNS)。关键角色扮演的一个特定的细胞粘附分子,alpha4整合素,在血脑屏障leukocyte-endothelial细胞相互作用在动物模型已经被广泛的研究,以及在患者在临床试验中6]。值得注意的是,natalizumab (Tysabri),一个阻塞抗体alpha4整合素,在2004年被FDA批准的治疗复发的多发性硬化症患者。介绍了分子和结构基地使用anti-integrin治疗多发性硬化,然后讨论了这种治疗策略包括承诺和问题的重要性临床药物警戒natalizumab治疗的风险管理。

2。整合蛋白调节Leukocyte-Endothelial交互

2.1。白细胞整合蛋白

Alpha4整合素是24整合素家族的酶分子包含noncovalently-associatedα和β亚基(7- - - - - -10]。十八个不同的整合素α亚单位和八个不同的β亚基在脊椎动物,迄今已报告形成至少24α/β形成。这些多种多样的形态表明,整合蛋白构成了最酶分子的结构和功能多样化的家庭。整合蛋白调节信息和cell-extracellular矩阵在范围广泛的生物环境的相互作用。整合蛋白粘附以及支持force-resistant稳定公司的动态相互作用在细胞分化和细胞迁移的粘合剂。整合蛋白发挥着至关重要的作用在许多生理过程包括组织形态发生炎症、伤口愈合、调节细胞生长和分化。

2.2。整合素激活

什么使整合蛋白非常独特的在许多细胞粘附分子跨质膜传递信号的能力一个(7]。激活其他如趋化因子受体或受体t细胞受体引出信号通路,高潮关键胞内蛋白的结合蛋白和kindlins整合蛋白胞质域,从而诱导整合素的分离胞质域,否则相互关联(11]。这会触发全球构象转换的高亲和性的活动形式,增强了细胞外配体绑定的帽子(由内向外信号)。相反,绑定整合素配体的细胞外域稳定的高亲和性的构象,从而促进整合素的分离细胞质尾,启动细胞内信号(由外向内的信号)。这样的双向信号支持的动态和可逆转换之间的整合蛋白nonadhesive和胶状态,从而发挥了至关重要的作用在调节细胞粘附和迁移。

2.3。Alpha4整合素

胶粘剂和信号活动进行的整合蛋白是至关重要的许多信息和cell-extracellular矩阵相互作用参与免疫反应(12]。随着beta2整合蛋白,alpha4整合素起着关键作用的胶粘剂与内皮细胞的相互作用在迁移过程中炎症淋巴器官和溢出网站(13- - - - - -15]。Alpha4整合素亚基对beta1和beta7,从而构成整合素alpha4beta1(又名很晚antigen-4 VLA-4)和alpha4beta7(也称为淋巴细胞淋巴集结粘附分子;LPAM-1)受体。Alpha4beta1主要内皮配体VCAM-1和细胞外基质结合配体纤连蛋白沉积在组织发炎,而alpha4beta7结合MAdCAM-1优先表达了在肠道。

一个beta2整合素alphaLbeta2(又名白细胞关联antigen-1: LFA-1),结合ICAM-1内皮细胞极度调节腔的表面粘附白细胞交互期间血管外渗的发炎组织,以及在正常淋巴细胞的再循环通过淋巴组织(12,16]。相比之下alpha4整合蛋白起着至关重要的作用在大脑组织白细胞贩运到发炎(alpha4beta1)和肠道发炎(alpha4beta7)。Alpha4整合蛋白也调节造血干细胞贩运和保留在骨髓15]。

Alpha4整合素在血液细胞主要是成年人;然而,它是高度(即表达心中,pericardium) during early development in embryo. This explains why nonconditional alpha4 integrin knockout mice exhibited embryonic lethality [17]。这可能引起的潜在临床关注使用anti-alpha4整合素治疗怀孕的患者。

