引入Polyautoimmunity:二级自身免疫性疾病不再存在

文摘

在自身免疫性疾病有相似的病理生理机制刺激搜索常见的遗传基础。Polyautoimmunity被定义为超过一个的存在自身免疫性疾病在一个病人。当三个或更多自身免疫性疾病共存,这种情况被称为多种自身免疫综合征(MAS)。我们分析了存在polyautoimmunity 1083例属于四自身免疫性疾病人群。Polyautoimmunity观察373例(34.4%)。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和干燥综合征(SS)是最常见的疾病。与polyautoimmunity显著相关的因素是女性性别和家族性自身免疫。通过系统的文献回顾,一个更新搜索了所有MAS病例(2006年1月- 2011年9月)。有142篇文章检索对应于226箱。接下来,我们进行了聚类分析在AITD其次是系统性红斑狼疮和党卫军是最层次遇到的疾病。 Our results indicate that coexistence of autoimmune diseases is not uncommon and follows a grouping pattern. Polyautoimmunity is the term proposed for this association of disorders, which encompasses the concept of a common origin for these diseases.

1。介绍

自身免疫性疾病(广告)有特殊的临床特点和表型取决于他们的性质(即。特定器官或系统性疾病)。然而,有强有力的证据表明广告分享几个临床症状和体征,physiopathological机制、环境和遗传因素,这一事实表明,他们有共同的起源1),这被称为自身免疫性同义反复。

自体免疫的临床证据同义反复强调了个体(即内共存的独特的广告。polyautoimmunity) (1]。在早期,我们描述了最重要的分组进行系统性文献回顾所有出版多种自身免疫综合征(MAS)的情况下,由三个或三个以上的存在明确的广告在一个病人,直到2006年。最初,首次提出MAS Pirofsky和沃恩2和深深的被亨伯特、杜邦3]。他们提供了一个分类cooccurrent表型(4,5]。MAS一起polyglandular自身免疫综合征(PAS)通过IV二世,都是MAS,代表最好的例子polyautoimmunity [4]。三个基本、大型集群被发现。他们每个人都有一个主要的疾病,被命名为“监护人”的自身免疫,也就是说,自身免疫性甲状腺疾病(AITD),干燥综合征(SS)和系统性红斑狼疮(SLE)。的研究文献和临床观察导致类似的集群命名法包括thyrogastric集群和集群lupus-associated [6,7]。

这种共存的广告在一个单一的个体已经让研究人员考虑不同的术语如自身免疫性素质(8]或自身免疫的万花筒9)这两个指向一个共同的遗传背景的广告(10,11]。自身免疫系统的遗传基础集群可以描述模式的聚类谱系的一部分涉及疾病(6]。

Polyautoimmunity当前讨论的也是很重要的,因为它可能会影响广告的严重性。事实上,一些作者认为,还有一个更严重的一个特定的广告当Polyautoimmunity存在(12- - - - - -14),而其他人没有发现影响甚至更好的预后(在这种情况下15- - - - - -17]。

为了证明自身免疫性的边缘重言式之一,这项研究描述了四群polyautoimmunity广告的存在,分析了主要因素与它的存在有关。此外,MAS的更新情况。

2。材料和方法

2.1。研究对象

四个以前公布的一系列广告对患者进行评估。他们所有人都横断面设计分析的存在polyautoimmunity系统性红斑狼疮患者(18),类风湿性关节炎(RA) (19),多发性硬化症(MS) (20.),和系统性硬化症(SSc) (21]。所有患者的多中心队列广告之后患者自身免疫疾病研究中心(克雷亚)大学罗萨里奥在波哥大,哥伦比亚。病人完成美国风湿病学院(ACR)的分类标准系统性红斑狼疮,SSc, RA (22- - - - - -24(女士)和麦当劳的标准25]。机构审查委员会批准了研究设计。

