标志”src=

自身免疫性疾病
PDF
自身免疫性疾病/2011年/文章

在这一页上

文摘 介绍 结论 引用 版权
特殊的问题

多发性硬化症

把这个特殊的问题

评论文章|开放获取

体积 2011年 |文章的ID 807426年 | https://doi.org/10.4061/2011/807426

凯末尔Ugur像,Meryem Gulfem猛烈的一击,Sermin Genc,图Genc, ”小分子核糖核酸和多发性硬化症”,自身免疫性疾病, 卷。2011年, 文章的ID807426年, 27 页面, 2011年。 https://doi.org/10.4061/2011/807426

小分子核糖核酸和多发性硬化症

凯末尔Ugur像,1 Meryem Gulfem猛烈的一击,1 Sermin Genc,1 和 图Genc1

1神经科学,健康科学研究所,Dokuz Eylul大学Inciralti, 35340伊兹密尔,土耳其

学术编辑器:Sreeram Ramagopalan
收到了 2010年9月01日
接受 2010年10月16日
发表 2010年11月11日

文摘

小分子核糖核酸(microrna)最近出现了一个新类基因表达的调节器。microrna基因控制蛋白质合成目标mrna平移镇压或退化在转录后的级别。这些非编码rna是内生的,大约22个核苷酸单链分子在长度和角色在多个方面的免疫力,从监管发展的关键细胞玩家激活免疫反应和功能。最近的研究表明,参与免疫反应导致自身免疫失调的microrna。多发性硬化(MS)是一个慢性的例子,瀑特异性自身免疫性疾病,microrna在外围免疫调节免疫反应室和大脑中的神经炎症过程。对于女士来说,microrna有潜力作为修改的药物。在这篇综述中,我们总结当前microrna的生物起源的知识和行动模式和不同角色的microrna在调节免疫和炎症反应。我们也回顾microrna在自身免疫的作用,关注新兴数据关于microrna的表达模式女士最后,我们将讨论潜在的microrna的疾病标记和一个新的治疗目标更好地理解女士女士microrna的作用将提高我们对这种疾病的发病机理。

1。介绍

小分子核糖核酸(microrna)代表一个类的非编码RNA分子,细胞和发育过程中扮演关键的角色通过调节基因表达的转录后的水平。microrna是内生的,进化保守,单链RNA大约22个核苷酸长度抑制蛋白编码基因的表达通过平移镇压通过与互补碱基对信使核糖核酸(mRNA)和/或通过促进降解目标信使RNA的降解(1,2]。自识别microrna lin-4作为管理者在线虫发育时间秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)1993年3,4),超过17000种microrna在142年被公认。目前,1048个人类microrna在microrna的注册表中注册(miRBase) microrna是最常用的数据库(2010年9月16日发布,http://www.mirbase.org/)[5]。miRBase报告672年microrna在老鼠,老鼠和408年microrna与新microrna不断被发现,尽管只有一小部分microrna的生物功能已被阐明。microrna预计监管多达三分之一的人类蛋白质编码基因。解开microrna的平移沉默网络仍然是一个挑战,部分原因在于个人microrna通常目标几个记录,而只有一个特定的基因和一个信使rna可以由几个不同的microrna行动合作(2]。核糖体目标mrna分析实验表明,microrna调解的不稳定导致蛋白质水平降低(6]。microrna扮演重要的角色在不同的生物过程,如开发中,细胞增殖和分化、细胞凋亡、肿瘤形成,新陈代谢,血管增生和炎症。microrna的表达最初的水平控制在transcriptionby转录因子调节的生产miRNA-containing主要记录在特定的细胞类型开发或以应对不同环境信号。microrna的表达和功能的失调与各种人类疾病,包括癌症、神经退化和自身免疫7,8]。

哺乳动物的免疫反应的调节microrna快速积累数据(目前是一个概念证明了这一点9,10]。microrna有独特的表达谱细胞的先天和适应性免疫系统和监管的关键角色的细胞发育和功能。最近的研究集中在networkwide microrna的角色或个人microrna的功能显示,这些小的非编码rna参与T细胞和B细胞分化在胸腺和骨髓,分别。适应性免疫的效应阶段期间,microrna导致T细胞的分化功能血统,类切换和生发中心形成的B细胞和活化抗原递呈细胞(apc)通过模式识别途径(11]。microrna也直接参与先天免疫和转导信号通过toll样受体(通常)和随后的细胞因子反应(12]。一半的先天免疫基因预测microrna的直接监管下。microrna的容量调节T细胞和B细胞的生存和死亡,控制microrna的表达是至关重要的防止适应性免疫细胞不受监管的扩散导致癌症或自身免疫(13,14]。在自身免疫性疾病和microrna的microrna表达不同监管可能影响自身免疫的发展或预防。microrna的失调与自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、牛皮癣、和[女士15- - - - - -17]。女士是最常见的自身免疫性疾病的中枢神经系统(CNS)。神经炎症,它是一种慢性和脱髓鞘疾病中髓鞘特定autoreactive CD4 + T细胞成为外围激活免疫舱,穿过血脑屏障(BBB),并促进神经系统残疾(18,19]。两个基因(HLA类型)和环境原因女士建议。最近,全基因组关联研究已经确定了其他潜在的易感位点(女士20.,21]。最近的研究表明,microrna的失调可能导致的发病机制女士因此,更好的理解microrna的机制可能会揭示,不仅女士也对潜在的发病机制的方法来管理,甚至抑制疾病。在本文中,我们简要概述microrna的生物起源和行动机制和总结最新进展在我们理解microrna在管理免疫反应的功能。然后我们回顾发展知识的角色microrna在自身免疫和新兴数据关于女士终于microrna的表达模式,我们也讨论microrna的潜在疾病的诊断和预后指标类型和状态,小说在女士治疗目标。

2。小分子核糖核酸

2.1。MicroRNA生源论

处理所有microrna并通过一个复杂的生物起源过程涉及多个成熟蛋白质催化剂,辅助蛋白质,和协调的一系列事件后大分子复合物。读者被称为优秀的最近评论microrna的生物起源及其监管的详细讨论22- - - - - -25]。小分子核糖核酸可以被独立的编码基因,但也可能被处理从不同的RNA的物种,包括内含子, utr mrna,长非编码rna,转位因子,基因重复(26- - - - - -32]。microrna表达研讨会核苷酸最初RNA分子转录的RNA聚合酶II只要主要microrna (pri-microRNAs)。尽管大多数microrna基因转录的RNA聚合酶II,一群人类microrna最近被证明利用RNA聚合酶III的转录(33]。Pri-miRNAs通常是3到4个碱基长单链rna 帽, 保利(A)的尾巴和复杂的二级结构34- - - - - -37]。原子核中的Pri-miRNAs处理成一个或多个precursor-miRNAs (pre-miRNAs)大约70 - nt循环结构。处理是由一个叫微处理器组成的复杂的蛋白质复合体的核酸酶Drosha(核核糖核酸酶III)和链rna结合蛋白,人类先天性胸腺发育不全综合症临界区基因8 (DGCR8)(也称为帕沙蝇)(35,37- - - - - -42]。Drosha函数作为催化亚基而DGCR8认识到RNA衬底。Pre-miRNAs出口从细胞核,细胞质中由exportin-5特别认识到结束Pre-miRNAs结构特征(43- - - - - -46]。在细胞质中,另一个核糖核酸酶III,称为小礼帽,进一步处理pre-miR为成熟的microrna是双链(microrna的双工)47,48]。帽子处理后,microrna的双解除和链(称为microrna的链或导链)绑定到一个Argonaute 2(前2)蛋白质(eIF2C2人类)的过程称为microrna的加载或组装,而互补链(称为microrna *链,明星链或乘客链)是退化。效应复杂,介导催化mRNA乳沟被称为RNA-induced沉默复杂(RISC)和介导转化的效应复杂镇压由microrna称为micro-ribonucleoprotein复杂(miRNP) [49- - - - - -51]。单链成熟microRNA必须与RISC。成熟的小分子核糖核酸纳入miRNP(图1)。在这个复杂的,包括Dicer-transactivation-responsive rna结合蛋白(TRBP) -PACT-Ago 2,小分子核糖核酸可以通过两种机制:差别直接对这些转化抑制和目标mRNA劈理(52- - - - - -55]。完美匹配与目标导致信使rna降解而部分匹配导致转化抑制。


图1
microrna基因转录Pri-miRNA的形式。DGCR8-Drosha复杂流程Pre-miRNA形式运输到细胞质Exportin-5紧随其后。在细胞质中,处理Pre-miRNA帽子microrna的双工。microrna的双工,一个链是加载到RISC复杂,功能信使rna降解或转化镇压。

炎症调节microrna的报道生物起源;TLR配体、抗原或细胞因子可以通过调节调节microrna的表达水平的特定转录因子(2,9,56]。细胞因子,调节帽子的表达导致pre-miRNA处理的变更。β干扰素(IFN - )已被证明能够抑制帽子表达式,从而减少pre-miRNA处理,而干扰素- 诱发pre-miRNA处理(57]。

2.2。检测小分子核糖核酸

microrna的表达模式和目标信息可以帮助评估预测miRNA-target关系相关的可能性在活的有机体内(58]。microrna的表达可以测量通过分子生物学技术,如Northern、核糖核酸酶保护试验、聚合酶链反应(PCR)技术为基础,和高通量分析59- - - - - -61年]。microrna的表达谱第一次产生的小RNA克隆和Northern [4,62年- - - - - -67年]。microrna最初阻碍pcr方法的小尺寸(61年]。然而,由于发展的定量实时PCR、PCR技术已成为非常受欢迎的由于其灵敏度高(62年,68年,69年]。原位杂交提供了进一步洞察组织pri -和成熟的microrna的表达(62年,70年- - - - - -74年]。微阵列技术广泛用于全面分析整个miRNome(全球microrna的表达谱)在组织或细胞系(62年,68年,75年- - - - - -83年]。此外,基因表达系列分析(SAGE)用于小分子rna被用来获得miRNomes [84年]。对圣人的兴趣最近的创新方法是刺激的下一代(深)测序方法,不同的基因组学研究提供了一个强大的工具(85年- - - - - -87年]。总的来说,这些技术进步将大大拓宽了曲目已知的microrna在各种生物系统(61年]。新兴技术microrna的检测和量化,包括luminescence-based,荧光技术,电化学,比色和enzyme-based,基于纳米技术的方法最近被审查(88年]。而表达式分析需要确定microrna与病变组织的表达模式发生改变,这些microrna的功能分析能力来调节目标mrna的表达是必不可少的理解它们对致病性的影响途径和过程。

3所示。小分子核糖核酸和免疫

显然,先天和适应性免疫反应都是极其高度管制。从大量的实验室最近的工作显示,microrna扮演重要的角色在这个复杂的系统(表1)。microrna在免疫细胞有独特的表达模式和发挥关键作用的发展、成熟,功能。
microrna的 表达的细胞 功能 目标
Let-7e 巨噬细胞 先天免疫反应 TLR4
miR-9 髓细胞 免疫反应 NFK B1
miR-17-5p 髓细胞 单核细胞增殖和分化 RUNX1
mir - 17 - 92 B和T细胞 B和T细胞的发展 荡妇,PTEN
miR-21 髓细胞 巨噬细胞活化 IL12a、PTEN PDCD4
miR-34 直流和B细胞 骨髓DC分化 FOXP1、JAG1 WNT1
mir - 125 b 单核细胞 先天免疫反应,TLR信号 肿瘤坏死因子-α
mir - 126 HSC 祖细胞的扩张 HOXA9, PLK2
mir - 132 单核细胞 先天免疫反应 不确定
mir - 142 Treg细胞 Suppresor Treg细胞的功能 AC9
mir - 146 a 单核细胞 先天免疫反应,TLR信号 IRAK-1、IRAK-2 TRAF6
mir - 150 B和T细胞 成熟b细胞生产、t细胞活化 Myb
mir - 155 B和T细胞 先天和适应性免疫反应 援助,BACH1 CEBPB CSFR
巨噬细胞生发中心反应 c-MAF FADD、IKK JARID2,
Ig G级调节 PU.1 Ripk1, soc, TAB2
周边T细胞的发展
mir - 181 a T细胞 T细胞受体信号 援助、BCL2 CD69, DUSP5
B细胞发育 DUSP6 shp、PTPN22 SHP2
mir - 181 b 巨噬细胞,B细胞 B细胞类开关 援助
mir - 196 b HSC 造血干细胞体内平衡 HOX
mir - 223 髓细胞 粒细胞生成 MEF2C
mir - 326 T细胞 th17细胞发展 ETS1
mir - 424 髓细胞 单核细胞分化和成熟 NFIA, PU.1
AC9:腺苷酸环化酶9;援助:Activation-Induced胞嘧啶核苷脱氨酶;BACH1: BTB数控同源性1,基本亮氨酸拉链转录因子1;BCL2: b细胞淋巴瘤2;女子:BCL2-like 11;CEBPB: CCAAT / enhancer-binding蛋白质β;CSFR:集落刺激因子受体;c-MAF:肌肉筋膜纤维肉瘤癌基因相同器官;直流:树突细胞;DUSP5:双特异性蛋白磷酸酶5; DUSP6: Dual specificity protein phosphatase 6; ETS1: v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1; FADD: Fas-Associated protein with Death Domain; HSC: haematopoetic stem cell; HOX: Homeobox protein; HOXA9: Homeobox protein Hox-A9; FOXP1: Forkhead box P1; IKK: inhibitor of NF-kappaB kinase; IL12a: Interleukin-12 subunit alpha; IRAK-1: Interleukin-1 receptor-associated kinase 1; IRAK-2: Interleukin-1 receptor-associated kinase 2; JAG1: jagged 1; JARID2: Jumonji; Myb: Myb oncogene-like; MEF2C: Myocyte-specific enhancer factor 2C; NFIA: Nuclear factor 1 A-type; PDCD4: Programmed cell death protein 4; PTEN: phosphatase and tensin homolog; PLK2: pololike kinase 2; PTPN22: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22; PU.1: spleen focus forming virus (SFFV) proviral integration oncogene spi1; Ripk1: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1; RUNX1: Runt-related transcription factor; SHP2: SH2 domain containing protein thyrosine phosphatase; SOCS: Suppressor of cytokine signaling; TAB2: TAK1-associated binding protein 2 TRAF6: TNF receptor associated factor-6; TLR: Toll-like receptor; WNT1: wingless-related MMTV integration site 1.
表1
microrna的免疫功能。
3.1。小分子核糖核酸在免疫细胞的发展

microrna有重要的作用在调节干细胞自我更新和分化的抑制翻译选定的mrna的干细胞和分化成子细胞。这样的角色已被证明在胚胎干细胞,胚胎干细胞和各种体细胞组织干细胞(89年]。第一个研究暗示microrna在免疫过程是起源于造血的细胞表达分析在发展。造血的骨髓干细胞主要居住在和引起血液细胞谱系,包括细胞构成免疫系统(9]。这些细胞必须维护一个精确的平衡自我更新和分化成多能祖细胞,随后引起常见的淋巴和血液系统常见的髓系祖细胞(9,90年]。造血细胞谱系的microrna的水平的系统调查发现现在视为microrna标志物的血统(91年- - - - - -93年]。特有的microrna的概要文件在不同的造血的器官和细胞类型表明,microrna在早期造血作用,动态监管家族承诺,和免疫细胞的发展和参与这些过程的监管。

描述的第一个microrna在免疫细胞有作用发展mir - 181 a胸腺细胞中高度表达,表达心中下级,淋巴结和骨髓91年,94年]。来源于B细胞的骨,mir - 181 B细胞中表达已经被证明可以减少开发从pro-B前B细胞阶段(91年]。mir - 181 -前b细胞的抑制pro-B的过渡阶段。此外,mir - 181被认定为一个积极的监管机构基于证据的B淋巴细胞分化,mir - 181 a的表达在造血干细胞和祖细胞导致CD19 + B细胞的增加和减少CD8 + T细胞(91年]。有趣的是,mir - 181 a还参与胸腺T细胞分化,通过定义T细胞受体的激活阈值(TCR) [94年]。这microrna的调节细胞信号,从而影响T细胞抗原的敏感性(94年]。其他miRNA-mediated调节免疫细胞发展的例子包括mir - 223被认定为粒细胞分化的一个重要调制器(95年)和mir - 150已被证明是B细胞分化的关键(96年,97年]。总的来说,这些研究表明,microrna扮演关键角色在免疫细胞的不同阶段的发展。