2.4。整合素功能的遗传缺陷

的生理重要性上调白细胞整合蛋白的能力是说明了两个罕见的遗传病:白细胞粘附不足我(我)型和III型(LAD-III)。我是beta2整合素亚基丧失突变造成的,结果没有,表达或严重减少,beta2整合素在细胞表面形成的白细胞18,19]。我的病人患有复发性还经常威胁生命的细菌感染和伤口愈合受损,因为beta2整合蛋白对宿主防御微生物很重要。从我的病人显示中性粒细胞明显减少能力坚持内皮细胞炎症或迁移到网站。我淋巴细胞表现出受损功能抗原mitogen-induced扩散,锁定杀死,T cell-dependent抗体生产。

不仅beta2整合蛋白,而且alpha4整合蛋白严重影响在LAD-III kindlin-3由基因缺陷引起的,激活整合蛋白的细胞骨架蛋白绑定到整合素β细胞质尾巴。LAD-III病人清单不仅对细菌感染的易感性增加,比如与我发生,而且血小板功能障碍(20.]。后者可以观察到在Glanzmann血小板机能不全,一个发现缺乏整合素alphaIIbbeta3表达或功能。尽管正常水平整合素的表达,这些LAD-III白细胞未能上调alphaLbeta2和alpha4beta1粘性响应趋化因子和/或其他化学引诱物激活GPCR信号。

3所示。整合蛋白在Leukocyte-Endothelial交互

3.1。在细胞粘附级联的步骤

持续累积的白细胞是慢性炎症的标志在自身免疫性疾病的影响组织(21,22]。白细胞炎症组织内积累,他们必须与内皮单层,随后通过血管的内表面。leukocyte-endothelial交互导致溢出是由多个步骤的序列包括粘附分子和趋化因子信号。在炎症性网站,循环白细胞在血管开始流范围和辊通过selectins内皮细胞及其配体。这种滚动交互有助于减缓白细胞放在离内皮细胞发炎,从而使这些细胞趋化因子有效扫描内皮表面可用。滚动时,白细胞遇到趋化因子,成为通过激活白细胞趋化因子受体存在。趋化因子信号引发了细胞内的信号级联,并最终影响着整合蛋白胞质域,从而引发整合素激活。激活后,全球发生构象变化,迅速将一个低亲和力潜在的整合素转换成高亲和性ligand-competent状态。这样,高亲和性整合素介导的迅速逮捕滚动白细胞和shear-resistant公司在发炎内皮细胞粘附。

leukocyte-endothelial细胞相互作用的级联最初认为包含三个步骤(即。,rolling by selectins, activation by chemokines, and upregulation of integrin affinity) before transmigration of leukocytes across the endothelial barrier could occur. A crawling step has recently been added to this cascade. Specifically, leukocytes crawl along the endothelial surface from the point of arrest to that of transmigration [23,24]。整合素亲和力的动态监管中扮演着一个关键的角色在支持这些白细胞爬行(25]。

3.2。的替代路线和步骤Transendothelial迁移

transendothelial迁移期间(TEM),白细胞通过内皮细胞通过两种不同的路线,或者paracellular transcellular [26]。在前者,白细胞轮回在相邻内皮细胞之间,通常形成紧密密封连接,从而使他们之间没有空间。在paracellular TEM,内皮细胞之间的连接是动态分解,从而创建一个白细胞通过的缺口。这种差距就关闭的后缘白细胞通过超越它。相比之下,在transcellular TEM,通过单个内皮细胞白细胞轮回。白细胞的孔隙形成穿过。期间开发的孔隙形成transcellular TEM被认为是由一个动态重构的内皮细胞种类质膜,包括波形蛋白以及小凹或vesiculovacuolar细胞器(27,28]。白细胞如何决定采取的两种途径之一TEM和找到一个网站对TEM还有待阐明。探针的内皮细胞表面的一个“热点”轮回,爬行白细胞可能使用podosomes, actin-rich卫星传回的结构类似于invadosomes看到在某些癌细胞侵入性(29日]。

