Theranostic纳米技术在多发性硬化的影响:未来的视角

文摘

多发性硬化症是一种多因素疾病致病机制和途径。成功的管理和医疗女士需要早期准确诊断以及特定治疗方案基于多功能纳米技术的方法。本文强调了纳米技术的进步,使临床医生针对多发性硬化症患者的大脑和中枢神经系统与纳米颗粒在治疗和成像组件。好多部分theranostic(锡拉岛(py) +(诊断接头)nostics)对医疗保健和治疗方法提出了强烈影响当前nanotheranostics女士利用驯服药物车辆和包含货物、靶向配体,和成像标签交付到特定的组织,细胞或亚细胞的组件。简要概述的非手术nanorepair未来发展角度也描述。考虑到潜在的炎症触发女士病机、多功能纳米技术的方法将所需的预后。

1。介绍

多发性硬化症(略)女士,传播硬化,脑脊髓炎disseminata是同义词,而不是一种自身免疫性疾病,免疫细胞谱系攻击神经系统将髓鞘脱失(1,2]。夏科,它已经过去一个多世纪以来Carswell) Cruveilhier等描述了多发性硬化的临床和病理特征(3]。这个神秘的出现和进步的障碍白质的中枢神经系统(CNS)发生在年轻的时候,女性更常见4]。定义了临床医学患者的患病率范围2至150每100000人(5]。高分辨率核磁共振成像(MRI)和光谱分析是临床医生的基本工具,协助疾病的预后(6]。这有助于进一步监测疾病的病理进展和疗程。女士影响的能力在大脑和脊髓神经细胞相互通信。神经元相互通信发送电化学信号称为动作电位沿扩展过程称为轴突,包裹在一个绝缘脂蛋白,被称为髓磷脂的电介质7,8]。在女士,身体的免疫系统攻击和破坏髓鞘。缩写女士,术语“硬化”指的是伤疤,斑块,或病变,这些作为“多个”补丁出现的脑脊髓白质区域的大脑和脊髓,卡斯韦尔绘画从书中可以看到在1838年,第一个临床情况到目前为止吸引(7,8]。许多研究表明所涉及的机制在疾病过程中,但原因不明虽然显示多因子的理论包括遗传和免疫感染核心作用[9]。神经系统症状与物理和认知障碍;新的症状发生在离散的攻击(复发形式)或随着时间的推移慢慢积累(累进形式)划定因素临床评估疾病,但永久性的神经问题加重的疾病进展(10]。Kurtzke扩大残疾状态量表(eds)措施的进展女士使用评定量表在0和10之间定义残疾状态与疾病进展(图1)[11]。现在的文章概述如何利用纳米影响提高MS患者的生活质量(QoL)到目前为止一直未实现。我们主要关注theranostic方法在纳米尺度已成功应用于其他中枢神经系统疾病(广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症,等等)和开放在女士也有前途的途径(12,13]。

图1

扩展的发展障碍 11 。eds得分(出版许可[女士])。

在这短期的角度来看,我们将首先讨论基于纳米技术的治疗方法利用纳米粒子作为药物运载工具编程神经保护和神经在大脑病变增强。我们的讨论将主要集中在材料设计策略绕过跨越血屏障和neurovasculature。然后,我们代表进步的概述nanodiagnostic评估使用NPs作为对比剂和/或多歧的系统提供治疗+诊断(theranostic)在一起。

2。纳米科学和技术在中枢神经系统疾病

近几十年来,纳米技术已成为一个令人印象深刻的工具治疗神经系统疾病,与激进的改变我们的方式方法CNS-targeted神经病治疗在过去。这导致承诺进步到大脑和中枢神经系统疾病的治疗方法,尽管有限的治疗选项对于许多患者神经病理学在全球范围内(14]。纳米技术的主要优势支持治疗在神经病理学源于纳米工程应用,结合治疗分子与纳米粒子的机会15]。