3.2。小分子核糖核酸的适应性免疫反应

自适应或获得性免疫系统涉及到细胞选择性识别和清除异物的T细胞和B细胞产生的抗体。成熟、增殖、分化和激活T细胞和B细胞的复杂流程严格控制在不同层次包括miRNA-mediated转录后的基因调控(11]。适应性免疫是指免疫反应的抗原,进行学习过程和提供特定的记忆。一旦装甲运兵车捕捉病原体,它们显示外国抗原与主要组织相容性复合体(一起)表面,使识别抗原的幼稚T细胞诱导适应性免疫反应(19]。这种交互的结合进一步推动upregulation CD80和CD86表面抗原呈递细胞。CD28 CD80和CD86识别两个额外的受体和细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA4),表面的装甲运兵车[T细胞提供一个信号19]。激活的T细胞CD28与而CTLA4是更多的监管。第二个信号后,T细胞激活,和装甲运兵车开始分泌重要的细胞因子,包括白介素和IL-23,绑定到特定受体T细胞,分泌不同的细胞因子,如干扰素- 或者IL-17,取决于细胞因子环境。T细胞也开始分泌- 2,然后自己激活受体- 2 (19]。在激活的TCR costimulatory分子的存在,幼稚T细胞分化成各种效应T细胞具有不同的效应功能的子集(例如,Th1、Th2, Th17 Th9)。这种分化是由一个特定的细胞因子环境导致特定的转录因子的表达各自的血统。所有分子的表达水平参与适应性免疫反应(转录因子、细胞表面受体、细胞因子及其受体)可能由microrna如下讨论。

3.2.1之上。T细胞

胸腺中T细胞的发展和激活的外围是由复杂的蛋白质信号网络,受到监管,microrna [9,98年]。microrna的表达谱不同T细胞亚群和不同的发展阶段92年,99年]。具体删除的帽子T细胞谱系导致T细胞发育障碍和异常的T辅助细胞分化和细胞因子的生产One hundred.]。严重的块在外围观察CD8 + T细胞发展帽子胸腺中删除。然而,Dicer-deficient CD4 + T细胞,尽管在数量减少,是可行的,可以进一步分析。这些细胞在微加工缺陷,并刺激增殖较差,接受增加细胞凋亡(One hundred.]。删除小礼帽的T细胞发育的早期阶段妥协α-β细胞谱系的生存而gamma-delta-expressing胸腺细胞的数量没有影响在发展中胸腺细胞(101年]。老鼠mir - 17 - 92表达较高的淋巴细胞淋巴增殖性疾病和自身免疫和过早死亡。这些小鼠的淋巴细胞显示多扩散和少activation-induced细胞死亡。mir - 17 - 92 microrna的表达抑制抑癌基因PTEN和proapoptotic蛋白质Bim [102年]。在成熟T细胞对抗原的敏感性本质上是监管,以确保适当的免疫和宽容的发展。增加mir - 181 a成熟T细胞的表达增强肽抗原的敏感性而抑制mir - 181不成熟的T细胞的表达降低敏感性和损害都积极的选择和消极的选择(94年]。这些影响的差别部分通过对这些基因的多个磷酸酶,导致稳态水平升高的磷酸化的中间体和减少细胞信号阈值。T细胞激活需要通过细胞信号和costimulatory分子,如CD28。Costimulation-dependent upregulation mir - 214促进T细胞激活的针对消极监管机构Pten。T细胞聚集有关,因此,要求在某种程度上,其调节能力有关microrna的表达控制T细胞激活(103年]。

最近的数据也表明一个角色microrna的T细胞分化成不同的效应辅助T细胞的子集。mir - 155在哺乳动物免疫系统一个重要的角色,特别是在调节辅助T细胞分化和生发中心反应产生一个最佳T cell-dependent抗体反应(104年]。mir - 155施加控制,至少在某种程度上,通过调节细胞因子的生产。许多类型的专业Th细胞,包括Th1、Th2, Th17, Th9,卵泡辅助T, Treg,已确定。不同Th细胞都致力于他们的路径,但最近的证据表明,在某些情况下,看似承诺Th细胞具有可塑性,可以转换成其他类型的效应细胞(105年]。越来越多的证据表明,临床上类似形式的自身免疫性脱髓鞘疾病可以由myelin-specific T细胞不同的血统与不同程度的依赖IL-17生产实现病理的影响(106年]。microrna发挥重要作用的发展Th17细胞(107年]。Bcl-6转录抑制因子,结合Th1和Th17细胞启动子的转录监管机构T-bet和RORgammat以及压制IFN - 和IL-17生产。Bcl-6也压制表达许多microrna预测控制T卵泡细胞的签名,包括mir - 17 - 92,压制CXCR5表达式。因此,Bcl-6积极引导T滤泡细胞分化,通过联合镇压的microrna和转录因子(108年]。microrna也基本在发展、分化和功能强大的Treg细胞免疫监管机构(109年]。最近的研究显示,Treg microrna的关键作用细胞生物学和自发的自身免疫预防110年- - - - - -112年]。

mir - 155 Treg细胞不足导致增加抑制细胞因子信号1 (SOCS1)表达式伴随着受损激活信号传感器和催化剂的5 (STAT5)转录因子在转录响应限制数量的2。Forkhead盒P3 - (Foxp3)依赖监管miR155维护竞争健身Treg细胞子集通过瞄准SOCS1 [113年]。mir - 155 -缺陷小鼠亚群的数量减少,胸腺和周边,由于受损的发展。然而,没有证据表明有缺陷的抑制活性mir - 155 -亚群不足被发现在体外或在活的有机体内,这表明mir - 155有助于Treg发展,但额外的microrna控制Treg函数(114年]。mir - 142 - 3 - p的表达被Foxp3最近证明是压抑,导致增加环腺苷酸的生产和抑制功能Treg细胞(115年]。消耗microrna通过消除帽子减少Treg细胞数量和结果在免疫病理116年]。帽子可以促进细胞自动方式,Treg胸腺细胞的发展和有效感应Foxp3的转化生长因子(TGF - )。这些结果表明,Treg细胞发展涉及Dicer-generated rna等待功能评估。miR-31负调节Foxp3的表达直接的潜在目标站点 utr Foxp3 mRNA而miR-21充当一个积极的,虽然间接,但监管机构Foxp3的表达(117年]。最后,mir - 155抑制糖分会让CD4 + Th细胞Treg-mediated抑制(118年]。

3.2.2。B细胞

代的B细胞表达抗原高亲和力受体包括两个主要阶段:antigen-independent发展骨髓和antigen-dependent选择在二级淋巴器官,都由microrna与动态监管相关的9,119年]。抗原B细胞表面的受体触发适应性免疫反应后遇到同源抗原还控制的一系列antigen-independent检查站在B细胞的发展。这些生理过程是由细胞表面受体的表达和功能,细胞内信号分子,转录因子,microrna [119年]。时间的监管几个不同的microrna是观察和公认的新细胞特定类型microrna在B细胞的发展,表明许多的参与,但未定义,监管途径在B细胞发育和成熟9]。microrna的作用在控制B细胞的早期发展现在被认为涉及关键蛋白质的调制B细胞发展的因素,控制这些方面(97年]。mir - 181优先表达b淋巴细胞的小鼠骨髓造血干/祖细胞和异位表达会导致分数的增加B-lineage细胞,而不增加T细胞或骨髓细胞组织培养分化化验和成年小鼠(91年]。

相比之下,老鼠条件删除的帽子在B细胞有一个完整的块在B细胞的发展120年]。这一块相关的特异表达表达proapoptotic蛋白质荡妇,可能在选择有效的抗原受体。这些结果表明缺陷的B细胞的选择。调节细胞凋亡和细胞周期进程中扮演着重要的角色在b细胞内稳态的维护,因为一个很好的平衡的生存和扩张对预防淋巴细胞疾病至关重要。有趣的是,基因表达图谱的变化观察Dicer-deficient B细胞前体通常类似于B细胞中观察到缺乏mir - 17 - 92系列。缺乏mir - 17 - 92导致proapoptotic的蛋白质含量增加Bim和抑制pro-B前B过渡(B细胞发展121年]。除了影响抗原受体选择、microrna也调节转录因子参与早期B细胞发育(9]。mir - 150的组成型表达,这是高度调节B细胞不成熟阶段,导致一块近端B细胞发展阶段,pro-B前B细胞过渡,这表明mir - 150最有可能会使mrna重要的预处理和pro-B细胞形成或函数(96年]。mir - 150控制B细胞分化,针对转录因子c-Myb [97年]。mir - 125 B也促进生发中心B细胞多元化通过抑制过早利用浆细胞分化的关键转录因子(122年]。

microrna的贡献在抗原驱动阶段的体液反应在二级淋巴器官也被描述(9]。mir - 155 B细胞反应需要thymus-dependent和独立的抗原123年]。B细胞缺乏mir - 155生成减少extrafollicular和生发中心反应,未能产生的高亲和性免疫球蛋白1抗体。当转录因子Pu.1在野生型B细胞过表达,更少的免疫球蛋白1细胞产生,表明亏损Pu.1监管因素mir - 155缺陷表型(123年]。miR-23a集群是一个下游目标PU.1参与得罪淋巴细胞命运决定的124年]。mir - 155压制activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶,这是需要在B淋巴细胞(免疫球蛋白基因多样化125年,126年]。最近的一项研究表明,许多microrna表达阶段——或转换的方式在B细胞,这表明特定功能或病态的角色(127年]。

3.3。小分子核糖核酸的先天免疫反应

先天免疫反应提供了外部初始防御感染病原体和主要是通过介导的髓细胞如巨噬细胞、DCs,单核细胞,中性粒细胞,以及自然杀伤(NK)细胞。病原体的存在通常被组织抗原呈递细胞如巨噬细胞和DCs通过家庭的模式识别受体结合nonself-antigens微生物等产品。许多家庭的模式识别受体识别,虽然最好的11个成员国组成的特征是TLR和白介素il - 1受体有10个成员。在结扎,APC是由核转录因子激活(NF -κB B)途径导致1型干扰素的生产,包括干扰素- 。这些过程都是典型的和不产生免疫记忆。身体的细胞之间的区别和不受欢迎的外国侵略者在自身免疫性疾病就变得模糊。因此,先天免疫系统自身免疫中起着重要的作用。新兴的数据识别的一个重要贡献microrna先天免疫细胞的发育和功能。此外,研究调查骨髓细胞发育和功能已经确定了一个共同的主题之间的动态相互作用lineage-specific转录因子和microrna。microrna参与监管的粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、NK,自然已经被确认了的杀手T细胞(9,98年]。

多项研究表明,转录因子参与monocytopoiesis受,和/或规范,具体的microrna,这表明这些分子物种之间的连接在开发过程中(9,98年]。研究在人类脐血CD34 +造血祖细胞诱导分化成单核细胞在接触巨噬细胞集落刺激因子(csf)表明,monocytopoiesis顺序由电路控制包括三个microrna(即。,miR-20a miR-17-5p和mir - 106 a, mir - 17 - 92和相关mir - 106 a - 92个家庭)和转录因子急性骨髓leukaemia-1 (AML1) [128年]。在单核细胞的分化,这些microrna的表达下调,而转录因子AML1调节蛋白质但不是mRNA水平。因此,这个过程促进csf受体(M-CSFR)转录,因此提高了单核细胞的分化和成熟。虽然这些microrna AML1目标,这个转录因子结合miR-17-5p和转录抑制表达,miR-20a, mir - 106——在一个共同的负面反馈循环(128年]。PU.1是另一个来说是至关重要的转录因子单核细胞和巨噬细胞分化129年]。mir - 424 PU.1激活转录,这upregulation参与刺激单核细胞分化通过mir - 424——依赖转化镇压核因子I / (NFI-A)。反过来,减少NFI-A水平很重要等differentiation-specific基因的激活M-CSFR [129年]。平移镇压的NFI-A mir - 233还参与骨髓细胞分化[95年]。

中性粒细胞源自granulocyte-monocyte祖细胞转录因子生长因子的影响下独立1 (GfI1) [9]。GfI1最近的启动子区域显示绑定到pri-miR-21 pri - mir - 196 b和压制他们的表情130年]。的持续表达mir - 155可以增加成熟粒细胞数在活的有机体内和几个目标,包括SH2-domain-containing inositol-5-phosphatase 1 (SHIP1),可能是参与这个过程(131年,132年]。除了调节中性粒细胞发展,microrna也调节粒细胞的功能。基因删除mir - 223可以积极影响骨髓细胞的发育和功能在活的有机体内(133年]。mir - 223诱导的骨髓转录因子PU.1和CCAAT / enhancer-binding蛋白质- (C / EbP ),它负调节增殖和活化的中性粒细胞。骨髓Elf1-like因素2 c (MEF2C)已被证明是一个直接mir - 223的目标。TLR4-activated NF - B迅速增加的表达miR-9运营着一个反馈控制的NF - B-dependent反应通过微调的一个关键成员的表达NF - B家族(134年]。短暂的运动改变了microrna在循环在人类中性粒细胞(135年]。

microrna DC生物学调节不同的方面,因此参与至关重要的先天和适应性免疫反应之间的联系。miR-34和miR-21已被证明是重要的对人类myeloid-derived DC分化通过瞄准信使rna编码Jagged1和WNT1136年]。Myeloid-derived DCs的Bic−−(mir - 155 -不足)小鼠显示缺陷T抗原呈递细胞(137年]。此外,mir - 155的表达下调表达DC-specific ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN;也称为CD209)通过抑制人类monocyte-derived DCs PU.1表达式(138年]。DC-SIGN是细胞表面c型凝集素结合病原体,暗示microrna在DCs病原体吸收的规定。在人类myeloid-derived DCs,击倒mir - 155的表达显著增加interleukin-1促炎细胞因子的蛋白表达 (il - 1 )[139年]。mir - 146作为监管机构激活但不是骨髓单核细胞和DC / DC分化[子集140年]。

microrna的发育和功能上的NK细胞免疫监测的重要组成部分与癌症和病毒感染9]。NK细胞受体表达自然杀手组2 D (NKG2D)成员,认识到配体,MHC类我polypeptide-related序列(云母),和MICB表达的细胞进行压力引发的事件,如病毒感染或细胞转换(9,141年]。参与对NK细胞NKG2D导致靶细胞的直接杀死。最近的一项研究表明,一组microrna,其中许多由各种癌症细胞过表达,结合云母和MICB utr序列和维护云母和MICB蛋白质的表达低于某一阈值,促进急性upregulation云母和MICB细胞度假期间(142年]。某些疱疹病毒家族成员,即巨细胞病毒、巴尔病毒和卡波西肉瘤相关疱疹病毒,产生目标MICB microrna mRNA,暗示miRNA-based immunoevasion机制似乎是利用人类病毒(143年]。脂多糖(LPS)刺激的microrna的表达,减少miR-17-5, miR-20a, mir - 93,哪个目标云母,暗示了小说的角色NKG2D配体microrna的表达。这些结果表明,TLR刺激允许通过多种途径NKG2D配体的表达,包括特定的microrna downmodulation [144年]。不变的NKT细胞(iNKT)是一类innate-like T细胞表达MHC的不变的识别,识别脂质类我喜欢CD1d分子,调节不同的免疫反应9,145年]。最近的两项研究表明,分化和内稳态iNKT细胞需要帽子细胞自动的方式(146年,147年]。帽子删除导致大幅削减iNKT胸腺细胞和他们消失的边缘。没有帽子,iNKT细胞没有完成他们天生效应分化,并显示一个有缺陷的体内平衡由于增加了细胞的死亡。

无数的研究清楚地表明,microrna发挥重要作用在先天免疫的各个方面的规定,包括直接的监管微生物杀死,细胞因子的生产,并通过MHC分子抗原表达。所有这些对宿主防御机制是重要和仪器在启动适应性免疫系统的抗原反应的细胞(9]。

感应和镇压的microrna的表达在炎症反应刺激可以影响一些生物过程和发挥赞成或antinflammatory效应(16]。微生物产品是重要的促炎的刺激和活化的TLR配体可以调节几个microrna包括miR-9, mir - 125 b, mir - 146 a, mir - 155 (98年]。这些microrna,只有mir - 146 a和mir - 155诱导多种细胞类型。在巨噬细胞和DCs,通常配体刺激的结果通过NF mir - 155诱导 B途径和信号通过c-jun-N-terminal激酶(物)途径148年,149年]。mir - 155的感应有限合伙人也得到了证实在活的有机体内并伴随着减少mir - 125 b表达(149年]。

mir - 125 b的差别,对这些基因在巨噬细胞似乎是必要的,以防止抑制肿瘤坏死因子-α(TNF - 在炎症反应)。mir - 155是调节小鼠巨噬细胞的合成triacylated lipopeptide Pam3CSK4,合成双链RNA模拟保利(我:C)有限合伙人,和CpG寡核苷酸,表明几个TLR配体可以诱导mir - 155表达和mir - 155参与细菌和病毒的先天免疫反应的调节(148年]。Fas-associated死域蛋白质,IkB激酶 和受体相互作用serine-threonine激酶1实验验证的目标mir - 155 (139年,148年]。mir - 155参与TLR-induced抗原表达途径证实了一项研究显示,mir - 155 DCs不足无法产生有效的t细胞活化,与抗原表达和聚集有关[受损137年]。miR-9后调节多形核中性粒细胞和单核细胞TLR4激活。这个microrna也是TLR2和TLR7/8受体激动剂和促炎细胞因子TNF - 和il - 1 (134年]。mir - 146、mir - 147和miR-21也调节激活后TLR4在刺激通过有限合伙人(150年- - - - - -152年]。然而,mir - 155相比,这些microrna是模式识别的负调控反应。mir - 146 a减少肿瘤坏死因子的翻译receptor-associated factor-6 (TRAF6)和il - 1 receptor-activated激酶1 (IRAK1),两个关键组件的TLR信号通路(150年]。这些研究表明一个至关重要的角色,microrna的炎症的重要监管机构。