每个病人均由风湿病学家或一个神经学家根据情况。病人的人口统计信息和累积临床和实验室数据是通过体检,面试,图表回顾。所有的数据收集在一个电子数据库和安全。

有23个广告调查人群基于国际验证标准包括自身免疫性肾上腺机能不全(AAI:爱迪生氏病),斑秃(AA),自身免疫性肝炎(AIH) AITD, antiphospholipid综合征(APS),胆道inflamatory疾病包括原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化(投标),乳糜泻(CD),脱髓鞘自身免疫性疾病(爸爸),包括横向脊髓炎(TM)和MS,皮肌炎,多发性肌炎(DM / PM), inflamatory肠道疾病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(IBD), myastenia型(毫克),恶性贫血(PA)、天疱疮(PF)、银屑病(Pso),类风湿性关节炎,复发polychondritis(回购),结节病(Sar),党卫军,SSc,系统性红斑狼疮,1型糖尿病(近年来),血管炎(血管),白癜风(VIT)。

家族性自身免疫的存在,包括同一组的存在寻找polyautoimmunity广告评估,估计面试的病人,在大多数情况下,受影响的家庭成员的临床评价之前报道(26]。一级亲属(罗斯福)被定义为父母和兄弟姐妹。

2.2。系统文献综述

更新为所有MAS病例做了系统性文献报道从2006年1月至2011年9月(图1)。出版物被确定通过系统搜索Pubmed由两个独立的专家。唯一的限制是人类应用。(Majr)术语“多种自身免疫性疾病,”“多种自身免疫综合征”,“多种自身免疫性疾病,”“polyautoimunity”,“co-occurrent”,“共生”,“共存”,“重叠”,“关联”,“并发”;(网)条款:糖尿病,1型;antiphospholipid综合症;红斑狼疮,系统性;类风湿性关节炎;青少年类风湿性关节炎;关节炎、银屑病; spondylitis, ankylosing; spondylarthropathies; Sjögren’s syndrome; Churg-Strauss syndrome; giant cell arteritis; microscopic polyangiitis; cryoglobulinemia; polyarteritis nodosa; Wegener granulomatosis; scleroderma, localized; scleroderma, systemic; scleroderma, diffuse; scleroderma, limited; dermatomyositis; colitis, ulcerative; Crohn disease; inflammatory bowel diseases; anemia, pernicious; thyroiditis, autoimmune; Hashimoto disease; Graves disease; celiac disease; hepatitis, autoimmune; liver cirrhosis, biliary; cholangitis, sclerosing; myasthenia gravis; multiple sclerosis; myelitis, transverse; polychondritis, relapsing; Addison’s disease; purpura, thrombocytopenic, idiopathic; psoriasis; sarcoidosis; autoimmune gastritis; alopecia areata; autoimmune pancreatitis; pemphigus vulgaris; pemphigus bulloso; pemphigus foliaceous; vitiligo; autoimmune anemia.

图1

流程图的系统的文献回顾。广告:自身免疫性疾病;MAS:多种自身免疫综合征。

最后,系统的文献回顾2006年检查和更新。前和新病例被编译成一个新表(见补充资料在网上http://dx.doi.org/10.1155/2012/254319)。

2.3。统计分析

共存的流行广告被个人分别算出。之间的差异相关的广告的比例两个指数条件由卡方计算,多项测试修正橡胶树的连续性这要看情况而定。自由度和克莱姆V计算。

多元分析完成的每个系列(系统性红斑狼疮,女士、SSc和RA)确定因素与polyautoimmunity使用逻辑回归模型调整年龄、性别、疾病和持续时间。调整优势比(aor)计算95%置信区间(CIs)。一个值小于0.05被认为是显著的。Hosmer和拟合优度检验Lemeshow应用(27]。

分层集群过程分析是为了确定相对同质的子组变量的基础上选定的例MAS系统综述的文献报道。之前的报告病例系统综述(4)与更新搜索结果的计算。这个分析的目的是找出哪些广告凝聚的更频繁。集群的方法实现(28)是单键斯尼斯和相似性的度量匹配系数。SPSS (15,17 Windows,芝加哥,IL)软件被用于所有的分析。

3所示。结果

3.1。Polyautoimmunity病人

1083个人研究包括335名系统性红斑狼疮,304 RA 154 MS, 290 SSc的病人。有373名患者polyautoimmunity (34.4%)。polyautoimmunity明显不同的流行在四个广告,在女士(表那么频繁1)。

AITD广告是最常见的共存和SSc在23%的情况下,RA在21%系统性红斑狼疮在17.9%,女士在9.1%。其次是党卫军SSc在14.8%在14%的情况下,系统性红斑狼疮RA在11.8%,女士在2.6%。MAS被发现在11.6%,9.7%的,5.3%的,1.9%的风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,SSc和MS患者,分别。

