异质性在多发性硬化症:抓表面的一种复杂的疾病

文摘

多发性硬化(MS)是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。虽然女士的病因和发病机制进行了广泛的调查,没有单一的通路,可靠的生物标志物,诊断测试,或特定的治疗还没有被确认为所有女士的病人。这个失败背后的原因之一可能是宽阔的异质性观察女士人口中。女士是高度可变的临床过程,包括几个子类和变异。此外,除了完善协会与HLA-class II DRB1 * 15:01等位基因,其他基因变异变化显著不同群体和个人。最后病理及免疫学研究表明,不同的路径可能是活跃在不同的医学患者。我们得出这样的结论:这些“亚型女士”仍应被视为同一种疾病的一部分,但假设时空的遗传和环境的影响代理不同影响女士。这些因素非常相关,结果预测和个性化医药代表现代研究的中心目标。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种使人衰弱的疾病,中枢神经系统(CNS)的病理特征是髓鞘和轴突退化损失。虽然已经过去100多年夏科,Carswell) Cruveilhier,女士和其他人的临床和病理特征描述,这种疾病的病因和发病机理尚未确切已知的(1]。

目前没有可靠的诊断测试,但仍然是一个临床诊断与支持paraclinical证据。临床诊断的基础是建立疾病活动影响了不止一个中枢神经系统的一部分,在不止一个场合(传播在时间和空间)。这可能是辅以调查如核磁共振、脑脊液(CSF)电泳和诱发电位测试(1]。

遗传和环境因素都被证明能增加女士的风险和只有少数功能共享大多数病人女士:炎症的存在,脱髓鞘和轴突在中枢神经系统内,损失,eb病毒(EBV)感染的历史和非特异性的检测寡克隆免疫球蛋白g CSF中乐队已经多达95%的病人(女士所示2,3]。

然而,没有共同目标抗原识别,没有单一的诊断测试是目前可用的和可靠的生物标志物的疾病活动也缺乏。另外,女士的特点是一个非常广泛的和广泛的临床特征方面的异质性,遗传学,发病机理和响应性治疗。综上所述,这些观察女士提出的问题是否有更多的疾病,而不是一个单一的实体。在本文中,我们的目标是提供一个更新的临床分析,遗传、病理和免疫异质性。

2。临床特征

女士的鉴别诊断是不简单。几个条件,如感染、脑血管疾病和自身免疫性疾病可以模拟临床特征和白质的变化中看到女士此外,一些障碍视为变体女士和患有这些条件以后可以发展一种经典的女士或显示疾病当然是经典的区别因此,女士在光谱可以区分女士经典(及其子目录)女士和女士变体(表1)[4]。

2.1。经典的女士

经典女士是高度可变的临床过程,从个人显示偶尔感觉妨害重型患者发病后几个月内课程和死亡。

女士大约85%的患者表现为临床孤立综合征(CIS),后来发展复发缓和形式(名RRMS),急性发作的症状的缓解期。随着时间的推移,每集康复是不完整的积累和持续的症状。大约70%到80%的名RRMS案件将进入二级进步阶段(spm) [1,4]。大约15%的患者出现女士的主要进步形式女士(项目组合管理系统),它的特点是一个逐渐进步的从疾病发病的临床过程。最后,一小群患者被诊断为进步复发女士(人口、难民和移民事务局)中只有部分或没有复苏后发生急性加重和残疾在逐步地积累。

女士,使得问题进一步复杂化的临床情况下,当然是非常变量即使在子组。名RRMS病例的临床结果不同非常温和形式的疾病,其中只有最小的残疾(扩大残疾状态量表,)是实现在一段时间内超过20年后发病(轻度MS)快速发展的形式,实现二次发展几年后(恶性)女士5]。此外,在女士的次要进步阶段,残疾进展可以被收购,因为未能恢复复发(复发spm)或在缺乏临床明显复发(非复发spm) [6,7]。在项目组合管理系统疾病的结果也存在差别。在最近的一项研究中,时间达成eds 6测量在一个大的项目组合管理系统的病人。有趣的是,进展的速度比其他先前的研究证明是慢(14年和7.1年和8.5年的eds 6)。此外,一个显著的变化被发现在相同的项目组合管理系统组25%的患者达到6的eds小于7.8年,25%超过27年(8- - - - - -10]。