4所示。小分子核糖核酸和自身免疫

microrna的角色仅仅是开始探索在自身免疫的背景下,他们可能参与调节免疫反应对组织(9]。免疫反应通常是针对微生物病原体,而不是自体抗原的机制只是部分理解。在过去的几十年里,出现了多种机制运作修剪反应特异性淋巴细胞剧目和维持免疫耐受。microrna目标免疫转录调节基因表达和负面反馈循环。这些行为都是至关重要的限制聚集有关,设置精确的细胞激活阈值,减少炎症,控制淋巴细胞增长和维护调节性T细胞体内平衡和抑制功能(153年]。microrna的表达是严格监管在造血和淋巴细胞分化和破坏整个microrna的网络或选定的microrna可能导致免疫反应特异表达。失调的单个或几个microrna或microrna的集群可以从遗传变异结果,荷尔蒙的影响,或环境诱因包括感染。在这个庞大的光和滥交miRNA-mediated自身免疫调节基因,预计miRNA级别或目标序列变化可能有助于解释对复杂的自身免疫性疾病。异常microrna的表达与炎症相关细胞因子,Th17 Treg细胞,以及描述了B细胞在一些自身免疫性疾病(9,13,14,154年]。

2007年,microrna的参与的新途径调节自身免疫被发现在sanroque小鼠T淋巴细胞(155年]。sanroque鼠标最初选择筛选突变小鼠来源于化学诱变剂N-ethyl-N-nitrosourea和已被证明导致基因的突变Roquin编码一个环形泛素连接酶(14]。在正常T细胞,Roquin通常限制诱导T细胞的表达costimulator(这个理事会)通过促进国际安全和发展理事会信使rna的降解。然而在sanroque老鼠,没有本条例导致淋巴细胞的积累与lupus-like自身免疫综合征有关。玉等人报道,mir - 101需要这个理事会mRNA的Roquin-mediated退化155年]。引入突变mir - 101结合位点 utr这个理事会的信使rna干扰Roquin的镇压活动。这些结果揭示了一个关键miRNA-mediated监管途径,防止淋巴细胞积累和自身免疫。最近,删除的研究表明,目标删除microrna在造血干细胞或胸腺扰乱了T细胞体内平衡,导致自身免疫和细胞因子异常生产。最近的研究发现的重要性microrna的监管维护Treg自身免疫预防的功能。microrna的生源论Treg细胞的功能是必不可少的。具体删除Drosha或帽子拟表型小鼠缺乏功能性Treg特异性转录因子Foxp3基因或Foxp3(+)细胞而删除整个T细胞室也导致自发的炎性疾病,但在以后的生活中112年]。Treg细胞介导免疫耐受是非常依赖于Dicer-controlled microrna的途径。小鼠条件帽子淘汰赛Treg细胞谱系内迅速发展致命的系统性自身免疫性疾病类似Foxp3基因敲除表型(110年,111年]。虽然在Dicer-deficient小鼠胸腺Treg细胞发育正常,细胞表现出改变外围国家的分化和功能障碍。有趣的是,Dicer-deficient Treg细胞保留一些抑制活动,虽然减少了野生型小鼠相比,(111年]。然而,在炎症条件下Dicer-deficient Treg细胞完全没有任何抑制活动,而是显示一个健壮的在体外增生性反应导致自身免疫表明microrna保留Treg细胞在炎症条件下功能程序。这些发现支持核心地位的microrna在维护稳定的分化Treg细胞的功能在活的有机体内和适应性免疫系统的体内平衡。

进一步支持特定的microrna之间的因果关系和自身免疫的发生来自研究涉及mir - 17 - 92超表达小鼠(102年]。老鼠mir - 17 - 92表达较高的淋巴细胞淋巴增殖性疾病和自身免疫和过早死亡。mir - 17 - 92超表达促进lymphoproliferation,血清自身抗体的存在,和组织的变化,如淋巴浸润和抗体沉积。T细胞似乎在这些老鼠正常发育,但成熟的CD4 + T细胞的数量明显增加,他们有一个高度激活配置文件,表明外围宽容的失败。这些小鼠的淋巴细胞显示多扩散和少activation-induced细胞死亡。mir - 17 - 92 microrna的表达抑制的肿瘤抑制磷酸酶和tensin同族体(Pten)和proapoptotic蛋白质Bim [102年]。这种机制可能导致的淋巴增殖性疾病和自身免疫mir - 17 - 92转基因老鼠。microrna参与免疫细胞发展的失调可能会导致自身免疫。最近的一项研究表明,抑制mir - 181 T细胞在胸腺发展内生积极选择缩氨酸转换成自身抗原(156年]。

证据表明,在自身免疫性疾病和microrna的microrna表达不同监管可能会影响在开发或自身免疫预防。microrna的失调与自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化,溃疡性结肠炎,牛皮癣,特发性血小板减少性紫癜,原发性干燥综合征,女士。

这些分子也被证明是有用的诊断和预后指标疾病的类型和严重性(15- - - - - -17]。许多自身免疫和疾病易感基因的目标数个microrna [153年,157年]。microrna的精确机制使用促进或阻碍自身免疫尚未阐明。然而,几个潜在机制值得考虑,包括microrna的表达差别损失或对这些基因的突变,表观基因激活,异常处理,,差别或转录对这些超表达特别的microrna的顺向基因扩增或突变,尤其是microrna的启动子区域,或由于转录upregulation可能导致目标蛋白的抑制生产;和突变 utr目标信使rna或其基因(14]。在大多数情况下,特定的microrna在自身免疫性疾病中的作用在体外通过联想,因果角色在活的有机体内仍然是一个重要的调查(14]。

临床特点和病理异质性使女士吸引研究的许多方面microrna瀑特异性自身免疫性疾病,如潜在的诊断或预后的生物标志物和他们的角色在自身免疫发病机制,神经炎症和器官功能障碍。因此,我们将把重点放在特定的microrna参与女士发病后的immunopathobiology疾病的概述。

5。小分子核糖核酸和多发性硬化症

5.1。多发性硬化的遗传和表观遗传因素

女士是一种慢性炎性中枢神经系统脱髓鞘疾病,主要影响年轻人。患病率不同女士2和160年在不同的国家,每100000人,超过200万人受到这种疾病在世界范围内(158年]。Autoreactive T细胞介导免疫反应在炎症和轴突的髓鞘抗原结果变性占患者的残疾女士(19]。的确切因素启动炎症是未知的,但人们普遍认为,女士是由环境因素引起的遗传易感宿主引发t细胞对中枢神经系统自身免疫反应(18]。在文献中,描述了遗传因素影响的发展和严重性女士和负责疾病易感性20.]。女士的主要遗传因素是主要组织相容性复合体(159年],然而最近的全基因组关联研究显示新的女士易感性的等位基因与免疫相关的功能(例如,CASP8、CD58, STAT3,白介素7受体(IL7RA;CD127)、白介素2受体(IL2RA)) (20.,160年,161年]。然而,没有轨迹检测到持续的形式在所有的研究中,表明遗传异质性的存在。女士可能是环境刺激之间的相互作用的结果(例如,感染)、易感基因(这使个人发展的神经炎症),和修饰基因(影响易感疾病表型科目)。尽管病毒可能引起复发女士,没有明确的证据表明,是一个持续的慢性感染病毒或女士的神经系统。是可能的,然而,自限的童年可能引发女士,中枢神经系统感染和流行病学证据表明eb病毒(EBV)[女士可能发挥关键作用18]。其他nongenetic然而基因调控因素包括表观遗传机制,如DNA甲基化和组蛋白修饰和miRNA-mediated转录后的基因调控可能单独影响易感性和疾病的严重程度162年]。

实验性变应性脑脊髓炎(运算单元)作为最主要和最广泛使用的动物模型为女士和可以通过主动免疫诱导啮齿动物病毒在敏感的髓鞘抗原(163年,164年]。不同类型的模型已经开发模拟几乎所有女士的临床特征,包括复发,复发汇款,进步,opticospinal形式。大部分源自女士治疗模型,研究实验性自身免疫性脑脊髓炎进一步支持自身免疫过程的概念模型相关的实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士18]。然而,也有机制的例子,但没有在诊所,在实验性自身免疫性脑脊髓炎如TNF - 拮抗剂和anti-p40(亚基的il - 12和IL-23) (163年,164年]。

5.2。Immunopathobiology的多发性硬化症

女士的临床过程各不相同,80%的患者呈现的残疾之后一段时间的恢复分为复发缓和而10% -15%表现出一个更进步的疾病没有缓解,即主要进步(165年,166年]。病人每年约有3%的风险从复发缓和阶段过渡到慢性,渐进形式的女士在10年,大约一半的患者复发缓和进入二次渐进阶段疾病的特点是积累残疾而复苏之间发作减少。

有共识,一个特异表达的免疫系统中起关键作用的发病机制复发女士是由自适应免疫系统和涉及的Th1, Th17, CD8 +细胞渗透中枢神经系统引发的攻击。这些细胞是由Treg调制和B细胞。女士发起,由连续从外围炎性免疫细胞迁移到目标器官。淋巴细胞可以进入中枢神经系统的三种方法包括整个脉络丛从血液进入脑脊液(CSF),从血液subanachroid空间进入脑脊液,或直接进入实质在允许的条件下,如炎症、控制细胞粘附分子和细胞因子(167年]。T细胞的亚种群可能采用不同的交易机制(163年]。浸润的T细胞在中枢神经系统启动一个复杂的免疫抗原决定基组成的级联传播,引发新的攻击,和激活的小胶质细胞的先天免疫系统组成,树突细胞和星形胶质细胞18]。二级进步阶段是由于神经退化引发的神经炎症,是由先天免疫系统。神经元轴突的损失及其在慢性神经炎症的过程中是一个主要因素决定长期残疾的病人和神经退行性变的不可逆的神经系统残疾的主要原因在MS患者。因此,在复发阶段,促炎的环境,结合先天和适应性免疫系统存在而进步的阶段异常的先天免疫系统占主导地位(18]。

5.2.1。在多发性硬化症的适应性免疫反应

致病性T细胞
细胞与炎性浸润中积极脱髓鞘病变,女士大约10% T细胞(168年,169年]。,有多个t细胞亚群涉及:CD4 + Th1和Th17, T细胞、CD8 + Treg细胞(163年]。CD4 + T细胞是最突出的细胞活跃女士病变但不存在于慢性病变[女士170年]。人们普遍认为,急性损伤是由女士myelin-reactive CD4 + T细胞刺激的外围和进入大脑和脊髓18]。最近的研究集中在不同角色的子集的CD4 + T细胞在女士和其他自身免疫性疾病。Th1细胞经典表达干扰素- 肿瘤坏死因子- 2,一氧化氮(171年和刺激细胞免疫激活巨噬细胞168年]。Th2细胞释放il - 4、IL-5、il - 6、il - 10, IL-13, TGF - (168年]。这些细胞因子可能与疾病相关的复苏女士Th17细胞CD4 + T细胞亚型与自身免疫性疾病相关。Th17细胞是依赖IL-23, TGF - 、il - 6和il - 1 (163年]。Th17细胞产生IL-17A和IL-17F,调节慢性病变(172年,173年),而il - 22生成也参与女士发病机理。现在认识到,Th17细胞扮演着重要的角色在自身免疫模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎(174年]。然而,最近通过哈克et al。175年)表明,过度的IL17 T细胞没有加剧运算单元。如果Th17细胞Th1细胞,然后全部疾病发生感应(176年]。这些结果表明,纯Th17细胞不致病。这两种类型的细胞(Th1和Th17)可能在女士中发挥作用,可以解释疾病的免疫学和临床异质性(18,177年]。
大多数细胞都由两个相互关联的多肽, 和 ,参与外国抗原的识别+ self-MHC [168年,178年]。然而,一个小型循环淋巴细胞亚型的表达 细胞受体多肽功能先天和适应性免疫(168年,179年]。克隆扩张的激活淋巴细胞 已经证明了TCR患者的脑脊液样本最近研究但不是从慢性MS患者(女士180年]。最近,调查人员证明 [T cell-deficient老鼠无法恢复实验性自身免疫性脑脊髓炎168年,179年,181年]。组织病理学,长期存在的单核细胞和淋巴细胞在中枢神经系统179年,181年]。CD8 + T细胞也涉及病理学女士。在斑块女士,克隆和寡克隆扩张的CD8 + T细胞活性,已观察到髓鞘抗原(182年]。一个新的效应T细胞子集,Th9细胞,已被确认。贼鸥等人表明Th9效应细胞(参与诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎183年]。这些结果表明,Th9细胞可能参与女士发病机理。

调节性T细胞
缺陷Treg-cell函数描述了女士,女士免疫疗法的一个主要目标是促使监管细胞生理的方式(184年- - - - - -186年]。MS患者的临床研究表明,Treg细胞功能障碍疾病的发生在最初的阶段(168年]。此外,实验数据表明,监管细胞可能不是有效的如果有持续的中枢神经系统炎症(187年]。

B细胞和抗体
女士通常被认为是一个T细胞介导免疫疾病虽然是体液免疫的重要作用的发病机理女士鞘内抗体合成是一种疾病过程的特点,在大多数情况下,由寡克隆免疫球蛋白生产(18,188年]。之间的直接相关性报道水平的免疫球蛋白生产和疾病严重程度(女士189年,190年]。自体抗原抗体等髓磷脂碱性蛋白(MBP)和髓少突细胞糖蛋白(MOG)已确定患者的血清和临床孤立综合征(cis)[女士191年,192年]。B细胞和浆细胞在大脑中发现,患者的CSF(女士189年]。表征的b细胞室在MS患者的CSF表明,短暂的plasmablasts不是浆细胞主要antibody-secreting细胞CSF(女士189年,193年)和B细胞单核细胞比例与疾病进展的速度。B细胞也强大的装甲运兵车和可能在t细胞抗原刺激发挥突出的作用。因此,B细胞可能是积极的参与者在启动和维持疾病(168年]。

5.2.2。多发性硬化症的先天免疫反应

先天免疫系统由单核细胞、树突细胞和小胶质细胞。先天免疫系统的免疫发病机理中起着重要作用的次要进步阶段女士女士被认为是相关的中枢神经系统(神经退行性变化18]。此外,慢性小胶质激活发生在[女士194年]。外围先天免疫系统的变化导致复发缓和渐进阶段的过渡。这提出了重要问题的发病机理和治疗的不同阶段,主要问题是积极的女士和早期抗炎治疗可以防止二次渐进形式的疾病。没有特定的治疗方法旨在影响此外,女士的先天免疫系统适应性免疫系统,有不同类型的先天免疫反应,例如,保护和耐受性与致病性和促炎18]。这一事实应该牢记新药物开发研究目标先天免疫。

抗原呈递细胞
巨噬细胞是主要的MHC II级CSF中阳性细胞。巨噬细胞在启动疾病不可或缺的作用,在实验性自身免疫性脑脊髓炎和巨噬细胞显著抑制疾病的损耗195年]。巨噬细胞并不是唯一的二类可以出现髓鞘抗原阳性细胞。单核细胞、DCs、小胶质细胞和星形胶质细胞都与呈递抗原和参与女士发病机理(163年]。Greter等人表明,小鼠表达MHC II级有限直流仍然可以发展疾病(196年]。DCs还可以进一步细分为骨髓(mdc)和血浆DCs(髓)取决于他们的血统,和功能也不一样163年]。髓是主要CNS-infiltrating直流和髓样都刺激人口在实验性自身免疫性脑脊髓炎和监管影响T细胞(197年]。pDCs负调节CD4 +在中枢神经系统炎症反应197年]。枯竭的髓急性或复发阶段导致恶化的疾病严重程度的实验性自身免疫性脑脊髓炎(163年]。在MS患者中,外周血pDC显示一个不成熟的表型。pDC较低能力分泌干扰素- 在TLR-9刺激。这可能表明为什么常见的传染性病原体引发攻击[女士198年]。mdc在中枢神经系统髓鞘特异性T细胞激活招募到炎症组织和促进分化成Th1和Th17细胞(199年,200年]。然而,Deshpande等人报道,mDC脱离疾病的峰值效率较低比孤立的装甲运兵车在疾病发作,这表明DC表型的变化可能有助于缓解(200年]。
小胶质细胞似乎维护中枢神经系统自身免疫反应的关键。已经证明,小胶质CD40表达的特异性不足和瞬态失活的小胶质细胞减少疾病严重程度(201年]。
干扰素后星形胶质细胞也表达MHC II级 曝光,据报道,星形胶质细胞可以将抗原(202年]。星形胶质细胞从老鼠缺乏二级反式激活因子(CIITA)未能激活MOG-specific CD4 + T细胞由于缺乏表达MHC II级(163年,203年]。然而,[CIITA-deficient老鼠仍容易受到实验性自身免疫性脑脊髓炎203年]。然而,人类的星形胶质细胞不有效地激活encephalitogenic T细胞在体外(204年]。他们也可能影响疾病通过分泌细胞因子和趋化因子。