表中描述与polyautoimmunity显著相关因素2。女性是一个共享的因素与polyautoimmunity显著相关的四个广告。家族自身免疫与系统性红斑狼疮polyautoimmunity显著相关,SSc的病人。

3.2。系统文献综述

系统的流程图包括文献综述和文章在图所示1。共142篇文章对应226例MAS包括在内。

根据dendogram(图2),最层次广告在MAS的情况下是由AITD其次是系统性红斑狼疮和党卫军。否则,至少代表疾病在同一上下文是幼年型慢性关节炎(JCA),强直性脊柱炎(AS)和回购。虽然有几个文章AIH投标polyautoimmunity相结合,这两者之间并没有相互接近的dendogram他们也没有表现出适当程度的协议。

图2

聚类分析dendogram。每个节点represets聚类过程的一个阶段。有四个集群。最等级是由四个广告。AITD:自身免疫性甲状腺疾病(包括桥本甲状腺炎疾病,格雷夫斯病);系统性红斑狼疮:系统性红斑狼疮;SS:干燥综合征;APS: antiphospholipid综合症;近年来:1型糖尿病;SSc:硬皮病(包括本地化、系统性、分散、有限);报价:billiary炎性疾病(包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎); CD: celiac disease; VIT: vitiligo; AIH: autoimmune hepatitis; RA: rheumatoid arthritis; MG: myasthenia gravis; PMDM: polymyositis/dermatomyositis; PA: pernicious anemia; DAD: demyelinating autoimmune diseases (including multiple sclerosis, transverse myelitis, optic neuromyelitis); AAI: autoimmune adrenal insufficiency (Addison disease); HA: autoimmune anemia; ITP: idiopathic thrombocytopenic purpura; AG: autoimmune gastritis; VAS: vasculitis (including Churg-Strauss syndrome, giant cell arteritis, microscopic polyangiitis, cryoglobulinemia, polyarteritis nodosa, Wegener granulomatosis); PF: pemphigus (including vulgaris, bulloso, foliaceous); IBD: inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis, Crohn’s disease); AA: alopecia areata; PsA: psoriasis (including psoriatic arthritis); SAR: sarcoidosis; JCA: juvenile chronic arthritis; AS: ankylosing spondylitis; RePo: relapsing polychondritis.

4所示。讨论

在此,我们报告一个最大的一系列polyautoimmunity重点是相关的因素。一些作者表明,到目前为止,证据表明广告倾向于个人和家庭内共存是坊间对应于自身免疫性素质的概念29日]。通过分组不同广告相同的病人(即。,polyautoimmunity) including organ specific (i.e., MS) and systemic ADs, we have demonstrated that they are true associations as a part of the autoimmune tautology rather than the chance findings that were previous hypothesized [4]。

Polyautoimmunity是一个术语,可以把所有的分类术语指共存的定义良好的广告在一个单一的个体因为使用的一些术语以前是混乱和排除各种协会。用Polyautoimmunity Sheenan和Stanton-King30.)首次描述ITP患者,PA, AITD, SSc,胰腺外分泌不足,和CD之前死于vasculitic并发症。他们描述对应于一个典型的MAS中,已包含在polyautoimmunity这个词。同样,当病人充分发展同时或顺序的两个或两个以上的疾病,这些疾病常常被归类为重叠综合征;这些足够频繁被名字rhupus和sclerodermatomyositis [31日]。在另一起案件中,一些作者曾经假定混合性结缔组织病(MCTD)是一个非常均匀的实体与共享临床表现而不是共享疾病或自身抗体(32,33),而另一些则没有。MCTD作为一种独特的疾病实体的存在一直是一个争议的问题在研究人员自第一次描述了(34,35]。事实上,几套共存的分类标准MCTD表明给一个准确的定义是多么困难的疾病33]。此外,一些患者会出现系统性红斑狼疮,SSc,或RA, MCTD的过程中,一些将MCTD的(36]。在现实条件下,寻找特定的表型(抗体和临床)的疾病,不断寻找相关的广告,包括特定器官和系统性,更有用的开发一个精确的描述polyautoimmunity比分类讨论。