对位于基底外侧血管内皮细胞,内皮细胞单层膜在他们周围。周被认为仅仅是一个辅助和脚手架作用支持血管内皮细胞;然而,最近的一次调查揭示,事实上小说的作用在调节周围的周白细胞游走到间隙空间。(已发现白细胞在血管周的爬行内皮基膜之间的空间和潜在的周之前他们进入一个间隙空间(30.]。在进入这样一个间隙空间,白细胞爬行血管周的空间必须继续通过相邻周之间的差距。值得注意的是,在炎症的存在,相邻周之间的差距扩大,从而促进白细胞进入炎症组织。这项观察表明对小说看门人的作用在调节白细胞进入间隙空间。

3.3。组织归巢

瀑特异性归巢的白细胞是可能主要是由独特的组合酶分子和趋化因子受体(31日,32]。幼稚淋巴细胞再循环和血液之间的外周淋巴组织,从而为微生物体内巡逻和转化细胞。进入外周淋巴组织,天真的T淋巴细胞通过L-selectin辊,通过趋化因子受体CCR7被激活,然后通过整合素成为逮捕LFA-1高内皮值在周围淋巴结。激活后,L-selectin脱落发生,以及由此产生的效应T淋巴细胞失去能力通过外周淋巴结再通行。取决于如何以及在哪里激活,效应T淋巴细胞增加细胞表面的不同的整合蛋白和趋化因子受体的表达,从而获得不同的器官取向(31日]。例如,skin-tropic效应T细胞,负责银屑病发病机制,整合素alphaLbeta2上调,以及趋化因子受体CCR4和CCR10 P-selectin配体。Gut-tropic效应T细胞,发挥致病作用和炎症性肠病、移植在趋化因子受体整合素alpha4beta7 CCR9。Brain-tropic效应T细胞,负责多发性硬化的发病机制,整合素alpha4beta1上调。

4所示。的兴衰Anti-Integrin疗法

4.1。Anti-Alpha4崛起与Natalizumab整合素治疗

autoreactive效应的概念,器官特异性t细胞归巢的发展依赖于具体的整合蛋白导致anti-integrin治疗自身免疫性疾病的治疗包括多发性硬化症。一个精在活的有机体内Yednock等人进行的实验表明,一个阻塞抗体整合素alpha4beta1阻止白细胞的浸润到大脑,从而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展(运算单元),建立鼠标模型多发性硬化(33]。利用这项工作,以及其他在活的有机体内研究[34- - - - - -36总部位于剑桥的生原体),两家生物技术公司和总部位于旧金山的锐气,伙伴的人源化单克隆抗体natalizumab (Tysabri,也称为Antegren)整合素alpha4亚基。

第一个随机、双盲、安慰剂对照试验显示natalizumab有一些临床疗效在多发性硬化症在英国进行37]。在这个小试验,涉及72活跃的患者复发缓和和次要进步女士,短期效应源于政府natalizumab调查。具体来说,患者管理只有两个注入抗体的一个月。natalizumab治疗有效减少新的活跃的出现病变,如核磁共振大脑扫描所示。虽然治疗对急性加重女士的数量无显著影响,本研究设计来确定治疗复发的速率的影响。

随后的随机、双盲、安慰剂对照试验,包括213例患者进行了26个医院在美国,加拿大和英国(38]。长期(即试验研究。,6months) effects of natalizumab treatment in patients with relapsing MS. Natalizumab treatment not only reduced the number of new MRI brain lesions, but also improved clinical outcomes, that is, decreased the number of relapses.