5.3。神经退化在多发性硬化症

女士易感性位点的识别,其中至少有15个免疫系统的主要功能,有利于早期免疫失调其次是次要神经退行性过程(163年]。事实上,不仅仅是女士白质病。特定的认知缺陷,如记忆障碍,注意力不集中,和减少心理推理越来越被解释为灰质神经元损伤,影响45% - -65%的病人(女士205年]。尽管准确触发女士仍然是难以捉摸的,据悉,自身免疫机制的病理基础,而且通过BBB激活T细胞迁移的积累和扩散,因为抗原引发刺激。这些细胞释放大量炎性分子,反过来,进一步激活小胶质细胞或巨噬细胞和B细胞渗透。轴突和神经损伤发生的早期事件的疾病和强烈与脑部炎症的程度(206年- - - - - -208年]。在女士中,大脑皮层和脊髓的神经元也受到影响,尽管在不同区段(209年,210年]。最新的事件链中的焦轴突损伤后神经元损伤过程包括轴突退化和萎缩的神经元胞体和树突(165年]。神经元及其过程的损失是萎缩的主要原因,MS患者的长期残疾的主要决定因素。这一连串的事件产生一个明显的炎症反应,导致轴突损伤通过各种抗原特异性和旁观者机制。

在女士中,可溶性因子和表面分子可能参与神经退化。除了有害的炎性分子proapoptotic因素产生的T细胞,包括FasL granzyme B,可溶性TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL),谷氨酸,一氧化氮,和自由基,可能受伤的介质(208年,211年- - - - - -214年]。越来越多的证据表明,增加的能源需求的冲动传导兴奋的轴突脱髓鞘和轴突减少ATP生产导致长期慢性缺氧状态的虚拟轴突退化,最终导致Ca的过度刺激2 +端依赖使下降的通道(215年]。谷氨酸和一氧化氮会导致增强表达的趋化因子(C-C-motif)配体2 (CCL2)星形胶质细胞,,反过来,导致CD11b细胞的渗透和额外的组织损伤216年]。Antiexcitotoxic化合物具有改善效应模型(在实验性自身免疫性脑脊髓炎18]。另一个重要的组成部分,神经退化与Na的变化+渠道,这些疗法的目标(217年]。

轴突损伤可以直接引起的免疫细胞。CD4 +和CD8 + t细胞亚群,一旦激活,高度神经毒性。这些影响是通过各种contact-dependent机制介导涉及细胞表面分子如FasL LFA-1和CD40。Th1和Th17促炎类的CD4 + T细胞是神经毒素而不是抗炎Th2子集(218年]。尽管神经元激活T细胞可以清楚地伤害,反过来也被观察到。激活T细胞进行了细胞凋亡是通过神经元通过FasL-dependent介导机制(219年]。在另一个上下文中,神经元可能诱导encephalitogenic T细胞转化T调节细胞抑制encephalitogenic [T细胞作用和抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎220年]。很可能自适应免疫系统协调攻击中枢神经系统细胞和驱动小胶质细胞和巨噬细胞攻击少突胶质细胞和神经元。巨噬细胞活化的小胶质细胞和周边地推导出转向一个强烈促炎的表型并产生凋亡诱导分子如小径和促炎细胞因子TNF - 和il - 1 以及潜在的神经毒性物质包括一氧化氮、氧自由基和蛋白水解酶(221年,222年]。

5.3.1。神经退化和小分子核糖核酸

许多最近的研究提供了一种microrna的功能和神经退化之间的联系(223年- - - - - -225年]。大脑中完全丧失的microrna的表达会导致神经退化在几个动物模型。来自病人的证据材料是新兴microrna的失调可以导致神经退行性疾病。蛋白质的翻译之前涉及家庭形式的疾病似乎microrna的控制下,和microrna的变化可以解释如何将这些蛋白质成为零星的神经退化的影响。因此,microrna迅速搬到舞台中心的主要监管机构的神经发育和功能以及神经退化的重要贡献者。microrna之间的联系和轴突神经退化的女士没有关注到目前为止。

内源性组织修复机制如髓修复、gliogenesis和神经发生在女士也可以被特定的microrna。加强这样的修复机制是一个重要的,越来越现实,治疗的目标[女士226年]。神经发生是定义为一个过程,包括神经干细胞/祖细胞的增殖(npc),这些细胞的分化成新的神经元,集成到现有的神经元电路。最近的研究指出,在调节lineage-specific microrna基因表达的重要性,确定神经元身份在神经发生(227年,228年]。这些新的观察结果表明,microrna能函数在许多水平调节神经干细胞的自我更新和神经元命运规范,暗示microrna在神经发生的复杂性。microrna也参与成年神经发生这可能意味着一些microrna在内源性修复的可能作用机制[女士229年,230年]。此外,相声microrna与表观遗传调控导致成年神经发生的调制(231年]。microrna参与成年神经发生的调制可能刺激npc的分化成成熟的神经元,神经元可以取代在病人女士失去了通过疾病过程的研究也表明神经前体细胞在MS病灶的存在232年]。

在中枢神经系统内,髓鞘是由少突胶质细胞。发育,少突细胞谱系起源于subventricular区祖细胞,产生少突细胞祖细胞(信息公开化、分化和迁移整个中枢神经系统在晚期分化生成成熟少突胶质细胞髓磷脂接受轴突(233年]。每一步进展的血统是严密的转录控制;说明的控制是至关重要的对于理解发展髓鞘形成和发展战略,促进修复的脱髓鞘疾病。

Remyelination后中枢神经系统脱髓鞘恢复快速跳跃式传导的动作电位,导致轴突完整性的维护234年]。慢性髓鞘脱失容易使轴突萎缩,一个不可逆转的事件是一个进步的主要病理关联功能下降。Remyelination女士是在大多数情况下不够,导致不可逆的残疾。不同的和非独家的因素占这个修复赤字(235年]。本地信息公开化的分化可能的抑制剂以及轴突损害因素发挥作用的包装过程。或者,一个缺陷的招聘信息公开化对退化区域可能参与病变oligodendroglial灭绝。破解机制髓修复成功或失败都应该为设计开辟新的渠道策略旨在支持内生remyelination [235年]。一些疗法可用于打击髓鞘损伤女士,这主要包括抗炎药,只显示有限的子集患者的疗效。更有效的治疗髓疾病可能会通过早期干预与组合疗法这一目标炎症和其他过程的例子,信号通路,促进remyelination [236年]。然而,这些通路的集成与转录和转录后的调控网络并不是完全理解。转录因子的相互作用和表观遗传修饰符包括组蛋白修饰、DNA甲基化,microrna在开发过程中对特定细胞命运的收购(至关重要237年]。最近的研究已经确定了一些新转录监管机构和microrna是关键角色少突细胞(OL)分化和中枢神经系统的髓鞘形成,为髓修复提供新的目标(233年]。

选择性删除miRNA-processing酶,帽子,少突细胞谱系细胞导致严重的髓鞘赤字尽管少突细胞祖细胞池扩张(238年,239年]。Dugas等人确定负责髓鞘形成的microrna的途径使用Dicer1-deleted转基因小鼠模型(238年]。在这项研究中,他们发现抑制OPC-OL microrna的处理导致成熟的microrna的缺陷处理。他们还发现了三个microrna: mir - 219, mir - 138和mir - 338。这些microrna, mir - 219对OL分化很重要,直接抑制PDGFRalpha, Sox6, FoxJ3, ZFP238促进OPC分化(238年]。产后帽子消融在成熟的OLs导致炎症通过增加脱髓鞘神经变性,脂质积累,酶和氧化损伤,因此表明microrna在维护起着关键作用的脂质和氧化还原内稳态成熟OLs (240年]。microrna的一个小子集(例如,miR-9, miR-23, mir - 206, mir - 219, mir - 338,和mir - 17 - 92集群),重要的是编排信息公开化的开关myelin-forming寡树突胶质细胞(238年- - - - - -244年]。转录因子,髓鞘蛋白、信号分子和cytoskletal蛋白被鉴定为验证这些microrna的目标。有趣的是,最高的差异表达microrna表达了类似的模式在所有阶段的分化,这表明他们可能调节一个共同的目标在这个过程(或一组目标245年]。

BBB的障碍是女士的主要标志,可能损害组织恒定性,这可能影响疾病进展,修复机制和药物输送246年- - - - - -248年]。因此,恢复BBB通透性可以帮助内源性组织修复。尽管microrna的关键作用在血管生成是良好的249年- - - - - -251年),这些分子没有被关注在女士的背景下,BBB完整性和大脑血管生成。只有一个研究表明,proapoptotic microrna, miR-15a,下调了过氧物酶体proliferator-activatedδ受体在大脑内皮细胞(252年]。过氧物酶体proliferator-activated三角洲是一个核受体,受体(受体激动剂可以抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎253年- - - - - -255年]。然而,血管保护的贡献由过氧物酶体proliferator-activatedδ受体通过microrna的复苏过程中的监管尚不清楚。

5.4。微rna研究多发性硬化症

几乎无从得知驱动差动控制相比,医学患者免疫系统的影响。因此,重要的是要揭示医学患者异常的microrna的表达分析。据我们所知只有七个出版物调查microrna在女士的角色,其中六集中在免疫系统和其他女士病变(表女士在活跃的和不活跃的2)。microrna的表达模式的差异已经被记录在健康对照组相比女士和复发和疾病的缓解。
Sampe类型 的患者数量和疾病状态 特异性的病人和治疗 许多microrna的测试 结果 目标基因 参考
整个订 59岁的女士(18页,17 SP, 24 RR)和37控制 Causian没有IMT 733年 mir - 17和miR-20a表达下调 ND 考克斯
CD4 + CD25 + 12 (RR)女士和14控制 没有IMT 723年 mir - 106 b、MiR-19a MiR-19b miR-25调节 TGFβ信号 德桑蒂斯
CD4 +、CD8 + B 8 (RR)女士和10控制(芯片) 没有IMT 365年 miR-17-5p调节CD4 +细胞 ND 林德伯格
15 MS (RR)
和10个控件(qPCR)
外周血白细胞 43 (RR)女士 中国 ND 米尔326 upreguated CD4 +细胞 Ets-1 杜
40控制 mir - 326促进th17细胞分化
11动
整个订 20 MS (RR) glatiramer醋酸(9) 866年 在女士mir - 145调节 ND 凯勒
19控制 interferon-b (10)
整个订 21日(9缓解,4 relaps)女士 ND 364年 miR-18b和mir - 599调节复发 interleukine信号 Otaegui
8控制 mir - 96调节缓解 Wnt,谷氨酸
大脑组织 20 MS(16活跃,5不活跃) ND 365年 miR-34a, mir - 155和mir - 326调节活跃的病变 CD47 破车
9控制
Ets-1: v-ets E26母红血球病病毒致癌基因同族体1;IMT: Immunmodulatory治疗;女士:多发性硬化症;ND:不确定;动:neuromyeliis视;页:主要的进步;RR:复发汇款,次要的进步。
表2
微分microrna的表达在多发性硬化症。

研究外周血单核细胞(PBMCs)的MS患者显示不同的表达模式相比,个人的控制。使用qPCR试点研究的346年PBMCs microrna的表达获得少量的MS患者复发和缓解期间,与健康对照组,不仅展示了基因表达模式的差异之间的MS患者和健康对照组之间也没有活动性疾病患者(256年]。两个microrna (miR-18b和mir - 599)已被证明与复发有关,而另一个microrna (mir - 96)被发现参与疾病的缓解。mir - 96的目标的基因参与免疫途径如白介素信号和其他途径wnt信号(256年]。在最近的另一个研究中,凯勒et al。257年)调查了866个人类microrna的表达谱;在全血细胞的女士165 microrna的病人明显上升或下调名RRMS患者与健康对照组相比。最好的单一microrna标志物,mir - 145,允许歧视病人女士从控制的特异性为89.5%,敏感性为90.0%,准确性为89.7%。作者得出的结论是,单一的microrna,更因此microrna的表达谱,可能作为诊断生物标记名RRMS的潜力。然而,医学患者在研究与醋酸glatiramer或β干扰素治疗一个病人在没有任何处理。女士研究的困难之一是收购样本影响免疫调节治疗的影响。这些研究没有提供信息microrna的表达在不同细胞亚群和它们的重要性在淋巴细胞的分化和激活。

最近的研究Du et al。258年)确定了Th17细胞相关microrna的,女士的主要决定因素,mir - 326的中国人口但不是neuromyelitis视。它的表达与患者的疾病严重程度高度相关。女士和小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎在活的有机体内沉默的mir - 326,导致更少的Th17细胞和温和的实验性自身免疫性脑脊髓炎,其过度导致更多Th17细胞和严重的运算单元。杜等人也发现mir - 326提升针对Ets-1 Th17细胞分化,Th17细胞分化调控的负面(258年,259年]。这些结果表明mir - 326的关键作用Th17细胞分化的调节和女士的发病机制尽管最近的一个研究没有确定任何有统计学意义的变化全血mir - 326 MS患者之间表达和控制(260年),最多的三个调节microrna在活跃的病变女士发现mir - 326贷款进一步支持这对女士microrna的发病机理的相关性(261年]。临床研究的结果之间的差异可能是由于不同医学患者中观察到来自亚洲或高加索血统260年]。在一群医学患者复发,糖皮质激素治疗会使mir - 326表达表明这个microrna是控制疾病修饰药物,因此可用于监测治疗反应(258年]。进一步探索mir - 326的功能在其他细胞类型可能对理解女士的免疫发病机理具有十分重要的意义。

尽管众所周知,特定的microrna参与每一步成熟的多能造血干细胞成各种血细胞血统包括B和T细胞(262年],是鲜为人知的microrna的参与等疾病条件下分化在t细胞活化女士最近的一项研究分析了365 microrna的表达,显示不同的microrna的表达谱在CD4 +, CD8 +,和外周血B细胞从八名RRMS患者10名健康志愿者相比,他们也验证microrna与qPCR CD4 +细胞(263年]。重要的是,所有的患者并没有免疫调节或其他特定治疗前的六个月或女士在研究过程中。十个microrna在CD4 +, CD8 +四个microrna,六个microrna在MS患者B细胞差异表达。林德伯格等人发现独特的和特异性表达模式的microrna的细胞亚群,这是符合报告不同的microrna的表达在免疫细胞。此外,这些microrna的潜在目标基因的表达改变。miR-17-5p,已知参与自身免疫的发展和众多的淋巴增殖性疾病(264年),发现在MS患者的CD4 +淋巴细胞(263年]。功能实验的合成抑制剂mir - 17还支持microrna的表达之间的联系,改变目标基因的表达。此外,作者发现,microrna也差异表达的两个学习小组在体外刺激anti-CD3 / CD28的CD4 + T细胞。miR-17-5p和mir - 193 a是强烈的调节,mir - 497的差别与对这些miR-1, mir - 126。这是与变化在miR-17-5p潜在目标基因的表达,也就是说,磷酸酶和tensin同调phosphatidyl-inositol-3-kinase调节亚基1,CD4 +细胞表达下调的刺激在体外。其他管制microrna没有回应刺激可能由于其他,non-T-cell激活相关机制的方式行动。这些结果支持miRNA-dependent监管机制的免疫发病机理的作用但是,女士在大,最近的一项研究中,考克斯等人表明,mir - 17是underexpressed女士全血(260年]。这种差异可能是由于研究方法上的差异。这种差异的另一个原因可能是材料分析在这两个研究中,如细胞类型。病人数量和疾病活动状态也可能改变的结果分析。在考克斯等人的研究目前已知的microrna的转录组研究使用microrna的微阵列分析59 MS患者的外周血样本是免费的疾病修饰治疗至少3个月前研究和37岁年龄组的健康。的患者,18有一个主要的进步,17次要进步,24行复发的疾病。在所有亚型mir - 17女士和miR-20a明显underexpressed女士,得到qPCR确认。证明这些microrna调节T细胞活化基因敲入和可拆卸的T细胞模型。相同的T细胞激活全血女士也在调节基因mRNA,表明mir - 17和miR-20a涉及发展的女士(260年]。

众所周知,亚扮演着一个关键角色,自身免疫平衡及其功能不当可能促进autoreactive T细胞克隆的扩张。CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞发挥关键作用在维护自我耐受性和控制自身免疫(109年]。

最近的证据已经提供了一个潜在的CD4细胞的功能缺陷+CD25+Foxp3+名RRMS患者Treg细胞(265年]。消融的microrna在Treg细胞完全拟表型Foxp3细胞的损失显然表明所使用的多种免疫抑制机制Treg细胞最终控制的microrna [109年]。microrna的表达谱的Treg细胞治疗天真名RRMS患者最近分析了德桑蒂斯et al。266年]。孤立的CD4细胞的抑制能力+CD25+已经验证了在体外抑制化验。当723个人类microrna的表达水平在CD4相比+CD25+T细胞获得12 MS患者和14使用微阵列分析健康的捐赠者,23人的microrna是学习小组之间的差异表达。microrna的管制中,成员发现mir - 106 b - 25 MS患者的Treg细胞中表达下调相比健康的捐赠者得到qPCR确认。意外,在初步试验中执行一个非常少量的主题,Treg细胞(CD4之间的比率+CD25+CD127昏暗的)/ T效应细胞(CD4细胞+CD25+CD127高)显示一个浓缩的microrna Treg细胞来自患者与健康对照组相比(266年]。mir - 106 b和miR-25通过他们的行动及信号通路的调节细胞周期抑制剂CDKN1A / p21和proapoptotic基因BCL2L11 /荡妇。TGF - 参与Treg细胞分化和成熟267年]。因此,放松管制的microrna的集群可能改变女士Treg细胞活动过程中,通过改变TGF - 生物功能。