可怜的结果变量包括男性性别,频繁复发的头两年,第一次和第二次攻击之间的短时间内,没有全面复苏的第一次攻击后,基线MRI T2负载高,电机和小脑临床体征,非洲种族[1,4,5,11]。然而,这种变化背后的原因仍然未知,虽然良性疾病患者10年或更长时间倾向于保持稳定,而不是进步,女士的长期临床结果很大程度上保持着不可预知的(12]。

2.2。女士变体

众所周知,四个条件相似的经典形式女士和女士还不清楚到什么程度及其变体有着共同的病因和病理特点。

Neuromyelitis视(动)或德维克氏病是一种严重的中枢神经系统脱髓鞘疾病优先影响脊髓和视神经(13]。尽管一些流行病学和临床特征区分动和女士,是否这两个条件是两个完全不同的实体或一枚硬币的两个面一直争论不休。一个重要的区别的发现是基于患者的血清的检测特定的水通道蛋白4抗体绑定,一个通道发挥核心作用在中枢神经系统(水体内平衡14]。随之而来的检测相同的抗体的病人患有的亚洲optical-spinal形式导致女士的假设动,这种特殊形式的女士可能代表相同的实体(13]。

马尔堡的变异特点是暴发性脱髓鞘女士和严重的轴突丧失,迅速导致极端的残疾甚至死亡。类似的疾病过程存在于Balo同心硬化的病理特征是病变的存在(被MRI)以同心圆的退化和正常组织。最后,谢耳德氏病是一种脱髓鞘疾病通常影响孩子和特点是大型和汇合的白质病变。更多细节女士变体可以找到其他地方(15,16]。

这些变体的存在这一事实动现在承认作为一个单独的实体从女士提出的问题是否类似的差异可能负责进一步分层在MS谱。

3所示。遗传学

3.1。异质性在易感位点

女士决定遗传易感性的主要作用是由人类白细胞抗原(HLA)基因驻留在主要组织相容性复合体(MHC)地区。每个HLA等位基因的特点是集数字用冒号分开。第一组数字描述了等位基因群体,通常对应于血清抗原。第二组数字是用来区分等位基因是同一组的一部分,但不同的氨基酸序列编码的蛋白质。

女士与MHC是首次证明了在1970年代(17]。协会后来细映射到扩展II级单体型HLA-DRB5 * 01:01-HLA-DRB1 * 15:01-HLA-DQA1 * 01:02-HLA-DQB1 * 06:02北欧洲人(18),现在被广泛承认,所扮演的主要角色是HLA-DRB1 * 15:01等位基因。值得注意的是,这种等位基因被发现增加的风险在几乎所有女士的人口研究和掺合料扫描一个美国黑人群体进一步提出了一个重要角色HLA-DRB1 [19- - - - - -21]。

另一方面,正面或负面几个HLA-DRB1等位基因与女士和这些关联发生显著的变化在人口(22- - - - - -29日]。例如,在撒丁岛人与DRB1 * 03:01女士DRB1 * 04:05和DRB1 * 13:03等位基因(29日]。相反,其他等位基因群体DRB1 * 01、DRB1 * 10, DRB1 * 11和DRB1 * 14日在加拿大和DRB1 * 09年在日本已被证明产生一种保护作用[26- - - - - -28,30.]。此外,一些研究调查的存在HLA-class我类II基因座的等位基因独立行事。抗原* 02 HLA-B * 44和HLA-Cw * 05等位基因已被证明降低女士的风险调节后的DRB1 * 15:01 [31日- - - - - -34]。当前列表HLA-class I和II级MS-associated等位基因表提供2。