很多广告分享类似的潜在病理和倾向于集群支持共享易感基因的参与和类似的分子机制。事实上,最近的研究已经确定了几种常见与多个广告支持的存在自身免疫相关的基因的基因作为自身免疫性同义反复的一部分(10,37,38]。

家族性自身免疫和女性被证实为polyautoimmunity的危险因素。女性是一个共享的因素与polyautoimmunity四指数条件进行了研究。这一事实给了我们之间的一个方面的共享共性广告。广告占主导地位的多数女性(39),构成一个年轻人和中年妇女死亡的主要原因40]。在寻找原因女性优势,大多数注意力都集中在荷尔蒙的变化,而其他因素包括遗传差异,直接(即。、影响性染色体上的基因)和间接(如微嵌合体,以及性别差异在生活方式39,41]。我们的研究结果支持先前的研究包括整合方法证明大多数患者54研究量化广告4中选择广告的共存是女性(29日]。此外,一些作者已经显示在特定的广告频率越高,女性区别于男性的并行免疫疾病(42,43]。

AITD polyautoimmunity最频繁被发现在我们的一系列的1083名患者。这一发现支持了系统性的分析文献综述和dendogram(图中所示2)AITD自身免疫的主要“监护人”。AITD被描述为最普遍的广告以及与其他瀑特异性和non-organ-specific广告(44]。

可能的解释这些广告的关系包括(a)抗甲状腺抗体免疫调节的影响,(b)分子拟态甲状腺和针对疾病的抗原表位之间,和(c)基因抗甲状腺自身免疫和易感性的广告之间的联系(45]。在以人群为基础的数据库研究中,其他作者已经证明AITD经常与其他广告46]。所有这些信息表明AITD的上下文中是临床上重要的自身免疫,是强制筛查甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进患者症状的自身免疫性病因时涉嫌AITD的共存与另一个广告(44]。

党卫军的流行实际上被证明是高,第二个最常见的相关广告系列以及MAS的情况下通过文献综述。许多作家认识到,很难以分类伴随的党卫军小学或中学,还有争论这个问题在文献[47]。其他作者认为唾液广告(即患者的变化。系统性红斑狼疮)可能反映了疾病的多系统演示(48]。关于SS与其他协会的广告,一些作者认为etiopathogenic机制同时或顺序发展的多个广告在一个人不是很好理解49]。概念是越来越发达了,知道常见的遗传背景和其他免疫遗传的,环境,或荷尔蒙因素负责广告的子集集群的形成变得更成熟。

我们之前评估的患病率SS系列在一个大的系统性红斑狼疮患者和本协会的潜在风险因素50]。SS患者完成了欧美分类标准(anti-Ro抗体的存在或积极的小唾液腺活检是强制性的)。SS患者有9.3%,42%有家族性自身免疫,其中7%家族SS为2%的系统性红斑狼疮与SS党卫军。显著相关的因素在系统性红斑狼疮家族党卫军,anti-La anti-Ro抗体,以及肺参与。Anti-Sm抗体和哥伦比亚(即起源。、种族)的保护性因素。我们的研究结果与其他系列(51,52]使用类似的严格的分类标准表明,党卫军在系统性红斑狼疮的患病率接近10%。SLE-SS似乎构成一个组患者不同的临床、血清学、病理和免疫遗传的特性,SS,表示为一个相关的实体,在很大程度上是类似于被称为初级SS (52]。临床观察和免疫因素在我们的研究中可能作为本协会的预测因子。因为不同添加剂和非相加遗传因素,环境方差是特定于调查人口、自身免疫和家族史的病人来源被认为是重要的特征。

而目前最公认的分类标准53)将这些案件指定为“二级”党卫军,术语“重叠”或“关联”党卫军经常使用在文献中描述他们(49]。我们认为这些术语混淆,建议学生总是考虑,妥善调查患者诊断为高可能性的任何广告,因为随之而来的,明确的表型的上下文中证明这里polyautoimmunity或证明以前患病率接近10%在系统性红斑狼疮患者使用严格的分类标准。