最近的一次原位和在体外研究扩展了当前的概念女士病变活动miRNA-regulated基因表达水平,可能有监管的广泛影响巨噬细胞激活自身免疫和炎性疾病(261年]。在这项研究中,使用激光捕获显微解剖病变池单身女士从活跃的和不活跃的细胞,在体外文化,差异表达microrna被qPCR分配给特定的细胞类型。的大脑组织标本来自20 pateints女士和九个对照组没有任何已知的神经系统疾病。20 microrna在活跃,病变,包括那些与免疫反应有关,如mir - 155和mir - 146 a,至少两个更加丰富和八个microrna丰富的至少两个低于在正常白质。八个女士活跃大脑的标本来自女士例暴发性疾病过程称为马尔堡的变体。一些microrna更加突出监管在马尔堡的变异比其他活跃女士病变,可能反映出更强烈的组织破坏在马尔堡的变体。在不活跃的病变,女士22 microrna至少两个更加丰富和13个microrna丰富的至少两个低于在正常白质。显著改变microrna,一些活跃的和不活跃的病变显示微分调节而另一些修改在同一个方向。破车等人发现的三个最调节microrna在活跃,病变,即mir - 155, mir - 326,和miR-34a,目标CD47,一个表达下调成绩单的活跃大脑白质病变相比正常。CD47膜糖蛋白和中介的巨噬细胞通过受体抑制signal-regulatory蛋白α对骨髓细胞。 Using laser dissection microscopy combined with qPCR, CD47 gene expression was found to be downregulated in the center of chronic active and inactive MS lesions [268年]。CD47已被视为“不吃我的信号”,其减少脑细胞的女士可以通过激活巨噬细胞促进髓鞘的吞噬作用。活跃的病变是由女士在巨噬细胞髓磷脂降解产物的存在,和吞噬作用激活小胶质细胞/巨噬细胞的髓鞘是一个至关重要的步骤,组织破坏,破车等人的研究结果表明,microrna在大脑病变减少CD47女士居民特异表达细胞,巨噬细胞释放的抑制控制,从而促进髓鞘的吞噬作用261年]。这种机制可能会广泛影响miRNA-regulated巨噬细胞激活的炎症性疾病。

改变microrna的概要文件中发现女士积极病变可能反映了存在的免疫细胞浸润,大脑居民细胞,如神经胶质细胞的变化,或两者兼而有之。microrna测定在孤立的细胞活跃的和不活跃的女士的激光捕获显微解剖病变显示最显著调节microrna在活跃,病变,mir - 155, mir - 650, miR-34a, mir - 326检测到microdissected星形胶质细胞和免疫细胞浸润(261年]。microrna的小说技巧,允许检测和他们的目标在同一组织部分可以用来证实这些结果(269年,270年]。下在体外文化条件,人类星形胶质细胞包含所有10个microrna的最强烈的调节在活跃,病变,包括mir - 155,这是众所周知的,以不同的方式调节免疫反应,但到目前为止还没有分配到中枢神经系统居民细胞(104年,137年,271年,272年]。当培养的星形胶质细胞和各种细胞因子(即刺激。,il - 1 肿瘤坏死因子- ,干扰素 ,TGF - )、miR-23a mir - 146 a, mir - 155强烈诱导体外(261年]。这些结果也证实,培养astroglial细胞microrna - 155- / -lacZ老鼠表达lacZ记者而不是mir - 155 (104年,261年]。

虽然破车等人都集中在只有三个女士病变(即调节microrna在活跃。,mir - 155,mir - 326,和miR-34a) and their common target CD47, other upregulated miRNAs, especially miR-146a and miR-34a deserve further mention. These miRNAs are known to modulate immune responses in different ways. They are also implicated in other CNS disorders accompanied by chronic neuroinflammatory conditions such as epilepsy, Alzheimer’s disease (AD), and schizophrenia. miR-34a upregulation was determined in peripheral blood cells of sporadic AD patients, cerebral cortex of APPswe/PSDeltaE9 mice, and prefrontal cortex of schizophrenic patients [273年- - - - - -275年]。皮质miR-34a的表达呈负相关的蛋白质水平Bcl2双转基因小鼠模型的广告。在体外实验验证SH-SY5Y神经细胞抗凋亡基因bcl2作为目标miR-34a [274年]。这些结果的意义在女士的背景下,目前未知。有趣的是,情绪稳定剂如锂和丙戊酸钠调节miR-34a两者的表达水平在体外和在活的有机体内(262年,276年,277年]。Metabotropic谷氨酸受体7,这是一个重要的监管机构glutamatergic功能和恐惧,厌恶和认知,被确认为一个目标miR-34a [277年,278年]。尽管miR-34a表达水平的变化方向相反的差别(对这些基因的大鼠海马和upregulation lymphoblastoid细胞培养)(262年,277年),这些结果表明,microrna及其预测效应物可能是心理治疗药物的行动目标。

mir - 146——最近被确定为潜在内生TLR调节器和细胞因子受体信号,暗示microrna与人类炎性疾病之间的联系(279年]。与新兴角色先天免疫mir - 146 a的一个角色的microrna的适应性免疫反应最近被确认。mir - 146 a是最高度表达microrna在小鼠亚群,因此建议mir - 146 a的可能角色保持分化t细胞谱系(116年]。mir - 146 a调节activation-induced细胞死亡(上市),作为一个抗凋亡因子,众所周知,Fas-associated死域(FADD)是一个目标,mir - 146 a (280年]。此外,mir - 146 - a -执行表达式损害两个激活蛋白1 (AP-1)活动和生产- 2诱导细胞,显示角色的microrna的适应性免疫的调制。NF - B和c-ETS结合位点被确定为所需mir - 146 a转录的调制识别。

最近,特定的microrna已被证明在细胞因子反应显著调节压力和大脑在受影响地区的广告。brain-enriched的microrna - 146 a是目前被认为是一个关键调节器的免疫和炎症信号系统在健康和疾病150年,279年,281年]。炎症过程导致发病、发展和传播的常见疾病和β淀粉样蛋白肽,广告的关键病理病变,是重要的炎症介质,调节il - 1 并增加氧化应激。

mir - 146 a的建立作用在先天免疫反应也可能导致神经炎症等中枢神经系统疾病的发病机制和广告。microrna的TLR - 146 a控件,通过负反馈调节循环细胞因子信号的差别,涉及对这些TRAF6和IRAK1水平(150年]。在神经炎症,通常提供一个关键联系免疫刺激剂和宿主防御的起始,和TLR激活调节炎性细胞因子的释放282年,283年]。通常表达在中枢神经系统的细胞,会影响当地的中枢神经系统免疫反应。在通常的表达有显著增加脑损伤女士和脑脊液脑损伤(单核细胞以及实验性自身免疫性脑脊髓炎284年,285年]。二级进步阶段特点是逐步积累的残疾没有临床的攻击和是由先天免疫系统(18]。然而,在这些特定的microrna的确切作用过程是未知的。

小胶质细胞的microrna测定如果和刺激条件尚未报道。我们初步研究使用微阵列和qPCR显示一组microrna的表达水平是管制在LPS刺激N9鼠小胶质细胞系(表3)。预测目标基因调节microrna检测的初步研究也发现表达下调与N9细胞微阵列研究[286年]。预测目标基因进行验证实验。有趣的是,管制小胶质microrna是主要从这些小鼠中发现不同的巨噬细胞或鼠标生264.7在LPS刺激巨噬细胞(149年,151年,287年]。分析的进一步研究小胶质microrna的表达仍然是必要的。在女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎
微 微阵列 qPCR 目标
褶皱变化 褶皱变化
mmu - mir - 105 0.35 02 ns 不确定
mmu - mir - 125 - b - 3 - p 2.81 ns 0.16 .047 il - 1βIL-13, TNF -α
mmu - mir - 191 3.12 ns 0.21 .032 CCL9、CRP、il - 6, TLR-3
mmu - mir - 193 * 0.26 03 0.28 .047 IL-12R CCL6, il - 10γ
mmu - mir - 208 a 3.01 ns 0.12 .015 CD8、IL-18BP IL-24
mmu - mir - 224 3.73 ns 0.09 .033 CD53、CXCL-14 IL-11
mmu - mir - 297 c * 0.31 ns 0.12 .033 不确定
mmu - mir - 324 - 3 - p 0.33 ns 0.18 .049 不确定
mmu - mir - 376 c 2.99 . 01 ns 不确定
mmu - mir - 421 0.35 ns 0.03 .033 不确定
mmu - mir - 431 * 4.62 ns 0.22 .034 研究CD5,帽子,IRAK1,陷阱1
mmu - mir - 669 g 3.48 ns 0.15 .015 不确定
mmu - mir - 1190 0.28 . 01 0.12 .016 不确定
mmu - mir - 1894 - 5 - p 0.34 ns 0.08 .017 不确定
CCL9:趋化因子(碳碳)图案配体9;CXCL-14:趋化因子配体(C-X-C)图案14;CRP: c反应蛋白;il - 1β:白介素1 -β;il - 6:白细胞介素- 6;il - 10: interleukine-10;IL-11: interleukin-11;IL-12Rγ:白介素12受体γ;IL-13: interleukin-13;IL-18BP: interleukin-18结合蛋白;IL-24: interleukin-24;IRAK1:受体相关的激酶1;TLR-3: toll样receptor-3;陷阱1:肿瘤坏死因子受体相关蛋白1;肿瘤坏死因子-α:肿瘤坏死因子-α。
表3
显著改变microrna在LPS刺激N9小胶质细胞。

6。诊断和治疗的角度

患者MS,密集的努力是针对在体液相关标志物上潜在疾病机制、疾病活动和进展,治疗反应(288年]。没有生物标志物,女士的临床和病理的异质性使得治疗困难。因此,鉴定生物标记物出现女士的理想的一种改进的诊断和监测疾病活动和治疗反应。生物标记被定义为参数客观衡量的生物学特性,可以作为指标的生理或病理过程。一个有价值的生物标志物在临床工作的需要健壮的和可再生的化验样本以及归档的材料可用。比mrna microrna更加稳定,他们是优秀的候选人作为疾病生物标志物及其作为生物标记已经获得了日益增长的兴趣在过去的几年里289年]。血清和血浆样本类型为调查microrna标志物很重要。血液生物标志物有吸引力,因为血液样本很容易收集,便宜,和非侵入性。然而,microrna的概要文件在所有体液如CSF和其内容包括造血细胞、液,微泡,和微粒可作为诊断,预后或监视标记(290年,291年]。microrna的分析建立了只在广告研究[292年),尚未评估在女士的背景下除了磁共振成像参数(166年],脑脊液生物标志物提供重要和具体信息自脑脊液成分的变化可能反映了疾病机制固有的女士(288年,293年]。microrna测定CSF可能提供有价值的信息的关键病理过程女士如炎症、髓鞘脱失,neuroaxonal损伤,神经胶质过多症、再生。近年来,生物标志物发现领域已逐渐从找到一个完美的替代标记的目的建设综合标记和更高的性能。microrna的资料可能会加上microrna的诊断评估目标,信使rna,蛋白质和输出;因此microrna的比较分析与转录组和蛋白质组学的研究是对临床应用的一个主要的挑战。另一个主要挑战是由技术方面的针对高吞吐量,microrna的检测灵敏度,和准确的分析。microrna在体液样本的水平很低,高效和可再生的microrna的复苏可能是有问题的。由于短长度和高序列相似性microrna的家庭内,可靠和准确的量化仍然是一个挑战。此外,RNA-purified等离子体也可以包含抑制剂影响qPCR效率(294年]。miRNA-associated SNP的分析(例如,microrna基因SNP,在目标mRNA microrna的结合位点,或microrna的生源论通路基因)也与microrna的失调相关疾病的潜在生物标记物(295年- - - - - -298年]。虽然还没有完全确认,分析血液细胞,液或体液microrna将是一个巨大的,并承诺推进的无创性诊断中枢神经系统紊乱。识别适合女士的miRNA-based生物标志物组外周血中基于参数只是处于起步阶段。

虽然我们才刚刚开始获得洞察microrna的生物,他们显然与人类疾病的发病和进展如女士产生了极大的兴趣在评估治疗的可行性microrna的监管299年]。miRNA-based疗法可能涉及管理特定的microrna的模仿目标基因表达下调或反义寡核苷酸对某些microrna的阻塞增加目标基因的表达。重要的是,anti-miRNA策略可能优于反义mRNA策略在复杂的人类疾病,因为潜在的microrna的影响多种疾病相关基因的调控。然而,由于操纵一个microrna的可能影响多个mRNA,因为一个信使rna可能是由多个microrna,重要的是防止脱靶效应。microrna,而不是导致平移镇压或信使rna降解,可能缓解平移压迫,促进转录(300年,301年]。另一个挑战是引发细胞免疫反应的风险与RNA治疗。也许是一个非常有前途的方法使用恢复(锁核酸)。这些分子组成的双环构象核糖核酸类似物,具有高亲和力的互补的RNA分子在血液和组织和高稳定在活的有机体内(302年]。最近的报告LNA-mediated microrna的沉默在灵长类动物支持的潜力LNA-modified寡核苷酸在研究microrna的功能在活的有机体内在未来发展miRNA-based疗法(303年,304年]。LNA-modified mir - 122抑制剂已进入诊所,在第一阶段试验的目标治疗丙型肝炎感染(299年]。microrna也可以有前途的潜在目标或工具对新治疗/预防自身免疫治疗策略。然而,迄今为止,没有测试microrna的疗法在活的有机体内自身免疫性疾病的治疗。

7所示。结论

microrna的研究领域的分子生物学是一个迅速发展的新领域。microrna基因表达有重要的调控作用,函数通过抑制特定的目标基因在转录后的级别。miRNA-mediated监管是必不可少的免疫内稳态和自身免疫性疾病的预防。microrna的表达是严格监管在造血和淋巴细胞分化和整个microrna的网络中断或特定microrna可能导致免疫反应特异表达。异常microrna的表达与炎症相关细胞因子,Th17 Treg细胞,以及描述了B细胞在一些自身免疫性疾病。新出现的证据表明,microrna的失调可能导致在不久的将来,女士的发病机制的进一步理解microrna的角色在细胞内信号蛋白的表达参与免疫反应,细胞因子和趋化因子的调制,附着力costimulatory分子和免疫系统之间的相互作用和中枢神经系统应有助于定义microrna在自身免疫的作用,并提供一个令人兴奋的框架开发新的生物标志物和治疗干预,它是合理的假设未来的研究关于microrna参与免疫反应的功能将扩大我们的理解复杂的监管网络的自身免疫性疾病,这些努力可能会让女士的发明小说microrna女士很有前景的治疗策略可靠的人类疾病生物标志物由于其稳定性不太容易受到化学改性和核糖核酸酶降解。虽然能学到许多,microrna的作用在调节各种各样的目标,因此,多种途径使他们在诊断中使用一个强大的工具为女士的早期检测,利用风险评估疾病,监测疾病进展和治疗反应疾病的药物。

8。回家的消息

(我)microrna最近成为一个新类的调节器在转录后的基因表达水平和被认为在许多生物过程发挥重要作用。(2)microrna参与发展、成熟和免疫细胞的功能,这表明它们与自身免疫性疾病的发展。(3)一些microrna的表达改变已报告在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮,女士。(iv)女士是一个慢性和瀑特异性自身免疫性疾病,microrna在外围免疫调节免疫反应室和大脑中的神经炎症过程。(v)微分microrna的表达及其作用,已经被一些研究调查。(vi)microrna有潜力作为生物标记物的评估疾病活动和应对疾病修饰治疗药物。

