热休克蛋白的异常激活60/65的遗传病患者反应性T细胞的疾病

文摘

遗传病的疾病(BD)是一种多系统炎性疾病,特点是复发性攻击的眼睛,大脑,皮肤和内脏。有证据表明,倾斜的T细胞反应导致其在双相障碍患者的病理生理学。我们发现热休克蛋白(休克)反应性T细胞在BD患者普遍。在这里,我们总结当前的研究结果对HSP反应性T细胞及其对双相障碍患者的发病机制的贡献。

1。介绍

遗传病的疾病(BD)是一个系统性炎性疾病,特点是复发性口腔口疮病的症状和体征,生殖器溃疡、皮肤损伤、葡萄膜炎。众所周知,BD沿着丝绸之路是普遍的,但是BD患者偶尔发现在世界的其他地区。

双相障碍的病因主要是未知的和倾斜的t细胞反应与BD的开发和维护1]。过度的细胞因子产品由1型(Th1)辅助T细胞被报道用免疫组织化学(2,3和细胞内细胞因子染色4,5]。Th1主导地位在BD葡萄膜炎(6)和口腔炎(7]。我们报道过度Th1细胞渗透BD皮肤和肠道病变(8- - - - - -10]。

对微生物和微生物抗原免疫反应被认为双相障碍的发病机制中发挥重要作用。这种疾病分布的地区差异11)建议协会疾病发展与当地盛行的微生物。双相障碍患者的口腔健康往往是受损,与双相障碍相关疾病严重程度12]。链球菌肝病杂志是一个共生的口腔细菌,通常形成牙菌斑。美国杂志经常被发现在BD患者口腔菌群和应变显示常见血清型(KTH1)写明ATCC株与标准相比13]。T细胞和外周血单核细胞(PBMCs)双相障碍患者对KTH1抗原,产生干扰素γ(干扰素γ)和白介素(IL) -12 (14]。链球菌抗原引起的各种皮肤测试系统反应,如发热、眼攻击,和生殖器和双相障碍患者的口腔溃疡15]。积累的间接证据表明细菌(或相关抗原)参与双相障碍的发病机制。

过敏反应性反应是一个轻伤的皮肤现象,如针扎,原因主要的皮肤损伤,如溃疡、脂膜炎,和脓皮病,积极过敏反应性反应是包含在双相障碍的诊断标准提出的国际研究小组16]。大量嗜中性粒细胞浸润和随后的t细胞浸润中经常观察病理病变引起的反应,即使没有任何外源微生物(2]。反应的潜在机制在很大程度上仍未知。另一方面,建议特色和一些皮肤自体抗原扮演了一个角色,因为细菌消毒皮肤减少了反应(17]。

热休克蛋白(休克)函数作为其他蛋白质的胞内chaperonin,序列同源性和重要的是发现哺乳动物HSP与微生物之间HSP(表1)。例如,分枝杆菌和链球菌HSP65有超过90%的同源性,和分枝杆菌HSP65和人类HSP60有42%的同源性18]。HSP60/65被认为是双相障碍患者的自身免疫的主要原因由于分子之间的模仿人类和微生物等。在这篇文章中,我们总结当前的理解对HSP BD患者t细胞反应。

残留与人类相同HSP用破折号表示。发现重要的序列同源性哺乳动物和微生物等之间的关系。大肠杆菌派生GloEL片段和人类HSP60有45.2%的同源性。

表1

人类的氨基酸序列比较,中国仓鼠(C) HSP60,大肠杆菌(E)麻风杆菌(M) HSP65 [18]。

2。HSP在BD损伤表达式

雷纳等人发现,单克隆抗体HSP65反应有六个美国杂志菌株和酿脓链球菌(19]。他们透露,免疫球蛋白和IgA HSP65抗体美国杂志在双相障碍显著增加患者与正常对照组相比。他们表现出分子拟态HSP与链球菌抗原并建议HSP-antigen-specific自身免疫双相障碍的发病机制。

在最初的报告之后,研究人员试图确定HSP的表达和分析免疫细胞功能在BD患者活检标本。一些研究人员观察到大量的表情HSP60在BD皮肤23和口腔溃疡病变24,25]。HSP60表达更加广泛25和强烈的23,25在BD病变比其他类型的炎症,如口腔扁平苔癣和复发性口疮的性口炎。不仅渗透细胞,而且血管内皮和上皮细胞表达HSP60 BD皮肤损伤(25]。