这反过来支持药物分子的稳定性,有助于针对特定细胞信号穿过血脑屏障的大脑。特别是在神经系统细胞经常松后的再生能力在活的有机体内受伤,nanomolecules用作矩阵促进神经细胞伸长和支持生存在受损的细胞或作为基因传递车辆内生病理刺激的抑制分子反应(16]。各种各样的设备和纳米材料与功能工程师与纳米分子层次结构关系匹配神经系统使纳米技术强大的工具在治疗神经系统疾病(17,18]。

3所示。血脑屏障(BBB)和网状内皮系统(RES)

脑屏障发生在周围的毛细血管,由紧密连接的毛细血管不存在在正常大脑的底部循环(16]。内皮细胞的扩散限制微观对象(如细菌)和大型或亲水分子进入脑脊液(CSF),同时允许小疏水分子的扩散(O₂、有限公司₂、荷尔蒙)[19]。细胞屏障的主动运输代谢葡萄糖等产品在障碍与特定的蛋白质(图2)。这一障碍还包括一个基底膜厚和病患的脚。BBB的强有力的协会女士被广泛阐明组织病理学和分子变化(20.,21]。女士的复发和进步集“攻击”显示了破血脑屏障在大脑和脊髓的部分,允许T淋巴细胞交叉和攻击的髓磷脂逐渐导致完整的髓鞘脱失(20.,22]。我们最近的假设也印证了一个复杂的颅外静脉狭窄的模式决定了流异常如回流和堵塞在主颅外流出的路线,即内部颈和奇静脉(23- - - - - -25]。

图2

脑屏障接口。 19 (一)内皮细胞(endo)在神经血管单元腔的紧密连接(箭头所示),形成的物理屏障interendothelial间隙。在内皮细胞基底膜(bm)也围绕着的周(美人)。在所有这些结构从附近的星形胶质细胞星形end-feet流程。(b)脉络丛血管的内皮细胞是有孔的,形成一个非限制性的障碍(虚线箭头所示)脑脊液(CSF)和血管之间的(bv)。上皮细胞(ep)的顶端紧密连接(箭头所示),限制细胞间通道的分子。(c),脑膜血管硬脑膜的开孔和提供小屏障功能(没有显示)。然而,外蛛网膜细胞(Arach)紧密连接(箭头所示),这细胞层之间形成物理屏障CSF-filled蛛网膜下腔(SAS)和上覆结构。血管之间的蛛网膜和软膜的表面(PiA)紧密连接(没有显示)。(d)在早期发展,neuroependymal细胞彼此连接的皮带连接(箭头所示),被认为形成物理屏障限制通过更大的分子,如蛋白质,但不是小分子,如蔗糖。(e)成熟的成人心室室管膜不限制交换的分子(虚线箭头所示)。 The neurovascular unit (a), blood-CSF barrier (b), and arachnoid barrier (c) are common between developing and adult brain, whereas fetal neuroependyma (d) differs from adult ependyma (e) (cited from [与细胞出版社许可])。

这将创建一个collateralization静脉流出的增加平均运输时间和减少灌注的脑实质的MS患者(26]。女士的灌注减少是一个典型的方面,当然无法解释由自身免疫(27]。它可能hypoxia-like斑块女士的条件的解释方面,早期缺乏t细胞的轴突损伤和氧化应激和线粒体损伤(28]。另一个常数特性与阻碍静脉流出由血脑屏障崩溃。后者可能有利于红细胞血球渗出与铁沉积进入脑实质,触发进一步的局部炎性反应和放大了氧化应激(29日]。不夸张,而不是一种免疫系统的疾病,称为女士作为一个疾病的血脑屏障和RES (30.]。这是紧随其后的是静脉压增加,血脑屏障破坏,和铁沉积到大脑实质,从而引发局部炎症反应(30.]。不夸张,而不是一种免疫系统的疾病,称为女士作为一个疾病的血脑屏障和RES (31日]。