利益冲突的披露

作者声明没有竞争的经济利益。

承认

作者感谢教授安妮Frary批判阅读手稿的英语。

引用

  1. d . p . Bartel,”小分子核糖核酸:基因组学、生物起源、机制和功能,“细胞,卷116,不。2、281 - 297年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. d . p . Bartel“小分子核糖核酸:目标识别和监管职能,”细胞,卷136,不。2、215 - 233年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. r·c·李·r·l·Feinbaum诉安布罗斯·,”的秀丽隐杆线虫heterochronic lin-4编码小分子rna基因反义互补lin-14,”细胞,卷75,不。5,843 - 854年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. r·c·李和诉安布罗斯·”,一个广泛的一类小分子rna在秀丽隐杆线虫,”科学,卷294,不。5543年,第864 - 862页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. s . Griffiths-Jones“miRBase:微rna序列和注释,”当前协议生物信息学第十二章,单位12.9.1-10,2010。视图:谷歌学术搜索
  6. h .郭n . t . Ingolia j·s·斯曼和d . p . Bartel“哺乳动物小分子核糖核酸主要采取行动减少目标mRNA水平,”自然,卷466,不。7308年,第840 - 835页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. j . r . Kanwar g . Mahidhara, r·k·Kanwar”MicroRNA在人类癌症和慢性炎性疾病,”生命科学前沿,2卷,第1126 - 1113页,2010年。视图:谷歌学术搜索
  8. K.-C。周日,”小分子核糖核酸的神经退化和管制基因表达网络。”大脑研究卷。1338年,48-57,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. r·m·奥康奈尔·d·s . Rao a·a·乔杜里·d·巴尔的摩,“生理和病理作用的小分子核糖核酸免疫系统,”自然评论免疫学,10卷,不。2、111 - 122年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. c·肖和k . Rajewsky微控制免疫系统:基本原则,“细胞,卷136,不。1,26-36,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. Liston a, m . Linterman L.-F。陆”,MicroRNA在适应性免疫系统,在疾病和健康,”临床免疫学杂志,30卷,不。3、339 - 346年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. m·p·Gantier”MicroRNA先天免疫调节的新视角,”干扰素与细胞因子研究杂志》上,30卷,不。5,283 - 289年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. l . T . Jeker j . a .青石,“小RNA监管者T细胞介导的自身免疫,”临床免疫学杂志,30卷,不。3、347 - 357年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. k·m·保利s Cha, e . k . l . Chan“MicroRNA在自身免疫和自身免疫性疾病,”自身免疫杂志,32卷,不。3 - 4、189 - 194年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. 诉皮毛,j·d·格林伯格,m . Attur s b·艾布拉姆森和m . h .抗起球”的角色microRNA在类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病,”临床免疫学,卷136,不。1、1 - 15,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. m . Iborra f . Bernuzzi、p . Invernizzi和s . Danese”小分子核糖核酸在自身免疫和炎症性肠病:至关重要的免疫反应的监管机构,”自身免疫的评论。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. 即Alevizos和g . g . Illei,“小分子核糖核酸在干燥综合征被自身免疫性疾病,”自身免疫的评论,9卷,不。9日,第621 - 618页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. h·l·维纳,多发性硬化症的挑战:我们如何治疗慢性的疾病吗?”神经病学年鉴,卷65,不。3、239 - 248年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. Kasper和j·l·h·鞋匠,“多发性硬化症免疫学:健康的免疫系统和免疫系统,女士”神经学补充1卷。74年,S2-S8, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. 美国Hoffjan和d·a·阿卡德”多发性硬化症的遗传学:2010年一个更新,“分子和细胞探针,24卷,不。5,237 - 243年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. j . r . Oksenberg和s e . Baranzini多发性硬化症遗传学是玻璃半满还是半空?”自然神经学评论》》第六卷,没有。8,429 - 439年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. b·n·戴维斯和a·哈塔,“监管MicroRNA生源论:miRiad机制,“细胞通讯和信号,7卷,p。18日,2009年。视图:谷歌学术搜索
  23. 诉金、j .汉和m . c . Siomi“小rna的生物起源的动物,”自然评论分子细胞生物学,10卷,不。2、126 - 139年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. P.-W。刘和j·麦克雷,“调解microRNA成熟的分子机器,”细胞和分子医学杂志》上,13卷,不。1,54-60,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. r . j .冬天,荣格,s·凯勒。格雷戈里和美国Diederichs,“许多道路成熟度:微rna生物转化途径及其调控,”自然细胞生物学,11卷,不。3、228 - 234年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. x Cai和b·r·卡伦”印段H19非编码RNA是一种主要的微RNA前体,”核糖核酸,13卷,不。3、313 - 316年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. s h·苏,他刘c . et al .,“MicroRNA-encoding长非编码rna,”BMC基因组学,9卷,p。236年,2008年。视图:谷歌学术搜索
  28. l . j . Piriyapongsa Marino-Ramirez, i . k .乔丹,“人类小分子核糖核酸从转座的元素的起源和演化,“遗传学,卷176,不。2、1323 - 1337年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. j . Piriyapongsa i . k .乔丹,“人类的微rna基因家族从微型inverted-repeat转座的元素,“《公共科学图书馆•综合》,卷2,不。2篇文章e203 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. c . Sevignani g . a . Calin l·d·锡拉库萨和c m . Croce“哺乳动物小分子核糖核酸:微调基因表达的小世界,”哺乳动物的基因组,17卷,不。3、189 - 202年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. n . r . Smalheiser和v . i Torvik哺乳动物小分子核糖核酸来自基因组重复,“遗传学趋势,21卷,不。6,322 - 326年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. t . Yoshimizu a·米罗利M.-A。Ripoche et al .,“段H19轨迹行为作为一个肿瘤抑制体内,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。34岁,12417 - 12422年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. 通用汽车Borchert、w·尼尔和b·l·戴维森“人类小分子核糖核酸RNA聚合酶III转录,”自然结构和分子生物学,13卷,不。12日,第1101 - 1097页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. x Cai、c·h·Hagedorn和b·r·卡伦”人类处理小分子核糖核酸封顶,腺苷成绩单也可以充当信使rna,”核糖核酸,10卷,不。12日,第1966 - 1957页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. c . y . Lee安,j·汉et al .,“核微rna核糖核酸酶III Drosha启动处理。”自然,卷425,不。6956年,第419 - 415页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. j . y . Lee m . Kim汉et al .,“MicroRNA基因转录的RNA聚合酶II”,在EMBO杂志,23卷,不。20日,第4060 - 4051页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. h·k·赛、美国Griffiths-Jones和a . j . Enright,“人类微rna转录的基因分析,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。45岁,17719 - 17724年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. a . m . Denli比比j .顶部r·h·a·Plasterk r·f·刃和g . j . Hannon”处理微处理器主要小分子核糖核酸的复杂。”自然,卷432,不。7014年,第235 - 231页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. r . i . Gregory K.-P。燕,g . Amuthan et al .,“微处理器复杂的调节小分子核糖核酸的起源,”自然,卷432,不。7014年,第240 - 235页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. j .汉K.-H y . Lee。Yeom Y.-K。金、h·金和v . n .金正日“Drosha-DGCR8复杂的微rna在初级处理。”基因和发展,18卷,不。24日,第3027 - 3016页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. m . Landthaler a Yalcin, t . Tuschl“人类先天性胸腺发育不全综合症临界区基因8和d .腹同族体所需的microrna的生源论,“当代生物学,14卷,不。23日,第2167 - 2162页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. y曾庆红,r .咦,b·r·卡伦”识别和乳沟核的主要微rna前体加工酶Drosha,”在EMBO杂志,24卷,不。1,第148 - 138页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. m·t·Bohnsack k Czaplinski, d . Gorlich”间5是一个RanGTP-dependent dsrna上蛋白介导核出口pre-miRNAs”核糖核酸,10卷,不。2、185 - 191年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. a . m . Brownawell和i . g . Macara”,小说karyopherin Exportin-5介导核出口的双链RNA结合蛋白,”细胞生物学杂志,卷156,不。1,53 - 64年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. e·隆德,取出内脏,a . Calado j . e . Dahlberg和Kutay,“微rna前体的核出口,”科学,卷303,不。5654年,第98 - 95页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. r .咦,y秦,即g . Macara和b·r·卡伦”Exportin-5介导pre-microRNAs和短发卡rna的核出口,“基因和发展,17卷,不。24日,第3016 - 3011页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. g . Hutvagner j .克劳克兰a . E . Pasquinelli E。Balint、t . Tuschl和p·d·Zamore”细胞功能的RNA干扰酶小礼帽的成熟let-7小颞RNA,”科学,卷293,不。5531年,第838 - 834页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. r·f·刃s e·j·费希尔·e·伯恩斯坦,t . Sijen g . j . Hannon和r·h·a . Plasterk”帽子的功能在RNA干扰和合成的小RNA参与秀丽隐杆线虫的发育时间,“基因和发展,15卷,不。20日,第2659 - 2654页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. t . a . Farazi s a Juranek, t . Tuschl”小rna的目录及其独特Argonaute /匹威家庭成员发生联系,“发展,卷135,不。7,1201 - 1214年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. 大肠Maniataki和z Mourelatos,“人类,ATP-independent, RISC装配机受pre-miRNA,”基因和发展,19卷,不。24日,第2990 - 2979页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. z Mourelatos j . Dostie s . Paushkin et al .,“miRNPs:小说类包含许多小分子核糖核酸核糖核蛋白,”基因和发展,16卷,不。6,720 - 728年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. 诉安布罗斯·,“微通道在苍蝇和虫子:增长、死亡、脂肪、压力,和时机,”细胞,卷114,不。2,p。269年,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  53. 大肠Wienholds和r·h·a·Plasterk“微rna功能在动物的发展,”2月的信,卷579,不。26日,第5922 - 5911页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. b . d . Harfe,“小分子核糖核酸在脊椎动物发展,”当前在遗传学和发展意见,15卷,不。4、410 - 415年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. r . i . Gregory t . p . Chendrimada n .库奇舞和r . Shiekhattar“人类RISC夫妇微rna生物起源和转录后的基因沉默,“细胞,卷123,不。4、631 - 640年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. d . Anglicheau、t . Muthukumar和m . Suthanthiran“小分子核糖核酸:小分子rna与大影响,”移植,卷90,不。2、105 - 112年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  57. j·l·Wiesen和t . b .预”,帽子是由细胞压力和干扰素,”分子免疫学,46卷,不。6,1222 - 1228年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. n . Bushati和s·m·科恩“微rna的功能,”细胞和发育生物学的年度审查,23卷,第205 - 175页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. e . Berezikov大肠Cuppen, r·h·a·Plasterk“微rna的方法发现,”自然遗传学,38卷,不。1,S2-S7, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. k·a·西塞尔和s . k .托“微rna检测、趋势”分析和分析化学,卷394,不。4、1109 - 1116年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. s . l .勇和a·杜塔,“小分子核糖核酸的癌症,”年度回顾的病理4卷,第227 - 199页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. 答:a . Aravin m . Lagos-Quintana a Yalcin et al .,“小RNA概要文件在黑腹果蝇的发展过程中,“细胞发育,5卷,不。2、337 - 350年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. e . Berezikov g . Van Tetering m . Verheul et al .,“许多哺乳动物小说microRNA候选人被广泛的克隆和耙分析,“基因组研究,16卷,不。10日,1289 - 1298年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. p . y . Chen h . Manninga k Slanchev et al .,“斑马鱼的发育microrna的概要文件由小RNA复制,”基因和发展,19卷,不。11日,第1293 - 1288页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. m . Lagos-Quintana r . Rauhut w . Lendeckel, t . Tuschl”小说的识别基因编码表达的小分子rna,”科学,卷294,不。5543年,第858 - 853页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. n·c·刘,l . p . Lim e·g·温斯坦和d . p . Bartel”一个丰富的类的微小rna在秀丽隐杆线虫与可能的监管角色,”科学,卷294,不。5543年,第862 - 858页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  67. j·g . Ruby c . 1 c球员et al .,“大规模测序揭示21 u-rnas和额外的小分子核糖核酸和内源性siRNAs秀丽隐杆线虫,”细胞,卷127,不。6,1193 - 1207年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  68. a . m . Krichevsky“微分析:从暗物质白质,或者识别新玩家在神经生物学,”科学世界日报,7卷,不。2、155 - 166年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  69. 江t·d·Schmittgen e·j·李,j . et al .,“实时PCR微rna前体和成熟的量化,”方法,44卷,不。1,31-38,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  70. w·p·通过e . Wienholds e . de Bruijn s Kauppinen和r·h·a . Plasterk“原位检测的microrna在动物胚胎使用LNA-modified寡核苷酸探针,”自然方法,3卷,不。1、27 - 29,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  71. “g·j·诺沃,原位检测石蜡包埋的前体和成熟的小分子核糖核酸,福尔马林固定的组织和细胞的准备,”方法,44卷,不。1,39-46,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  72. e . Varallyay j . Burgyan, z . Havelda”检测小分子核糖核酸的北部污点分析使用放大器探测,”方法,43卷,不。2、140 - 145年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  73. e . Varallyay j . Burgyan, z . Havelda“微rna的检测northern使用锁核酸探针,”自然的协议,3卷,不。2、190 - 196年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  74. e . Wienholds w . p .通过大肠Miska et al .,“微rna表达在斑马鱼胚胎发育,”科学,卷309,不。5732年,第311 - 310页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  75. 巴斯克维尔体和d . p . Bartel”的小分子核糖核酸微阵列分析揭示了频繁的与周边microrna coexpression和宿主基因,”核糖核酸,11卷,不。3、241 - 247年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  76. w·李和k .阮”微rna的检测芯片。”分析和分析化学,卷394,不。4、1117 - 1124年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  77. C.-G。刘,g . a . Calin s Volinia, c . m . Croce“使用微阵列微rna表达分析,自然的协议,3卷,不。4、563 - 578年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  78. C.-G。刘,r . Spizzo g . a . Calin和c m . Croce”使用低聚糖DNA阵列微rna表达分析,“方法,44卷,不。1,比如22 - 30,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  79. e·a·Miska e . Alvarez-Saavedra m .汤森et al .,“微rna表达的微阵列分析在发展中哺乳动物大脑,”基因组生物学,5卷,不。9日,R68页,2004年。视图:谷歌学术搜索
  80. p·t·纳尔逊·d·a·鲍德温l . m . Scearce j . c . Oberholtzer j·w·托拜厄斯和z . Mourelatos”芯片,高通量基因表达分析小分子核糖核酸”,Nat方法,1卷,不。2、155 - 161年,2004页。视图:谷歌学术搜索
  81. r·萨巴和s . a .展台”目标标签小分子核糖核酸的检测和分析使用微阵列表达在中枢神经系统组织,”BMC生物技术第四十七条,卷。6日,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  82. j·m·汤姆森j·帕克,c . m . Perou和s·m·哈蒙德,”一个定制的microRNA基因表达的分析,微阵列平台”Nat方法,1卷,不。1,47-53,2004页。视图:谷歌学术搜索
  83. j .问:阴、r·c·赵和k . v . Morris”与微阵列分析微rna表达”,生物技术的发展趋势,26卷,不。2、70 - 76年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  84. j·m·康明斯y, r . j . Leary et al .,“结直肠microRNAome。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。10日,3687 - 3692年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  85. ”的美国诉阿尼西莫夫基因表达系列分析(SAGE): 13年的应用研究”当前医药生物技术,9卷,不。5,338 - 350年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  86. c·m·r·弗里德兰德w . Chen Adamidi et al .,“从使用miRDeep深度测序数据发现小分子核糖核酸,”自然生物技术,26卷,不。4、407 - 415年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  87. e . r .狂欢节“下一代DNA测序方法,”基因组学和人类遗传学的年度审查9卷,第402 - 387页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  88. w .香港、j j。赵、h·e·莉莉和j .问:程”策略分析微rna表达,“细胞生理学杂志,卷218,不。1、22日至25日,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  89. 林诉k Gangaraju和h,“小分子核糖核酸:干细胞的主要监管机构,”自然评论分子细胞生物学,10卷,不。2、116 - 125年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  90. f·纳瓦罗和j·利伯曼,”小rna指导造血细胞分化和功能”,免疫学杂志,卷184,不。11日,第5947 - 5939页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  91. C.-Z。陈,李l . h . f . Lodish, d . p . Bartel microrna调节造血谱系分化,“科学,卷303,不。5654年,第86 - 83页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  92. s . Monticelli k·m·安塞尔·c·肖et al .,“微rna分析小鼠造血系统,”基因组生物学》第六卷,没有。8篇文章R71 2005。视图:谷歌学术搜索