我们报道过度Th1细胞功能和异常HSP表达BD患者(8- - - - - -10]。HSP60 mRNA表达被发现在PBMC和肠道组织的BD但不正常的控制(8]。我们发现浸润的单核细胞,包括CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,和CD68 +巨噬细胞表达HSP60,干扰素γ,il - 12在BD患者肠道病变(8,9]。型趋化因子受体5 (CCR)和巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 1βTh1-related趋化因子受体及其配体,在BD患者肠道病变,发现和我们建议CCR5 / MIP1β相互作用中扮演了一个角色激活Th1细胞的迁移8]。HSP60可能扮演了一个至关重要的信号触发Th1细胞过度积累和后续Th1-cell-mediated BD患者肠道损伤的炎症反应激活T细胞和巨噬细胞促进了破坏性的过程。

3所示。双相障碍患者的t细胞反应对HSP肽

雷纳等人分析了短期细胞系刺激的频率有四个选择肽(111 - 125,154 - 172,219 - 233,311 - 326)(图1、表2)来自结核分枝杆菌HSP65在眼部、关节炎和黏膜与皮肤的类型的BD。ocular-type BD患者T细胞反应过度的刺激四HSP肽,尤其是多肽111 - 125和311 - 32620.]。

图1

大肠杆菌 HSP的晶体结构。GroEL片段顶端领域,人类HSP 60的细菌同系物,包括残留191 - 345来自蛋白质数据银行日本(PDBj)。残留311 - 326与人类HSP60 331 - 356彩色和白色。

过度的T -和b细胞反应中观测到的四肽和人类同行BD患者住在欧洲,远东亚洲和中东(10,20.- - - - - -22]。

在我们的研究中,CD4 + T细胞,但不是CD8 + T细胞,产生增生性反应肽336 - 351来自人类HSP60在日本BD患者(26]。我们评估V t细胞受体β基因的使用的T细胞反应病人的肽336 - 351 (22]。为此,我们首先进行PCR扩增的TCR Vβ基因的T细胞刺激肽在体外然后可视化几个乐队代表每个TCR clonotype PCR-single-strand构象多态性(SSCP)技术为基础。V t细胞受体βoligoclonality基因被发现在T细胞被刚从外周血分离和完全相同的PCR产物明显增加与肽刺激后336 - 351 BD患者。这些数据表明HSP-specific BD患者T细胞抗原驱动显示扩张的HSP刺激和HSP肽活性在BD外周血T细胞增加。的纵向研究TCR clonotypes 6 BD患者显示特定的寡克隆扩张t细胞clonotypes与葡萄膜炎的严重程度(22]。

4所示。t细胞激活和HSP60/65

HSP60/65提出的抗原呈递细胞(apc)不仅刺激αβT细胞,也γδT细胞在口腔粘膜免疫中发挥了重要作用是抵抗微生物的第一道防线。人们认为Vγ9δ2 + T细胞,一个主要的子集γδ外周血淋巴细胞(PBL)的T细胞识别细菌产生的抗原(26]。Vδ1 +γδT细胞反应压力诱导的主要组织相容性复合体类我相关链(云母)主要表达在受损的肠道上皮细胞(28]。

Vδ2 +γδ在外周血T细胞增加,而Vδ1 +γδ增加T细胞在支气管肺泡灌洗液和双相障碍患者的脑脊液29日]。浸润细胞HSP表达,γδ口腔溃疡的患者的t细胞数量增加(23,25]。

我们发现CD45RA + Vγ9δ2 +γδT细胞在BD PBL无论疾病活动增加。Vγ9δ2 +γδT细胞在BD - 2受体表达的活跃阶段β链和HLA-DR,表明这些细胞被激活在活的有机体内(30.]。CD45RA +γδT细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)α包含穿孔素和颗粒。此外,Vγ9δ1 +γδT细胞优先回应美国杂志限制派生KTH1无HLA抗原(31日]。它是可能的γδT细胞对HSP在外周血和影响病变,提高双相障碍患者的炎症。

5。Th17细胞和HSP

最近,经典的Th1 / Th2范式被发现的挑战不同子集的T辅助细胞(27)(图2)。Th17细胞产生大量的促炎细胞因子,包括IL-17 IL-17F IL-21, il - 22生成。il - 6、IL-21和转化生长因子(TGF)β据报道在Th17细胞的分化中扮演一个角色在存在IL-23激增。调节性T细胞(Treg)控制T细胞免疫反应和还需要TGFβ为他们的分化(27)(图2)。

图2

27 在人类当前视图的CD4 + t细胞亚群(]。天真的CD4 + t细胞分化成几个t细胞亚群的存在适当的细胞因子。的细胞因子,相应的信号分子表达和转录因子调节血统的承诺。Th17细胞需要IL-23扩张。