4所示。药物输送系统跨越BBB

结合治疗性多肽或抗体磁纳米材料的表面有助于直接目标和潜在破坏肿瘤细胞表面的活跃的信号通路(32]。这个领域进一步开放的潜在途径磁性纳米颗粒在翻译研究大脑病理学,如目标成像和僵化的病变与生长因子治疗病变患者(女士33]。交付的常规治疗大脑和中枢神经系统障碍代表一个艰巨的挑战由于血脑屏障的存在和内皮细胞的复杂相互作用,星形胶质细胞和周(RES)在正常的脑BBB [34]。特有的配体的靶向策略绑定增加渗透和NPs表面纳米工程,提供新的方法来控制药物动力学和生物利用度CNS-related药物在BBB和RES (18,35]。PEGylation脂质体和维护的粒径< 100 nm帮助打击问题与传统脂质体(聚合,半衰期短,适度的运输能力穿过血脑屏障,和快速RES清除)受体或absorptive-mediated transcytosis [36]。脂质体表面涂层对胶质原纤维酸性蛋白单克隆抗体,转铁蛋白受体或人类胰岛素受体(nanoliposome)进一步帮助逃脱RES和BBB和交付治疗基因(37,38]。

5。高分子人工细胞

纳米技术可以精确的控制在体外模仿的分子特性的纳米级控制material-cell交互。这反过来导致特定的发育过程和细胞反应包括分化、迁移,结果在神经细胞(39,40]。灵感来自高分子人工细胞(41),中空纤维或三维聚合物结构作为一个胶囊,免受免疫排斥的人工半透膜,已经由宏观和微型胶囊13,42,43]。cell-loaded胶囊可以植入受损的大脑区域支持地方、目标和长期释放药物或蛋白质(42,44,45]。微胶囊含有纤毛神经营养因子-(据)生产成纤维细胞封装到聚合物vitrogen矩阵和植入囊内的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的临床试验在鼠标(MS)的动物模型演示了原位持续交付据没有任何免疫或细胞毒性(13,46]。然而,这一试验获得的结果进一步调查以确定是否增强生存的问题是次要的移植环境和/或上皮细胞(成纤维细胞47]。

6。碳基纳米材料

碳纳米管有电、机械、化学性质,碳纳米管的纳米级特征使它们更适合作为刺激和记录的接口与神经元的神经活动(48,49]。值得注意的是,纯化碳纳米管作为衬底/支架报道促进nanotube-neuron混合网络的形成,本身可以触发神经元综合能力,网络连通性和突触可塑性(50,51]。稳定的碳纳米管交互平台与干细胞谱系引发了其通用的应用程序在神经组织工程探测和增强细胞行为(50,52]。进一步打开新航线为nongenetic女士治疗中枢神经系统病理神经性能的操作和网络信号在活的有机体内作为当代的展示疾病(18,53]。

7所示。聚合物胶束和纳米粒子

最新进展在纳米粒子的设计展示了巨大潜力矩阵在工程纳米颗粒的化学成分设计刺激响应聚合物人们(54]。

通用的策略和协议提供平台,优化细胞内刺激(例如,减少细胞溶质的性质与细胞外空间或endosomal pH值下降)(55]或外部刺激(例如,应用磁场或暴露在特定波长的光)(56,57]。特定的刺激有助于引发原位药物释放载体(车辆)之间通过共价键乳沟和货物(药物)的目标(例如,细胞或组织)58,59]。研究设计与控释药物仓库micelle-drug成分。两亲性嵌段共聚物和胶束的核壳结构使得它们特别有吸引力的药物运载工具(60]。核心可以吸收大量(-30%重量高达20%)的水不溶性药物(图3)。聚合物壳增加他们的药代动力学释放防止非特异性相互作用的酶,血清蛋白质,和不属预定目标的细胞。这进一步抑制过早退化和释放药物分散体系,通过扩散和胶束药物释放在指定的目标13,58]。灵感来自开窗法在肿瘤,针对脑部肿瘤脉管系统与循环纳米粒子与固有的可访问性血管组件在血管生成打开许多观点在MS患者61年]。它涉及复杂的相互作用的upregulation和生长因子的分泌,激活内皮细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs) [62年),降解细胞外基质(ECM)附近的脑损伤(63年]。这种积极提供其他细胞在病变部位迁移促进ECM重塑和细胞增殖64年,65年]。含脂质体治疗已经针对脉管系统的附件arginine-glycine-aspartic酸(RGD)肽,并演示了许多褶皱明显改善药物功效与免费药物(66年,67年]。