  93. j·r·尼尔森g . x y郑,c·b·伯吉斯和p·a·夏普,“动态调节的microrna的表达在有序的细胞发展阶段,“基因和发展,21卷,不。5,578 - 589年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  94. Q.-J。李,j .洲,p . j . r .艾伯特et al .,”米尔- 181 a是一个内在调制器的T细胞敏感性和选择,”细胞,卷129,不。1,第161 - 147页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  95. f . Fazi A . Rosa Fatica et al。”minicircuitry由微rna - 223和转录因子NFI-A和C / EBPα调节人类粒细胞生成。”细胞,卷123,不。5,819 - 831年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  96. 周,娃,d . p . Bartel s . Wang和h . f . Lodish”mir - 150,微rna表达成熟B细胞和T细胞,块B细胞早期发育过早时表示,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。17日,第7085 - 7080页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  97. c, d . p . Calado g·吉利莲et al .,“mir - 150控制针对转录因子c-Myb B细胞分化,“细胞,卷131,不。1,第159 - 146页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  98. 大肠Tsitsiou和m·a·林赛,“小分子核糖核酸和免疫反应,”当前舆论药理学,9卷,不。4、514 - 520年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  99. h·吴,j·r·尼尔森,p . Kumar et al .,“microrna测定的天真,效应和记忆CD8 T细胞,”《公共科学图书馆•综合》,卷2,不。10篇文章ID e1020 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  100. s . a . Muljo k .马克•安塞尔c . Kanellopoulou d·m·利文斯顿,a . Rao和k . Rajewsky”异常T细胞分化没有帽子,”实验医学杂志,卷202,不。2、261 - 269年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  101. b·s·科布·T·b·内斯特·e·汤普森et al .,”T细胞谱系的选择和分化在缺乏核糖核酸酶III酶帽子,”实验医学杂志,卷201,不。9日,第1373 - 1367页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  102. d·p·c·肖l .斯里尼瓦桑Calado et al .,“淋巴增殖性疾病和自身免疫小鼠和mir - 17 - 92表达增加淋巴细胞,”自然免疫学,9卷,不。4、405 - 414年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  103. p . T . Jindra j·巴格利,j·g·古德温,和j . Iacomini”Costimulation-dependent微rna - 214的表达增加T细胞增殖的能力,通过Pten基因的靶向”免疫学杂志,卷185,不。2、990 - 997年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  104. 郭宏源。泰国,d . p . Calado s Casola et al .,“监管生发中心反应的微rna - 155”科学,卷316,不。5824年,第608 - 604页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  105. y y湾”,辅助T细胞的多任务”,免疫学,卷130,不。2、166 - 171年,2010页。视图:谷歌学术搜索
  106. b·m·西格尔,”Th17细胞自身免疫脱髓鞘疾病,”在免疫病理研讨会,32卷,不。1,第77 - 71页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  107. b, g .贝聿铭“小分子核糖核酸:重要的监管机构Th17细胞和球员在疾病,”细胞与分子免疫学,7卷,不。3、175 - 181年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  108. d . Yu s . Rao l . m .蔡et al .,“转录阻遏Bcl-6指导T辅助滤泡细胞谱系的承诺,“免疫力没有,卷。31日。3、457 - 468年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  109. l .周k h . Seo h k . Wong和Q.-S。小姐,”小分子核糖核酸和免疫调节性T细胞,”国际免疫药理学,9卷,不。5,524 - 527年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  110. 周x l . T . Jeker b T横笛et al .,“选择性microrna中断T reg细胞导致不受控制的自身免疫,”实验医学杂志,卷205,不。9日,第1991 - 1983页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  111. a·斯通L.-F。a, d . O 'Carroll Tarakhovsky, a . y . Rudensky”Dicer-dependent microRNA途径保障调节性T细胞的功能。”实验医学杂志,卷205,不。9日,第2004 - 1993页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  112. m . m . w . Chong j·p·拉斯穆森,a . y . Rudensky和d·r·利特曼”RNAseIII酶Drosha至关重要的T细胞对预防致命的炎性疾病,”实验医学杂志,卷205,不。9日,第2017 - 2005页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  113. L.-F。陆,郭宏源。泰国,d . p . Calado et al .,“Foxp3-dependent microRNA155带来竞争健身调节性T细胞通过瞄准SOCS1蛋白质,”免疫力,30卷,不。1,第91 - 80页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  114. s . Kohlhaas o . a .花园c·斯库德摩尔·m·特纳k . Okkenhaug和e . Vigorito“前沿:Foxp3目标mir - 155有助于调节性T细胞的发展,“免疫学杂志,卷182,不。5,2578 - 2582年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  115. 黄,j .赵z Lei et al .,“mir - 142 - 3 - p限制营地生产CD4 + CD25 - T细胞和CD4 + CD25 + TREG细胞通过瞄准AC9 mRNA,”EMBO报告,10卷,不。2、180 - 185年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  116. b·s·科布A . Hertweck j·史密斯et al .,“帽子在免疫调节的作用,”实验医学杂志,卷203,不。11日,第2527 - 2519页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  117. r . Rouas h . Fayyad-Kazan n . El虽然et al .,“人类自然Treg microRNA签名:microRNA-31和microRNA-21 FOXP3表达的作用,“欧洲免疫学杂志,39卷,不。6,1608 - 1618年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  118. t·h·f·Stahl Fauti:乌尔里希et al .,“mir - 155抑制糖分会让CD4 + TREG介导抑制Th细胞,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。9篇文章e7158 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  119. t . Kurosaki, h .筱原和y巴巴,“B细胞信号和命运的决定,”年度回顾的免疫学卷28日,21-55,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  120. s . B . Koralov s . a . Muljo g·r·吉利莲et al .,“小礼帽消融影响抗体的多样性和B淋巴细胞谱系细胞生存,”细胞,卷132,不。5,860 - 874年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  121. a·文图拉,a . g .年轻,m·m·温斯洛et al .,“目标删除显示mir - 17的和重叠的功能至关重要~92家庭的microrna的集群,”细胞,卷132,不。5,875 - 886年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  122. m . Gururajan c·l·哈加s Das et al .,“微125 B在生发中心B细胞分化,抑制”国际免疫学,22卷,不。7,583 - 592年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  123. e . Vigorito k . l .津贴c Abreu-Goodger et al .,“微- 155调节免疫球蛋白class-switched浆细胞的生成,“免疫力,27卷,不。6,847 - 859年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  124. 刘贤,k . s .欧文斯,j·h·罗杰斯et al .,“MIR-23A microRNA集群抑制b细胞发育,”实验血液学,38卷,不。8,629 - 640年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  125. y多赛特,k . m .麦克布莱德m .扬科维奇et al .,“微- 155抑制activation-induced胞嘧啶核苷deaminase-mediated Myc-Igh易位,”免疫力,28卷,不。5,630 - 638年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  126. g .腾,p . Hakimpour, p . Landgraf et al .,“微- 155是一个消极的监管机构激活诱导胞嘧啶核苷脱氨酶,”免疫力,28卷,不。5,621 - 629年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  127. k .低音部,p . Sumazin, p . Morozov et al .,“识别人类成熟的B细胞miRNome。”免疫力,30卷,不。5,744 - 752年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  128. l·丰塔纳,e·佩洛西,p .希腊et al .,“小分子核糖核酸17 - 5 - p - 20 - 106控制monocytopoiesis通过AML1定位和csf受体upregulation,”自然细胞生物学,9卷,不。7,775 - 787年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  129. 答:罗莎,m . Ballarino a Sorrentino et al .,“主转录因子之间的相互作用PU.1和mir - 424调节人类单核细胞/巨噬细胞分化,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。50岁,19849 - 19854年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  130. c . s .礁泻湖,a . m . Baktula和h·l·格兰姆斯“Gfi1调节miR-21和mir - 196 b控制骨髓形成,”血,卷113,不。19日,4720 - 4728年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  131. r·m·奥康奈尔·d·s . Rao a·a·乔杜里et al .,“持续微rna - 155的表达造血干细胞引起骨髓增殖性疾病,”实验医学杂志,卷205,不。3、585 - 594年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  132. r·m·奥康奈尔a·a·乔杜里·d·s . Rao和d·巴尔的摩“肌醇磷酸酶SHIP1 mir - 155的主要目标,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。17日,第7118 - 7113页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  133. j·b·Johnnidis m·h·哈里斯,r·t·惠勒et al .,“祖细胞增殖和粒细胞的监管功能的microrna - 223”自然,卷451,不。7182年,第1129 - 1125页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  134. f . Bazzoni m . Rossato m . Fabbri et al .,“感应和监管功能miR-9人类单核细胞和中性粒细胞的暴露于促炎的信号,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。13日,5282 - 5287年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  135. s . Radom-Aizik f .萨尔迪瓦尔Jr .,奥利弗,p . Galassetti和d·m·库珀”证据微rna参与exercise-associated中性粒细胞基因表达变化,“应用生理学杂志,卷109,不。1,第261 - 252页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  136. s . t . Hashimi j . a . Fulcher m . h . Chang l . Gov s . Wang和b·李,“微分析识别miR-34a miR-21和目标基因JAG1 WNT1的协同调节树突细胞分化,“血,卷114,不。2、404 - 414年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  137. a·罗德里格斯e . Vigorito美国克莱尔et al .,”要求的bic /微- 155正常免疫功能,“科学,卷316,不。5824年,第611 - 608页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  138. r·t·Martinez-Nunez f . Louafi·s·弗里德曼和t . Sanchez-Eisner“微- 155调节树突细胞(dc)的病原体绑定能力由DC-specific下调细胞间粘附molecule-3抓住non-integrin (DC-SIGN)”生物化学杂志,卷284,不。24日,第16342 - 16334页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  139. m . Ceppi a . m .佩雷拉i Dunand-Sauthier et al .,“微- 155调节interleukin-1信号通路在人类monocyte-derived树突状细胞激活,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。8,2735 - 2740年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  140. j . Jurkin y . m . Schichl r . Koeffel et al .,”米尔- 146 a是由骨髓树突状细胞差异表达,逐渐脱敏细胞TLR2-dependent子集激活,“免疫学杂志,卷184,不。9日,第4965 - 4955页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  141. n Stern-Ginossar和o . Mandelboim”的集成视图NKG2D配基的规定,“免疫学,卷128,不。1、1 - 6,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  142. n . Stern-Ginossar c . Gur m . Biton et al .,“人类小分子核糖核酸调节压力诱导免疫反应介导的受体NKG2D,”自然免疫学,9卷,不。9日,第1073 - 1065页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  143. n . Stern-Ginossar n . Elefant et al ., a·齐默尔曼说:“宿主免疫系统病毒microrna基因打靶,”科学,卷317,不。5836年,第381 - 376页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  144. p . Eissmann j·h·埃文斯,m . Mehrabi e . l .玫瑰,s . Nedvetzki d·m·戴维斯,“多个下游地刺激机制允许NKG2D配体的表达促进巨噬细胞、NK细胞相声”免疫学杂志,卷184,不。12日,第6909 - 6901页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  145. k . Sakuishi一切,s和t . Yamamura”角色的NK细胞和不变的NKT细胞在多发性硬化症,”结果和细胞分化的问题,51卷,第147 - 127页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  146. 黄m . Fedeli a·纳波利塔诺m p . et al .,“Dicer-dependent microRNA通路控制不变的NKT细胞的发育免疫学杂志,卷183,不。4、2506 - 2512年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  147. l .周K.-H。搜索引擎优化,H.-Z。他et al .,“Tie2cre-induced miRNA-processing酶的失活帽子扰乱不变NKT细胞发展,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。25日,第10271 - 10266页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  148. r·m·奥康奈尔k·d·Taganov m . p . Boldin g . Cheng和d·巴尔的摩“微- 155诱导巨噬细胞炎症反应期间,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。5,1604 - 1609年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  149. e . Tili j j。Michaille, a .西米洛et al .,“调制mir - 155和mir - 125 b水平脂多糖/ TNF -α刺激和其可能的角色在调节对内毒素休克反应,”免疫学杂志,卷179,不。8,5082 - 5089年,2007页。视图:谷歌学术搜索
  150. k·d·Taganov m . p . Boldin K.-J。NF - Chang, d .巴尔的摩。κB-dependent感应microRNA mir - 146,一种抑制剂针对信号蛋白的先天免疫反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。33岁,12481 - 12486年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  151. a . g . Liu Friggeri, y, Y.-J。公园,y Tsuruta, e·亚伯拉罕”,mir - 147,一个诱导微toll样受体刺激,调节小鼠巨噬细胞的炎症反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。37岁,15819 - 15824年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  152. f·j·西迪,e . Palsson-McDermott e . j .轩尼诗et al .,“负调控TLR4通过目标的促炎的肿瘤抑制PDCD4 microRNA miR-21,”自然免疫学,11卷,不。2、141 - 147年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  153. c . g . Vinuesa r . j . Rigby和d . Yu”逻辑和miRNA-mediated控制自身免疫基因表达的程度,”国际免疫学检查,28卷,不。3 - 4、112 - 138年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  154. c . Carissimi诉Fulci g . Macino,“小分子核糖核酸:小说监管机构的免疫力,”自身免疫的评论,8卷,不。6,520 - 524年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  155. d . i, a .小时。棕褐色,x胡锦涛et al。”Roquin压制自身免疫通过限制诱导t细胞co-stimulator信使RNA,”自然,卷450,不。7167年,第303 - 299页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  156. p . j .艾伯特江,j .谢问:j . Li和m·m·戴维斯,“一个内生积极选择肽增强成熟T细胞反应,成为自身抗原在缺乏microRNA mir - 181 a,”自然免疫学,10卷,不。11日,第1169 - 1162页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  157. t . b .预w . j .无功功率j·l·Wiesen et al .,“MHC II级监管由表观遗传因子和小分子核糖核酸,”免疫研究,46卷,不。1 - 3,45-58,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  158. m . Pugliatti s Sotgiu, g . Rosati“多发性硬化症的世界范围内的流行,”临床神经病学和神经外科,卷104,不。3、182 - 191年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  159. 美国诉Ramagopalan、j . c .骑士和g·c·埃伯斯“多发性硬化和主要组织相容性复合体”,目前在神经病学的意见,22卷,不。3、219 - 225年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  160. m . Camina-Tato m·费尔南德斯c Morcillo-Suarez et al .,“基因CASP8多态性与原发性进行性多发性硬化症协会”神经免疫学杂志,卷222,不。1 - 2、70 - 75年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  161. e . Jakkula诉Leppa, a m。Sulonen et al .,“全基因组关联研究在高风险隔离多发性硬化症揭示STAT3基因的变异有关,”美国人类遗传学杂志》上,卷86,不。2、285 - 291年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  162. r·g·Urdinguio j . v . Sanchez-Mut, m . Esteller“表观遗传机制在神经系统疾病:基因,症状,治疗,”《柳叶刀神经病学,8卷,不。11日,第1072 - 1056页,2009年。视图:谷歌学术搜索
  163. a·斯莱文l . Kelly-Modis m . Labadia et al .,“多发性硬化症的致病机制和实验模型”,自身免疫。在出版社。视图:谷歌学术搜索
  164. e .混合h . Meyer-Rienecker H.-P。Zettl哈,英国,”动物模型的多个sclerosis-Potentials和限制,“神经生物学的进展,卷92,不。3、386 - 404页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  165. 诉Siffrin, j·沃格特,h . Radbruch r·尼奇和f .氧化锌碘仿糊,“多个sclerosis-candidate机制的中枢神经系统萎缩,”神经科学的趋势,33卷,不。4、202 - 210年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  166. r . a . Rudick和c·h·波尔曼,“当前方法的识别和管理突破疾病多发性硬化症患者,”《柳叶刀神经病学,8卷,不。6,545 - 559年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  167. 哈曼,f .氧化锌碘仿糊,c . Infante-Duarte”在多发性硬化症治疗针对趋化因子信号,”神经科学杂志》上,卷274,不。1 - 2,31-38,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  168. j·l·班尼特,o . Stuve更新炎症,神经衰弱,在多发性硬化免疫调节:治疗意义,”临床神经药理学,32卷,不。3、121 - 132年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  169. i f的限制和r·m·凯蒂”疾病的机制:在炎症趋化因子和趋化因子受体的许多角色,”新英格兰医学杂志》上,卷354,不。6,610 - 621年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  170. T . Chitnis”CD4 T细胞的作用在多发性硬化的发病机制,“国际的神经生物学卷,79年,页43 - 72,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  171. T·r·Mosmann h . Cherwinski和m . w .债券”,两种类型的小鼠辅助T细胞克隆。即根据配置文件定义的淋巴因子活动和分泌蛋白质,”免疫学杂志,卷136,不。7,2348 - 2357年,1986页。视图:谷歌学术搜索
  172. h . Kebir k . Kreymborg,即Ifergan et al .,“人类TH17细胞促进血脑屏障破坏和中枢神经系统炎症,”自然医学,13卷,不。10日,1173 - 1175年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  173. c .锁,g .何曼思r . Pedotti et al .,“基因微阵列分析多发性硬化病变收益率在自身免疫性脑脊髓炎,新的目标验证”自然医学,8卷,不。5,500 - 508年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  174. e . Bettelli t·科恩,m . Oukka和v . k . Kuchroo TH17细胞诱导和效应功能,“自然,卷453,不。7198年,第1057 - 1051页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  175. 哈克,a . l . Croxford k . Kreymborg et al .,“IL-17A和IL-17F不贡献极其在小鼠自身免疫性neuro-inflammation,”临床研究杂志,卷119,不。1,第69 - 61页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  176. c·r·a·奥康纳c·t·普伦德加斯特a萨巴托et al .,“前沿:Th1细胞促进Th17细胞的进入中枢神经系统在实验性自身免疫性脑脊髓炎,”免疫学杂志,卷181,不。6,3750 - 3754年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  177. i m . Stromnes l . m . Cerretti d . Liggitt r·a·哈里斯和j·m·Goverman“微分调节的中枢神经系统自身免疫T H1和TH17细胞,”自然医学,14卷,不。3、337 - 342年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  178. p . Marrack和j . kappl”T细胞受体”,科学,卷238,不。4830年,第1079 - 1073页,1987年。视图:谷歌学术搜索