这个场景更为复杂的MHC地区广泛的连锁不平衡的存在独联体和反式上位不同HLA-class II基因(图1)[26,27,35,36]。

然而,MHC不是唯一的易感性女士与遗传有关。最近的全基因组协会(GWA)研究显示适度的多个女士non-MHC易感性位点的存在影响(37- - - - - -54]。当前列表相关的完善的变体如表所示3。

绝大多数的这些基因参与了免疫系统,这支持了假设女士是一种免疫介导的疾病的中枢神经系统。然而,正如他们广泛的表达谱(见表3),不同的路径在先天和适应性免疫反应可能参与女士发病机理。有趣的是,另一个MS-associated基因(KIF1B)编码驱动蛋白家族成员被认为是负责轴突运输线粒体和突触囊泡的前兆,也表明初级神经退行性组件可能发挥作用在[女士47]。

除了这些基因,其他几个人一直与女士,但目前缺乏相关的复制。然而,这并不意味着假阳性。仔细探查情况下和控制是一项基本要求,是不容易实现,特别是在异构的疾病如女士此外,即使是在一个完美的设计研究中,缺乏复制可以简单地解释为不同角色在不同人群中扮演了同样的变体。基因如STAT3和CBLB已经与分别在芬兰和撒丁岛人人口女士,女士却没有被其他研究复制。有趣的是,STAT3是一个转录因子参与天真的CD4 + T细胞的分化Th17细胞,而CBLB已表现出消极调节T和B细胞受体激活(55,56]。虽然假阳性协会很可能是负责这种不一致,这些基因免疫所扮演的角色提出了假设一些基因变异可能更容易识别或病因在某些孤立的人群更相关。

3.2。在结果基因座异质性

几项研究也调查了基因变异和临床结果之间的联系。在加拿大的一份报告中,HLA-DRB1等位基因频率比较温和的(名RRMS之间在一段时间内> 20年)和恶性肿瘤(项目组合管理系统或rpm发病后5年内)女士的案例。DRB1 * 01被证明是预防严重疾病零星和家族,有趣的是,家庭的情况下,保护作用的DRB1 * 01只是重要的一部分时DRB1 * 01-DRB1 * 15:01基因型。HLA-DRB1 * 15:01之间均匀分布而不是温和的女士和恶性患者,虽然更大比例的DRB1 * 15:01纯合子患者被发现恶性组(57]。DRB1 * 01的保护作用被证实在澳大利亚的984名RRMS患者和246项目组合管理系统,但只有在DRB1 * 15的等位基因(类似于加拿大家庭情况下)。此外,DRB1 * 04也负相关的项目组合管理系统(58]。

相反,在西班牙女士群体DRB1 * 01和DRB1 * 04被发现被关联到一个较短的时间达成eds 6 (59]。最后,在法国一个大型研究,DRB1 * 15:01之间的正相关,疾病进展中显示名RRMS但不是项目组合管理系统组(60]。虽然这些发现似乎矛盾的差异可能是由于研究设计:比较项目组合管理系统和名RRMS可能无法引起重要成果影响女士子组内的巨大的临床变化。同时,正如前面提到的,同样的变异可能扮演不同的角色在不同的人群。

HLA基因被认为是参与免疫介导性疾病在抗原表示通过他们的作用。因此不同的一个原因MS患者HLA-DRB1等位基因可能导致不同的结果可能是由于抗原特异性。髓鞘是一个复杂的结构组成的各种类型的脂质(鞘糖脂、胆固醇和磷脂)和蛋白质等含蛋白脂质蛋白(PLP),髓磷脂碱性蛋白(MBP) myelin-associated糖蛋白(MAG) myelin-oligodendrocyte糖蛋白(MOG),和2′3′-cyclic-nucleotide-3′磷酸二酯酶(CNP) (61年]。上面所有的组件被认为是候选抗原,但迄今为止没有证实抗原(女士61年]。疾病的复杂性和异质性的MHC等位基因建议不同的髓磷脂相关组件或整个复杂的髓鞘结构可能的目标免疫反应。不同的抗原特异性和髓鞘内的蛋白质所扮演的角色可能会导致不同的临床结果在一个特定的方式。