图3

聚合物在当前人们中枢神经系统紊乱。胶束的核心承诺网站加载不溶性药物,脂质体可以接合Ab链接的目标。富勒烯笼表面功能化的目标交付。支树枝状分子和nanocapsules潜在nanotheranostic代理。

8。新兴的概念Nanoneuroprotection

神经保护的目的是限制慢性中枢神经系统损伤后神经功能障碍/死亡发生在广告中,PD,女士,导致救助,恢复,或再生的神经系统68年,69年]。许多纳米材料具有抗氧化特性的显示可能消除活性氧(ROS)在大脑中。特别是铈和氧化钇(CeO₂和Y₂O₃NPs显示ROS缓解在体外条件使用海马神经细胞(13,70年]。另一类新颖的纳米材料接收关注神经保护是富勒烯及其衍生物。等间距的碳原子的三维数组的高度不饱和键显示与氧自由基反应活性高,具有抗氧化和自由基清除剂性质为水溶性衍生物[12,71年]。谷氨酸受体,减少通过胞内钙流入和限制会引起神经毒性,被fullerenol显示[polyhydroxylated C60]和carboxyfullerene(丙二酸C60衍生物),分别在一个在活的有机体内家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型,动物模型(女士72年,73年]。这里,fullerenols可能在一定程度上抑制谷氨酸受体,因为他们没有对GABAA或牛磺酸和/或影响降低glutamate-induced海拔在细胞内钙,这是一个重要的机制涉及受体的神经元会(74年]。这将打开一个宽角度和范围的富勒烯衍生物治疗和诊断女士(开展);尽管如此,脂质过氧化反应,以及降低鳃细胞中的谷胱甘肽,是一个主要关注考虑为neuroprotecting代理(68年]。妥协富勒烯的毒性与其潜在的theranostic应用在生物医学研究人员发现修改碳纳米管和富勒烯的表面的方法演示了使用单壁碳纳米管(SWCNTs)和微(热合)通过净化和化学改性,旨在增加溶解度,减少毒性(75年,76年]。

神经炎症是女士的另一个标志,来自动物模型的证据表明小胶质细胞的相互影响,星形胶质细胞,T细胞,髓鞘脱失(77年]。女士的提前阶段,针对存在有效的治疗策略显示一个有前途的策略78年,79年]。然而,药物扩散在BBB和neurovasculature女士的大脑还仍然是一个重大的挑战。在最近的一份基于纳米材料的方法(polyamidoamine树枝状分子),作者展示了靶向治疗局部活化的小胶质细胞和星形胶质细胞的病变,导致大脑抑制神经炎症显著改善运动功能(15,80年]。nanomaterial-based协议在当前临床翻译工作提供了一个机会,提前打开机会之窗治疗病理学作为动物模型成功地显示女士(女士78年,81年]。