感兴趣的是,小学/中学名称分类介绍了APS的专家已经主要/次要条款用于区分子组的SS患者。在介绍主APS (PAPS)子群,目前尚不清楚一个期望临床特征,疾病,或管理基于他们的子分类的病人会有所不同54]。事实上,国际(悉尼)共识声明一个更新的分类标准确定的APS (55)建议不要使用术语“二级”APS。他们没有发现antiphospholipid抗体的临床后果的差异在这两类病人(证据级别我)。他们国家大多数所谓的二级APS患者有系统性红斑狼疮。然而,他们讨论它是未知的,如果APS和系统性红斑狼疮疾病同时在一个个体,如果潜在的系统性红斑狼疮APS的发展,提供了一个设置或者APS和系统性红斑狼疮代表同一过程的两个元素(55]。某些情况下与“二级”APS被归类为红斑狼疮等疾病(LLD)。悉尼共识兴起,系统性红斑狼疮,之间的接口LLD, APS值得进一步考虑。最后,共识,而不是区分PAPS和二级APS患者,记录系统性红斑狼疮(或其他疾病)的共存是更有利的分类与APS相关的疾病,如系统性红斑狼疮、上市;因此,人会报告“APS与系统性红斑狼疮”或“APS与类风湿性关节炎”,而不是“二次APS”(54]。研究表明PAPS之间没有显著差异,破坏被引用。APS +系统性红斑狼疮患者和PAPS有相似的临床资料,虽然心脏瓣膜疾病、溶血性贫血,C4水平低,嗜中性白血球减少症似乎更常见的APS +系统性红斑狼疮患者(56]。

确实的证据表明有任何差异在PAPS与演示或削弱了不是有说服力55,56),这导致了建议PAPS取而代之的是APS /削弱了名称和“APS与自身免疫性疾病的名字联系在一起。“它可能表明,这样一个区别是否有差异存在于临床并发症,这些并发症的时机,预后,或积极anticardiolipin频率、狼疮抗凝剂,或其他自身抗体测试。研究解决这个问题没有发现任何差异这些参数(57,58]。作为一个实例,一些作家相比,内膜中层厚度(IMT)、动脉硬化、斑块APS患者和控制。IMT之间的显著差异被发现,动脉硬化、斑块的存在的病人和控制,但没有发现这些参数差异主要APS患者和那些次要的APS (59]。附加参数提出了一些作者(60,61年]人探索的概念一个中间APS(至少有一个但不到四11标准系统性红斑狼疮)PAPS之间,没有发现差异,中间,和所谓的次要APS当比较流行的血栓性或怀孕的表现。

真正的流行PAPS系统性红斑狼疮将需要几十年的发展后续的决心。PAPS,消耗之间的区别是很困难,有时看起来像是一个人工公约(60]。它可能被低估的一些研究,随访期间,比之间的时间间隔短PAPS和系统性红斑狼疮的诊断在大多数病例报告指出[60]。我们同意在悉尼的命题委员会(55)不要使用术语“二级”APS和鼓励临床医生充分遵循病人和寻找特定的表型特征对病人有polyautoimmunity进行分类。

结果对polyautoimmunity患者疾病的严重程度并不一致。相关的党卫军,像之前那样,我们一些作者已经证明(17)没有影响的疾病。有些人发现,党卫军在RA患者的外观与RA没有关系或活动(持续时间62年]。别人证明系统性红斑狼疮患者和SS的子集具有明显的临床和实验室表型频率较低的肾脏疾病和anti-dsDNA抗体(63年]。没有如此的其他例子polyautoimmunity当有严重的疾病的相关广告MG患者严重的演讲(12],严重的临床发病近年来和其他增加的发病率在CD诊断儿童广告近年来(13),和一个严重的系统性红斑狼疮妥协当与血管炎(14]。

总之,我们建议寻找明确的表型通过寻找集群的广告在同一个人。这是我们的论点,“二次疾病”这个词不应该再使用因为它有损于我们的现实,这些患者有两个或者更多的广告共享同一发病机理(64年]。我们的研究结果表明,共存的广告并不少见,分组模式。Polyautoimmunity术语提出了这个协会的障碍,包括这些疾病的一个共同起源的概念。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

作者表达自己的感激之情参与本研究的患者和他们的大学克雷亚的富有成果的讨论和贡献。他们也感谢Paola Coral-Alvarado Antonio Iglesias-Gamarra和埃内斯托奥赫达发展的贡献他们的军团。

补充材料

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