Non-MHC位点也被调查和一系列相关基因已经被不同的疾病表型标记如发病的年龄、疾病严重程度、病变负载和脑萎缩。有趣的是,基因实体分析表明,其中许多基因参与了神经过程和几个细胞机制,但还需要进一步的研究来证实这些发现(62年]。

4所示。病理学

4.1。复发与进步的女士

女士是硬化的斑块的病理特点,代表一个过程的结束阶段涉及炎症脱髓鞘,remyelination astrocytosis,轴突退化。然而,这些过程发生的顺序仍然是未知的(1]。

在复发缓和阶段,经典的病理发现是活跃的白质炎性脱髓鞘斑块中显然起着核心作用。Myelin-laden巨噬细胞和(在较小程度上)CD8 + T细胞在病变,而CD4 + T细胞(Th1和Th17)被发现主要血管周的地区和相对较小的数字在薄壁组织(63年- - - - - -66年]。皮质脱髓鞘病变也存在和已被证明与皮质萎缩,疾病进展,身体残疾,在后期和认知障碍67年- - - - - -70年]。有趣的是,皮质髓鞘脱失以来似乎存在复发缓和阶段但在次要进步阶段变得更加突出71年]。此外,在对比与白质,灰质病变通常显示非常低的年级的T细胞和B炎性浸润[67年]。

在女士的进步阶段(spm)和项目组合管理系统、神经退化证明的主要病理发现和发生的背景区分病理性免疫反应似乎从中央免疫系统(独立行动64年,71年]。T细胞仍然是主要的细胞群中发现慢性病变但它们稀少,主要位于血管周的空间,而小胶质细胞、B细胞和浆细胞越来越突出(72年,73年]。此外,一些研究显示B细胞的存在集群类似脑膜内生发中心的结构(74年,75年]。这些B细胞已报告EBV,虽然这一发现缺少复制(76年,77年]。最后,炎性浸润也发现在正常白质(NAWM) T细胞(主要是CD8 +)和深远的小胶质细胞活化与脑弥漫性轴索损伤有关,不与数量,大小,位置,和破坏性的活跃病变(64年,71年,78年]。

4.2。病态的异质性

异质性的存在活跃的白质病变主要是讨论自Lucchinetti等人定义四个不同类型的活动斑块的解剖()和活组织检查()样品,强烈建议多个疾病假说(表4)[7]。

然而,这些研究结果的解释必须谨慎,有几个原因:(1)活检代表和可靠的数据绑定低于尸检材料(79年]。(2)斑块的病理标准用于定义活动仍然缺乏一个自信的验证,这可能会破坏整个分类。(3)补体的激活模式(II)并不容易解释formalin-fixed组织和已被证明是一个不变的和非特异性的特点不仅女士还其他白色物质条件(79年- - - - - -81年]。(4)凋亡少突胶质细胞(模式III)可以是误认为是其他凋亡细胞,特别是淋巴细胞,或仅仅是混杂因素的结果这样的终端缺氧(79年]。(5)部分Balo病变(模式3)是一种常见的发现复发汇款患者和已被证明在其他模式的病变(女士81年,82年]。(6)最后,目前尚不清楚这些病理结果应该在多大程度上的病变以自信地将它们定义为一个特定模式的一部分。