9。纳米技术在神经外科的影响:Nanobodies到达病变女士网站

在过去的十年中,纳米科学和技术(望远镜)演变为应用领域之外的概念和猜测,引发了强大的影响不仅在临床科学,而且在几乎所有人类达到职业(82年- - - - - -84年]。特别是在神经生物学和临床手术,直到最近,它被证明是复杂的技术使micronanoscale细胞工程和操作(85年]。nanosurgery将成为下一个神经生物学医学前沿,这将最终做出实质性贡献神经外科的发展在不久的将来(86年,87年]。Nanosurgery将涉及nanoimaging和清除缺陷/疾病在细胞和亚细胞水平。合成纳米磁性材料(如cytobots和karyobots)与令人印象深刻的属性将促进受损轴突再生和阻止有害的过程(例如,大出血)通过纳米操作(88年,89年]。非手术nanorepairs nanoneuromodulations将使监测或刺激的神经元。这将涉及的交互与大脑神经系统病变深陷女士nanobodies通过电气和/或电化学(例如,神经递质;通过扩展神经元突触连接(AcH)函数90年]。在过去的十年中,单细胞nanosurgery被认为是neurophilosophy,但当前量子点工具,如nanoimaging,飞秒脉冲的近红外激光手术镊子,分成多部分的NPs神经调节,AFM悬臂对纳米操作使它成为现实91年]。在一个方法中,研究者插入AFM尖端锋利针“nanoscissors”进入细胞壁,只有一个缩进的千分尺。这是比常规更微妙的笨拙的方法不可避免地在微细管过程难以控制。AFM提示可以成功地插入到细胞核,和细胞膜迅速回到原来的形状92年]。这打开了许多观点等单细胞neurorepair涂层尖端与特定单克隆抗体(MAb)与细胞内蛋白质交互流量,使监控实时细胞内化学。操纵光亚细胞结构的能力在亚微米同时最小化photodamage女士具有强烈影响的脑损伤神经细胞包含一个异构人口健康和有缺陷的细胞器。改善工具,用于单细胞和染色体nanosurgery和翻译到前沿在活的有机体内外科设备将彻底改变字段(93年]。概念的微型机器人和nanobodies微小磁驱动旋转螺丝打算游泳沿着静脉和携带药物感染组织甚至探查病变大脑细胞已从虚构事实(93年,94年]。在本系列中,第一食品和药物管理局(FDA)批准,无线控制植入芯片用于骨质疏松症药物传输(例如,人类甲状旁腺激素片段(猴)[hPTH(猴)])释放装置,是在市场95年]。药丸”也,“照相机是最近的一个发展使外科医生监控实时病理学和药物释放不同的访问地区的胃肠道(纺织)96年]。研究正在发展与非侵入式胶囊推进和治疗能力在其他领域的医学测量pH值、温度、血液灌注,肠道蠕动通过体循环(图在其旅程4)[97年]。

图4

M2A胶囊医学相机。 96年 设备包括一个一次性的塑料胶囊,重3.7克,措施26毫米直径11毫米的长度。内容包括光学圆顶(a)、一个镜头支架(b),一个简短的镜身镜头(c), 6个白光发光二极管照明源(d)、互补金属氧化物硅(CMOS)芯片相机(e),两个氧化银电池(f),特高频带无线电遥测发射机(g)和天线(h)(出版许可(])。

10。纳米材料的诊断意义在体外和在活的有机体内SPIONS,量子点成像(Gd)

DNA-carrier基于金纳米粒子- (AuNPs) biobarcode试验主管在放大和检测微弱的分子信号attomolar浓度@sensitive CSF病变的大脑中蛋白质生物标记物(98年]。bio-barcode试验能够放大和量化的连接分子循环超低浓度信号检测、信号转导(记录),文档在分子尺度99年]。这些女士有很大影响,因为无线电诊断(MRI, SWIP Eco-doppler)只金女士大脑的早期检测病理技术(One hundred.]。另一个超灵敏和廉价的光学方法是局部表面等离子体共振(LSPR)基于各向异性银纳米粒子(AgNPs)纳米传感器。折射率的方法依赖于检测扰动周围磁场AgNPs-protein标记交互的结果在超低浓度(101年]。原子力显微镜已经被证明是一个有用的技术在理解分子相互作用bionanointerfaces [102年]。在最近的方法基于扫描隧道显微镜(STM),作者展示了一个夹层免疫结合试验与悬臂tip-to-biosurface敏感区间。信号变换分析给pulse-like山峰的强劲迹象的隧穿电流,和周围的浓度低至10 fg /毫升可以检测到103年]。一个快速、敏感和特定的纳米传感器最近设计了利用双光子从bioconjugatedτ蛋白AuNPs瑞利散射信号。声称调查方法低至1半小时之内pg / mL [104年]。此外,影响多歧的NPs量子点和与多个功能治疗神经元病了对未来的希望女士的早期诊断和治疗(图5)。