利用这些开创性的临床试验,两个随机、多中心、安慰剂对照,双盲试验,AFFIM前哨,随后被执行。确认(Natalizumab复发和汇款多发性硬化症)的安全性和有效性研究旨在评估抗体的影响残疾的进展和临床复发的速度39]。在这项研究中,涉及942人在北美,欧洲,大洋洲,患者natalizumab或安慰剂治疗2年以上。为期两年的数据显示,与安慰剂相比,natalizumab治疗显著降低临床复发和增加的速率不复发期的持续时间。

的哨兵(安全性和有效性Natalizumab结合干扰素Beta-1a复发患者汇款多发性硬化症)研究旨在评估的影响增加Natalizumab与干扰素治疗方案Beta-1a [40]。在哨兵的研究中,涉及1171人继续经历复发(s)尽管服用干扰素beta-1a,患者接受natalizumab或安慰剂,除了干扰素beta-1a,超过2年。与干扰素beta-1a +安慰剂相比,增加natalizumab干扰素beta-1a显著降低残疾进展的风险,以及临床复发。这样,anti-integrin治疗natalizumab似乎是一个神奇的子弹,将彻底改变对多发性硬化症病人医疗护理。

4.2。Natalizumab下台并返回

Natalizumab于2004年批准通过FDA的加速第一跟踪项目;然而,抗体就遭受了重大挫折时两种情况的患者前哨研究和另一个女士从克罗恩病(CD)患者natalizumab发达进步多病灶的脑白质病(PML) [41- - - - - -44]。PML代表一个致命的,常常是致命的机会性感染,严重损害大脑组织。PML的激活是由于潜在的JC病毒感染在免疫抑制(45]。Alpha4整合素似乎是重要的维持anti-JC病毒免疫通过调节JC病毒特异性的走私和保留内存/效应T细胞(46]。

后两人死亡(CD)一个女士和另一个的三个PML案件引起natalizumab治疗,生原体Idec自愿从市场上撤回了抗体2005年2月,4个月后加速FDA批准。然而,2006年6月,在全面审查所有患者在临床试验期间暴露在natalizumab和仔细考虑致命的PML的风险和治疗的好处,FDA顾问委员会继续natalizumab治疗复发的患者(女士47]。

病人在上市后监测的综合评审已经确定了三个natalizumab PML风险包括阳性血清anti-JC病毒抗体滴度作为一个强大的生物标志物(48),或当前免疫抑制治疗之前,和持续时间natalizumab治疗(尤其是持续时间超过2年)49,50]。

Natalizumab目前被认为是最有效的治疗复发缓和女士;然而,PML风险限制它的迹象49,50]。在美国,natalizumab通常仅推荐用于标准治疗的患者有不良反应如β干扰素或glatiramer醋酸,不能容忍一个标准治疗,或有不良预后。预防和监测PML的出现,natalizumab可用在美国只有通过增强患者安全程序称为触摸(Tysabri推广统一的承诺,健康)处方程序。触摸处方程序授权患者,处方,药店,和注入网站,从而作为全球药物警戒计划的一个重要组成部分减轻PML natalizumab所暗含的风险。

5。结束语

Alpha4 integrin-mediated贩卖致病效应T细胞到大脑已经验证的治疗目标治疗基础上女士natalizumab的成功,验证了这个患者的治疗目标,firategrast的有效性,整合素的口服活性小分子拮抗剂Alpha4葛兰素史克生产的,已经在MS患者的多中心调查,第二阶段,随机,双盲,安慰剂对照,dose-ranging研究涉及343名患者(51]。口服firategrast已被证明是良好的耐受性,减少活跃的大脑区域,如核磁共振扫描明显。重要的是,没有看到例PML的病人接受firategrast。我们等待进一步的结果与firategrast 3期临床试验。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

前两个作者(e .川和美国Nakahashi)同等重要的作用,本文大肠川,s . Nakahashi冈本t h . Imai表示和m . Shimaoka写这篇论文。h . Imai和m . Shimaoka监督这个项目。

承认

这项工作是支持的科研补助金(KAKENHI) (t . Okamoto和m . Shimaoka)。

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