综上所述,这些观察结果表明,这些不同类型的白质病变的更可能是部分相同的频谱或反映髓鞘脱失而不是代表单一的不同阶段和不同病理实体(63年]。

现在被广泛承认,疾病进展取决于积累神经元变性和皮质萎缩。这些是否达到由于炎症和髓鞘脱失或代表一个独立的神经退行性过程一直争论不休。从理论上讲,五个途径可能参与和负责神经损伤:(1)白质脱髓鞘病变,(2)灰质脱髓鞘病变的四种不同(表均有描述5)[83年),(3)NAWM的弥漫性炎症,(4)B细胞囊位于脑膜已被证明与区域的皮质萎缩(64年,74年),和(5)主要独立神经退行性过程84年,85年]。

而不是独立行动,这些机制可能会共同行动,但在不同程度上患者特定的方式。这些差异会导致病态的异质性女士。

5。免疫表型

5.1。细胞类型的复杂性

很长一段时间,女士通常被视为CD4 +辅助T细胞- (Th)介导的免疫紊乱。这一概念主要源自HLA-class II协会的易感性女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎Th细胞所扮演的重要角色(运算单元),女士的啮齿动物模型中,一个MS-like脱髓鞘疾病是引起注入myelin-specific CD4 + T细胞(86年]。然而,尽管治疗用抗体il - 12的p40亚基,这是重要的Th1细胞分化,(可以防止实验性自身免疫性脑脊髓炎87年),使用ustekinumab(另一个相同的亚基)抗体生产没有好处在二期临床试验88年]。这些结果凸显了更复杂的免疫发病机理女士相比,运算单元模型。

有趣的是,女士是最一致的免疫功能存在的免疫球蛋白g寡克隆乐队中发现高达95%的MS患者的CSF (3]。虽然他们的特异性有待解决,他们的存在代表异常B细胞活化在中枢神经系统内。其他最近的研究表明在MS发病机制相关的B细胞所扮演的角色的T细胞的激活,独联体转换女士,疾病进展和发展(76年,77年,89年- - - - - -91年]。女士的B细胞所扮演的重要角色是进一步支持的显著减少炎性病变和临床复发观察B细胞耗尽时使用anti-CD20单克隆抗体美罗华(92年,93年]。

T细胞也很重要,最近的一些研究针对的是T细胞亚型的识别主要参与女士的免疫发病机理。

CD8 + T细胞代表最大的T细胞在急性和慢性病变女士子集。此外,他们显示寡克隆扩张在中枢神经系统内强烈建议他们贡献女士发病机理(94年- - - - - -97年]。

白介素17 (IL-17)生产T辅助细胞(Th17细胞)最近被确认为一种T细胞的不同子集强烈参与自身免疫(98年,99年]。Th17细胞的核心作用已经被一些研究报告建议女士:(1)IL-17 + T细胞活跃的存在病变[女士66年),(2)增加CD4 + T细胞的能力来自病人产生IL-17女士在多克隆有丝分裂原或myelin-specific抗原刺激One hundred.),(3)更高频率的Th17 CSF的独联体和名RRMS患者复发而不是汇款阶段(101年),(4)高表达的转录因子统计3(调节CD4 + T细胞的分化成Th17细胞)在复发阶段的女士102年),(5)upregulation mir - 326 (Th17细胞分化的一个积极的监管机构)名RRMS患者经历复发与汇款例和健康对照组相比(103年]。然而,尽管这些发现强烈支持的角色女士Th17细胞,这些细胞是否诱发疾病或仅仅是一个标记活动仍然是一个挑战性的问题。

主要的角色类型的调节性T细胞(CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg)在女士也进行了广泛的调查。名RRMS患者,这些亚群显示一个受损的抑制能力和多克隆激活myelin-specific T细胞与控制(104年- - - - - -106年]。有趣的是,他们的抑制功能之间的相关性和维生素D水平也被报告给一个潜在的解释维生素D水平之间的关系和复发率107年,108年]。此外,最近胸腺移民亚似乎扮演了重要的角色,因为他们被证明是减少,包含一个显著降低的T细胞受体切除圈数名RRMS比正常对照组(109年,110年]。最后,必须指出的是,CD4 + CD25 + FOXP3 + treg只代表一个监管细胞类型和其它子集也被证明参与更多细节女士调节性T细胞在其他地方可以找到女士(111年,112年]。