TGFβ通过TGF激活Smad通路β受体I / II复杂和激活Smad蛋白质导致forkhead盒P3 (Foxp3)表达的主基因Treg细胞(32)(图3)。TGFβ还p38增殖激活蛋白激酶(MAPK)负责监管Th17细胞分化[32,33]。TGF的存在β,il - 6 / STAT3信号通路中起关键作用的减少Foxp3表达和视黄酸受体相关的感应孤儿受体C (RORC)表达的主基因Th17细胞(34)(图3)。也有报道称,STAT3和MAPK在免疫耐受诱导和Treg细胞分化[35,36]。信号分子如STAT3和MAPK可能转换积极和消极信号取决于周围的微环境。为了解决这些问题,还需要进一步的研究。此外,特定的抗原如HSP直接或间接监管Th17和Treg细胞之间的平衡37- - - - - -40]。

图3

β β 27 β 32 33 β 34 41 42 43 44 45 42 44 46 β β 倾斜的示意图表示Th17 / BD患者Treg细胞分化,一个假设。TGF通过TGF激活Smad通路受体I / II复杂,激活Smad蛋白质导致forkhead盒P3 (Foxp3)表达的主基因Treg细胞(]。TGF还p38增殖激活蛋白激酶(MAPK)负责监管Th17细胞分化[,]。TGF的存在,il - 6 / STAT3信号通路中起关键作用的减少Foxp3表达和视黄酸受体相关的感应孤儿受体C (RORC)表达的主基因Th17细胞(]。在双相障碍患者,单核细胞和T细胞过度分泌的il - 6在HSP (]。超表达RORC [,),underexpression Foxp3 [,),和更高的频率Th17细胞(- - - - - -,BD患者。PHA)报道:植物凝集素,TGFR我/我我: TGF受体类型I和II, STAT3信号传感器和转录激活3。

过度生产BD患者,单核细胞和T细胞il - 6在HSP (41]。超表达RORC mRNA (42,43),underexpression Foxp3 [44,45,高频Th17细胞(42- - - - - -44,46BD患者被报道。我们最近报道,TGFβ/ Smad T细胞信号通路是应对BD患者(47]。我们还报道,双相障碍患者的CD4 + T细胞显示更高的灵敏度IL-23和产生更多的干扰素γ和IL-17,与正常对照组相比43]。最近的全基因组关联研究白介素受体识别β2 (IL-12Rβ2)/ IL-23受体和il - 10基因BD易感基因(48,49]。基于上述发现,我们提出,HSP Th17细胞诱导失衡Treg细胞双相障碍患者(图3)。进一步研究HSP Th17细胞分化是必要了解双相障碍的发病机制。

6。通常toll样受体和HSP60/65

通常扮演着一个关键角色,在先天免疫系统识别的微生物。激活树突状细胞的TLR配体是一个关键事件的起始先天和适应性免疫反应。几类的TLR配体识别与不同的TLR家族的成员。TLR2 /复杂CD14和TLR4 APC / CD14复杂的建议是重要的认识到HSP60 [50报道,TLR2/6异质二聚体促进单核细胞il - 6生产(51]。我们需要研究异质二聚体的表达,因为患者il - 6浓度升高在BD (41]。

我们发现TLR2和TLR4 mRNA表达BD ileocaecal溃疡病变,但不影响网站的BD和克罗恩病病变。我们可以发现,il - 12生产TLR2 +巨噬细胞位于邻近CD3 + T细胞。HSP60表示在同一地区的肠道病变9]。我们建议TLR / HSP60交互诱导破坏性Th1-type反应在BD患者肠道病变。

7所示。结论

这里我们回顾了热休克反应性t细胞对双相障碍的发病机制及其贡献。可能休克蛋白调节t细胞分化通过几个交互。细胞之间的相互作用和HSP-derived肽MHC (22)和白介素及其受体之间8- - - - - -10BD患者)可能引起异常t细胞分化(图4)。MIP1之间的交互β和CCR5是诱导迁移的致病性T细胞(8]。TLR2/6异质二聚体参与il - 6生产(51],因此我们需要研究异质二聚体的表达在BD患者。重要的是要澄清是否HSP带来一代致病Th17细胞BD患者因为Th1和共享一个共同的结构(IL-12R Th17细胞β1)受体复合物的特点,即IL-12R和IL-23R [52]。

图4

22 8 10 4 β 8 51 HSP60通过多种途径调节Th1细胞分化,一个假设。细胞之间的相互作用和HSP-derived肽MHC ()和白介素及其受体之间- - - - - -BD患者)可能引起异常t细胞分化(图)。MIP1之间的交互和C-C-type趋化因子受体5 (CCR)提出诱导迁移的致病性T细胞(]。TLR2/6异质二聚体参与il - 6生产(),因此我们需要研究双相障碍患者的异质二聚体的表达。

确认

这部分工作是支持由遗传病疾病研究委员会研究的特定疾病健康科学研究经费来自卫生部、劳动和福利,日本。

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