(一)

(b)

(c)

(一)
(b)
(c)

图5

多元的人们。 (a)多歧的纳米结构与定位剂,渗透剂为BBB和RES,多组分theranostic代理。PEGylation量子点策略,提高吸收和打击BBB (b)。(c)演示了神经元的相互作用与碳纳米管与纳米表面荧光标记神经元交互。

11。新的核磁共振对比剂在MS检测炎性细胞浸润

除了经常使用对比成像MRI,新的和改进的工具图片女士正在迅速的新兴的细胞和代谢特性。Gadolinium-DTPA (Gd-DTPA)是经常使用炎症标记[女士105年]。最近,研究者证明超小超顺磁的氧化铁粒子(USPIO)可以可视化的炎症细胞浸润和pluriformity女士更准确地比传统技术(106年]。有趣的是,USPIO增强已被观察到的模式与常规Gd-DTPA展示敏感性和特异性多发性硬化症的MRI可以提高使用USPIO焦点增强(我),(2)环状增强,和(3)回到isointensity先前hypointense病变(107年]。在ALS的鼠模型,最近,MRI被用来跟踪标记T细胞超顺磁性氧化铁(USPIO NPs)体外和展出的渗透CD4 +淋巴细胞在中脑/间脑,而CD8 +细胞更局限于脑干区域(108年]。在另一个工作,Machtoub等人已经成功地显示大脑脂质分子成像环境的淋巴细胞肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型使用MRI和SECARS显微镜。他们能够检测病理地区ALS老鼠大脑通过静脉注射USPIO NP共轭与anti-CD4抗体(109年]。

尤其是微型和纳米技术提高核磁共振成像造影剂极大(110年]。这小说提供一个机会将多个功能整合到一个单一的运载工具,和报告显示,当结合光声层析成像(PAT),核磁共振灵敏度增加picomolar浓度(111年]。

12。结论的话

尽管纳米技术在神经障碍治疗中的应用阶段;使用这些纳米材料的潜在的治疗和诊断多发性硬化症打开很多的承诺。早期治疗和诊断女士以传统方式会见了有限的成功之外的一些口服药物能够修改anti-immune症状(例如,Natalizumab)或体育锻炼改善运动障碍。然而,早期诊断的女士是最好的方法,以防止不可逆和不可控的残疾的后果。许多分子标记和放射诊断方法成功地演示了疾病的进展,但敏感性识别开始阶段取得了最近基地在纳米材料对比代理基地。纳米材料nanodiagnostic工具利用不同的纳米粒子/纳米结构和基于不同物理化学相互作用,可以被利用在体外或体内。尽管如此,仍有许多挑战关于纳米颗粒的免疫基因族群/细胞毒性和micronanodevices尤其是在一个复杂的生物环境像大脑神经细胞的复杂网络。

然而,漫长而令人费解的路径是提前设想nanoneurosurgical女士治愈疾病的方法作为一种实用技术,最终,常规临床实践。生物微机电系统的发展(Bio-MEMS)和nanoelectromechanical系统(NEMS)需要进行外科手术工具的目标和交叉BBB / RES到达大脑女士和执行必要的手术。此外,随着大脑本身固有的复杂性和无数细胞生化反应与损伤和修复有关,我们需要开发一个高度跨学科的方法在生物/非生物界面识别的障碍,神经保护,和neurorepair女士的发病明显增加MS和相关疾病的患病率和发病率在世界范围内,新方法和跨学科的进步非常需要对抗衰弱症。

确认

作者想把这篇文章献给已故Rajiv Char离开他们在28-02-2010作了长期斗争之后,科技部女士(DST)大大DST-PURSE下承认金融支持项目。

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