这些研究证实的一个伟大的女士免疫系统中的免疫异质性与几个不同的细胞类型都可能涉及。此外,它必须强调,在所有提到的研究,病例和控制之间的差异往往是非常微妙的,没有免疫发现目前可以用作生物标记的疾病活动。

5.2。个体的复杂性

免疫表型出现的大部分数据来源于研究在有限数量的病人,通常名RRMS患者。然而,即使在这些有限集,可以欣赏异质性。最近的一项研究广泛调查仪的一大群名RRMS和CIS患者。有趣的是,两名RRMS和独联体病例显示CD8的频率下降^低CD56 + CD3, CD4−−细胞自然杀伤(NK)配置文件,添加的假设NK监管属性也可能减少[女士113年]。此外,在相同的研究中,两名RRMS和CIS患者显示集群分成三个不同的组:第一个是CD8的低频率的特征^低CD56 + CD3细胞CD4−−在第二和第三的变化频率的大颗粒和CD14 +细胞,分别为(114年]。

另一个最近的研究和使用实验性自身免疫性脑脊髓炎名RRMS患者显示β干扰素(IFN -微分反应β)治疗。有趣的是,干扰素,β更有效的Th1相比Th17-induced运算单元。同样,在名RRMS患者更高IL-17F浓度血清中发现nonresponders相比反应者。无也显示与类固醇政府糟糕的疾病和有较高数量的复发115年]。

最后,在考虑女士的免疫学变化来源时,有趣的是,Th17的分化和CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞是紧密相关的。天真CD4 + T细胞的分化Th17细胞或亚群已被证明是依赖TGFβ在抗原刺激。高水平的TGFβ促进Treg生产,而低剂量的TGFβ产生相反的效果,增加Th17转录因子的表达RORγτ导致生产Th17细胞。的灵活性Th17-Treg系统进一步证实了TGF的能力β实际上,白细胞介素6通过ROR重组亚成Th17细胞γτ分别和STAT3通路(111年,116年]。因此,免疫系统优先偏向生产Th17或Treg子集可能代表进一步女士的个人间的异质性来源或多或少,导致严重的复发率和临床过程。

综上所述,这些研究表明,不同的细胞可能参与一个特定的方式,这些差异可以影响疾病和对治疗的反应。

6。结论和观点

我们已经看到如何女士临床特征、遗传学、病理学、免疫学表型表现出高度的个人和种族之间的差异。值得注意的是,没有一个通路,可靠的生物标志物,诊断测试,具体治疗所有病人女士还没有被确认。然而,有几个共性中亚型女士:协会HLA-DRB1 * 15:01等位基因已被证明在各种各样的人群和在临床亚型(女士20.];同样,低维生素D水平现在是建立环境风险因素(女士108年];此外,令人吃惊的是,超过99%的病人被发现女士与EBV感染(117年]。这些观察结果使我们得出结论,尽管广泛的异构性,没有足够的证据来维护,代表一个女士的病因不同的障碍。我们认为,遗传和环境因素发挥核心作用不仅在发病触发还在修改过程中疾病通过影响个体神经敏感性和免疫反应。这可能导致广泛的临床,病理和免疫异质性在MS患者身上观察到。

本文中描述的差异仍然重要注意事项准确研究设计以及个性化治疗MS患者的最终目标。目前,应对目前批准的药物引起的β、醋酸glatiramer、米托蒽醌和natalizumab)女士在整个人口中明显不同。此外,没有治疗可以阻止疾病进展(118年]。更清晰的理解女士表型的异质性是必需的,为了达到有效治疗所有患者MS。

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