  179. e . d .尚未知晓,b . n . Dittel。”γδT细胞调节炎症的程度和持续时间fas ligand-dependent在中枢神经系统的机制,”免疫学杂志,卷174,不。8,4678 - 4687年,2005页。视图:谷歌学术搜索
  180. r . Shimonkevitz c·伯恩,j·a·伯纳姆r·s·默里和b . l .科钦克隆扩张的激活γ/δ在最近研究多发性硬化症的T细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷90,不。3、923 - 927年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  181. e . d .一支m . Novikova m . Yassais m . Szczepanik j . Gorski, b . n . Dittel。”γδT细胞调节干扰素-γ生产由中枢神经system-infiltrating encephalitogenic T细胞:相关实验性自身免疫性脑脊髓炎的复苏。”免疫学杂志,卷173,不。3、1587 - 1595年,2004页。视图:谷歌学术搜索
  182. h . Babbe火枪,a魏斯曼et al .,“克隆扩张的CD8 + T细胞在T细胞渗透在活跃的多发性硬化病变所示和单细胞聚合酶链反应,通过显微操作技术”实验医学杂志,卷192,不。3、393 - 404年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  183. a .贼鸥诉Dardalhon, r·a·索贝尔e . Bettelli和v . k . Kuchroo”Th1、Th17 Th9效应细胞诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎与不同病理表型,”免疫学杂志,卷183,不。11日,第7177 - 7169页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  184. 诉Viglietta, c . Baecher-Allan h·l·维纳和d·a·哈”失去功能抑制CD4 + CD25 +调节性T细胞在多发性硬化患者,”实验医学杂志,卷199,不。7,971 - 979年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  185. Martinez-Forero, r . Garcia-Munoz s Martinez-Pasamar et al .,“il - 10抑制活性和体外Tr1细胞功能受损在多发性硬化症,”欧洲免疫学杂志,38卷,不。2、576 - 586年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  186. a . l .苔星体g . Meiffren s·弗里曼和d·a·哈,“改变CD46-mediated Tr1调节性T细胞在多发性硬化患者,”临床研究杂志,卷116,不。12日,第3257 - 3252页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  187. T·科恩,j . Reddy w .高et al .,“Myelin-specific调节性T细胞在中枢神经系统中积累但无法控制自身免疫性炎症,”自然医学,13卷,不。4、423 - 431年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  188. t·甘n . j . Brautaset r . Nyberg-Hansen b . Vandvik,“多通道诱发反应和多发性硬化症患者的脑脊液寡克隆免疫球蛋白,”Acta Neurologica Scandinavica,卷73,不。5,472 - 476年,1986页。视图:谷歌学术搜索
  189. s . Cepok B . Rosche诉Grummel et al .,“短暂的等离子体爆炸是主要的B细胞效应子集多发性硬化过程中,“大脑,卷128,不。7,1667 - 1676年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  190. l·m·维拉尔j . Masjuan p Gonzalez-Porque et al .,“鞘内IgM合成神经系统疾病:与残疾女士,”神经学,卷。58岁的没有。5,824 - 826年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  191. t·伯杰p . Rubner f . Schautzer et al .,“Antimyelin抗体作为预测临床明确多发性硬化症第一脱髓鞘事件后,“《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。2、139 - 145年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  192. 加特纳,k·l·格拉夫b . Greve和r . Weissert”抗体糖化本地MOG多发性硬化症患者升高,”神经学,卷63,不。12日,第2383 - 2381页,2004年。视图:谷歌学术搜索
  193. k . m .翼d·h·Gilden j·l·班尼特,x, a . m .里奇·g·p·欧文斯,“多发性硬化症脑脊液的分析揭示了一个连续的无性生殖相关antibody-secreting细胞主要是等离子体爆炸,”神经免疫学杂志,卷192,不。1 - 2、226 - 234年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  194. a . Kutzelnigg c . f . Lucchinetti c Stadelmann et al .,“皮质髓鞘脱失和弥漫白质损伤在多发性硬化症,”大脑,卷128,不。11日,第2712 - 2705页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  195. f·l·海普纳说,m . Greter d·马里诺et al .,“实验性自身免疫性脑脊髓炎小胶质瘫痪,紧”自然医学,11卷,不。2、146 - 152年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  196. m . Greter f·l·海普纳说,m . p . Lemos et al .,“树突细胞免疫入侵中枢神经系统允许在多发性硬化的动物模型,”自然医学,11卷,不。3、328 - 334年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  197. s . l . Bailey-Bucktrout s c·考尔金行为,j·a·a·菲舍尔a . Dzionek和s·d·米勒,“前沿:中枢神经系统血浆树突细胞调节实验性自身免疫性脑脊髓炎复发的严重程度,”免疫学杂志,卷180,不。10日,6457 - 6461年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  198. a . baya m . Stasiolek n .克鲁斯k . v . Toyka k . Selmaj和r .黄金,“改变先天免疫反应的血浆树突细胞在多发性硬化症,”临床和实验免疫学,卷157,不。3、332 - 342年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  199. l·贝利,b称e·j·麦克马洪和s·d·米勒,“中枢神经系统髓DCs提供内生髓肽“优先”的两极分化,CD4 +复发th17细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎”自然免疫学,8卷,不。2、172 - 180年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  200. p . Deshpande i l .国王和b·m·西格尔,“前沿:中枢神经系统CD11c +细胞,从老鼠脑脊髓炎极化Th17细胞,并支持CD4 + CD25 + T细胞介导免疫抑制,表明双重角色在疾病过程中,“免疫学杂志,卷178,不。11日,第6699 - 6695页,2007年。视图:谷歌学术搜索
  201. b·比彻b . g . Durell a . v .多边投资担保机构w·f·希和r . j .诺艾尔“实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床课程和炎症控制的表达CD40在中枢神经系统内,“实验医学杂志,卷193,不。8,967 - 974年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  202. f·韦伯,e·麦尔f .半场et al .,“人类星形胶质细胞只有部分主管抗原呈递细胞:对多发性硬化病变发展可能的影响。”大脑,卷117,不。1,59 - 69年,1994页。视图:谷歌学术搜索
  203. o . Stuve优素福,a·j·斯莱文et al .,“MHC II级反式激活因子的作用在二类表达与星形胶质细胞和抗原呈递在中枢神经系统自身免疫性疾病易感性,”免疫学杂志,卷169,不。12日,第6732 - 6720页,2002年。视图:谷歌学术搜索
  204. B.-G。肖,a .新j .朱·范德美德和h链接,“星形胶质细胞诱导hyporesponses髓磷脂碱性蛋白反应的T细胞和B细胞功能,“神经免疫学杂志,卷89,不。1 - 2、113 - 121年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  205. j·j·吉尔茨和f . Barkhof灰质病理多发性硬化症”,《柳叶刀神经病学,7卷,不。9日,第851 - 841页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  206. t .了g . Lingfeld a . Bitsch j . Schuchardt和w·勃拉克,“急性多发性硬化症轴突损伤的最广泛的疾病在早期阶段,降低随着时间的推移,“大脑,卷125,不。10日,2202 - 2212年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  207. j·m·弗里施s Bramow a Dal-Bianco et al .,”之间的关系在多发性硬化炎症和神经退行性变的大脑,”大脑,卷132,不。5,1175 - 1189年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  208. v . w .勇和标志,“免疫之间的相互作用和中枢神经系统神经元损伤,”神经学补充1卷。74年,S9-S16, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  209. c·p·吉尔摩·g·c . Deluca l . Bo et al .,“脊髓神经病理学在多发性硬化症,”大脑病理学,19卷,不。4、642 - 649年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  210. d·帕帕多普洛斯公爵,r·帕特尔r·尼古拉斯·a . Vora和r·雷诺兹“实质性archaeocortical萎缩和多发性硬化症、神经损失”大脑病理学,19卷,不。2、238 - 253年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  211. Medana, z, a . Flugel j . Tschopp h . Wekerle h·诺伊曼,“Fas配体(CD95L)保护神经元免受perforin-mediated T淋巴细胞的细胞毒性,”免疫学杂志,卷167,不。2、674 - 681年,2001页。视图:谷歌学术搜索
  212. o . Aktas a . Smorodchenko s Brocke et al .,“神经损伤死亡配体介导的免疫性神经炎症,”神经元,46卷,不。3、421 - 432年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  213. f·朱利安尼,c . g .古蒂,j . p . Antel诉小勇,“脆弱的人类神经元T细胞介导的细胞毒性,”免疫学杂志,卷171,不。1,第379 - 368页,2003。视图:谷歌学术搜索
  214. m . Vercellino a . Merola c Piacentino et al .,“改变谷氨酸复发缓和多发性硬化症和次要进步的再摄取皮层:相关性与小胶质细胞渗透,髓鞘脱失,神经元和突触损伤,”神经病理学和实验神经学杂志》上,卷66,不。8,732 - 739年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  215. b·d·特拉普和p . k .猪圈,“虚拟缺氧坏死和慢性退化的轴突在多发性硬化症,”《柳叶刀神经病学,8卷,不。3、280 - 291年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  216. a . s .低音部,d·弗伦克尔·j·昆塔纳et al .,“轴突丧失和残疾的逆转小鼠模型的进展型多发性硬化症的”临床研究杂志,卷118,不。4、1532 - 1543年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  217. s . g . Waxman,”疾病的机制:钠离子通道和神经保护在多个sclerosis-current状态,”自然神经学临床实践,4卷,不。3、159 - 169年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  218. 美国亨德里克斯和r·尼奇”辅助T细胞在神经保护和再生的作用,“神经免疫学杂志,卷184,不。1 - 2、100 - 112年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  219. a . Flugel f·w·Schwaiger h·诺伊曼et al .,”神经FasL encephalitogenic T淋巴细胞的诱导细胞死亡,”大脑病理学,10卷,不。3、353 - 364年,2000页。视图:谷歌学术搜索
  220. i Teige y . Liu, b . Birnir和s . Issazadeh-Navikas”从encephalitogenic Neuron-mediated代调节性T细胞,T细胞抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎”自然医学,12卷,不。5,518 - 525年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  221. r·m·凯蒂和v . h·佩里,”小胶质生理学:独特的刺激,专业回答,“年度回顾的免疫学27卷,第145 - 119页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  222. s . Genc s Kizildag k . Genc h .机台和n . Atabey“排错:干扰素γ和脂多糖上调TNF-related鼠小胶质细胞凋亡诱导配体的表达情况,”免疫学的信,卷85,不。3、271 - 274年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  223. s . m . Eacker t·m·道森,诉l·道森”理解小分子核糖核酸在神经退化,”神经系统科学自然评论,10卷,不。12日,第841 - 837页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  224. 美国诉Yelamanchili h·s·福克斯,“定义更大角色“小”RNA分子:microrna在神经退化的作用研究,“神经免疫药理学杂志》上,5卷,不。1,第69 - 63页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  225. n Bushati和s·m·科恩在神经退化小分子核糖核酸”,目前在神经生物学的观点,18卷,不。3、292 - 296年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  226. v . w .勇”,在多发性硬化症修复的前景,”神经科学杂志》上补充1卷。277年,S16-S18, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  227. c .刘赵x,“小分子核糖核酸在成人和胚胎神经发生,”NeuroMolecular医学,11卷,不。3、141 - 152年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  228. 李x p·金,“小监管rna的角色在决定神经元的身份,“神经系统科学自然评论,11卷,不。5,329 - 338年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  229. L.-C。程,大肠Pastrana、m . Tavazoie和f . Doetsch”mir - 124控制成年神经发生subventricular区内干细胞利基,”自然神经科学,12卷,不。4、399 - 408年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  230. 问:沈和美国庙”,精细控制:微rna调控的成年神经发生,”自然神经科学,12卷,不。4、369 - 370年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  231. k . e . Szulwach李x r d Smrt et al .,“相声微rna和表观遗传调控在成年神经发生,”细胞生物学杂志,卷189,不。1,第141 - 127页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  232. x a, m . c . Smith,阴,r·j·福克斯s . m . Staugaitis b·d·特拉普,”神经发生慢性病变的多发性硬化症。”大脑,卷131,不。9日,第2375 - 2366页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  233. b .金刚砂”,转录和转录后的控制中枢神经系统髓鞘形成,”目前在神经生物学的观点,20卷,不。5,601 - 607年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  234. c·c·布鲁斯·c·赵,r . j . m .富兰克林“Remyelination-an有效的神经保护手段,”激素和行为卷,57号1,56 - 62,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  235. g . Piaton a·威廉姆斯、d . Seilhean和c . Lubetzki“Remyelination多发性硬化症,”大脑研究的进展卷,175年,第464 - 453页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  236. c . Taveggia m . l . Feltri和l . Wrabetz“信号促进髓鞘形成和修复,”自然神经学评论》》第六卷,没有。5,276 - 287年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  237. 刘和p . Casaccia“少突细胞的表观遗传调控的身份,”神经科学的趋势,33卷,不。4、193 - 201年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  238. j . c .杜佳斯t . l . Cuellar a Scholze et al .,“Dicer1所需和mir - 219是正常的少突细胞分化和髓鞘形成,”神经元,卷65,不。5,597 - 611年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  239. 赵x, x, x汉et al .,“microRNA-mediated少突细胞分化的控制,”神经元,卷65,不。5,612 - 626年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  240. d . Shin J.-Y。Shin m·t·麦克马纳斯l . j . Ptaček,中州。傅”,帽子在寡树突胶质细胞消融,引起神经损伤的老鼠,”神经病学年鉴,卷66,不。6,843 - 857年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  241. a . Lehotzky刘p, n . Tokesi n . Muja l·d·哈德逊和j . Ovadi“微管蛋白polymerization-promoting蛋白质(TPPP / p25)对少突细胞分化至关重要,”神经胶质,卷。58岁的没有。2、157 - 168年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  242. p .刘j·d·威耶j·a·尼尔森k·r·约翰逊l . Notterpek l·d·哈德逊,“识别动态监管微rna和mRNA网络在发展中少突胶质细胞,”神经科学杂志》上,28卷,不。45岁,11720 - 11730年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  243. h·布德施密特,d . Fitzner l . Opitz g . Salinas-Riester和m·西蒙斯”控制oligodendroglial mir - 17 - 92细胞数量的集群中,“发展,卷137,不。13日,2127 - 2132年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  244. S.-T。林和中州。傅,”miR-23监管少突细胞的核纤层蛋白B1是至关重要的发展和髓鞘形成,”DMM疾病模型和机制,卷2,不。3 - 4、178 - 188年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  245. b . s . Letzen c . Liu n . v . Thakor j . d . Gearhart a . h和c·l·克尔”微rna表达分析的少突细胞分化人类胚胎干细胞,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。5篇文章ID e10480 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  246. s . McQuaid p . Cunnea j·麦克马洪,菲茨杰拉德,“血脑屏障破坏的影响在多发性硬化症、神经胶质细胞的功能”生化社会事务,37卷,不。1,第331 - 329页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  247. n . Weiss f·米勒,s . Cazaubon P.-O。Couraud”,血脑屏障在大脑内稳态和神经系统疾病,”Biochimica et Biophysica学报,卷1788,不。4、842 - 857年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  248. j . Watzlawik a·e·沃灵顿·m·罗德里格斯,“少突细胞保护的重要性,BBB remyelination分解和炎症,”专家审查的神经病治疗,10卷,不。3、441 - 457年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  249. f·吴、杨z和g . Li”特定的小分子核糖核酸对内皮功能和血管生成的作用,“生物化学和生物物理研究通信,卷386,不。4、549 - 553年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  250. 小王和e·n·奥尔森“AngiomiRs-Key监管者的血管生成,当前在遗传学和发展意见,19卷,不。3、205 - 211年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  251. y苏亚雷斯和w·c·Sessa,“小分子核糖核酸作为血管生成的新颖的监管机构,”循环研究,卷104,不。4、442 - 454年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  252. K.-J。林阴,z邓,m . et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体δ监管的miR-15a ischemia-induced大脑血管内皮损伤,”神经科学杂志》上,30卷,不。18日,第6408 - 6398页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  253. s e·邓恩,r . Bhat d·s·施特劳斯et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体δ限制了扩张的致病性Th细胞在中枢神经系统自身免疫,”实验医学杂志,卷207,不。8,1599 - 1608年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  254. s . Kanakasabai w . Chearwae c . c .后w·艾玛,s·m·亚当斯和j·j·明亮,“过氧物酶体proliferator-activated受体δ1型受体激动剂抑制T辅助(Th1)和脑脊髓炎Th17反应实验过敏,”免疫学,卷130,不。4、572 - 588年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  255. p . e .波兰人卡里宁,c . Russo et al .报称,“过氧物酶体的保护作用proliferator-activated受体-β/δ实验性自身免疫性脑脊髓炎受体激动剂在。”神经免疫学杂志,卷168,不。1 - 2、65 - 75年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  256. d . Otaegui s e . Baranzini r . Armananzas et al .,“微分微RNA表达从多发性硬化症患者PBMC,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。7篇文章ID e6309 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  257. a·凯勒·Leidinger j·兰格et al .,“多发性硬化症:微rna表达谱准确区分复发缓和疾病患者和健康对照组,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。10篇文章ID e7440 2009。视图:谷歌学术搜索
  258. j·c·杜c . Liu Kang et al .,“微mir - 326调节th17细胞分化和与多发性硬化的发病机制有关,”自然免疫学,10卷,不。12日,第1259 - 1252页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  259. j . Moisan r . Grenningloh e . Bettelli m . Oukka I.-C。Ho”Ets-1 Th17细胞分化调控的负面,”实验医学杂志,卷204,不。12日,第2835 - 2825页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  260. m·b·考克斯·m·j·凯恩斯k . s .甘地et al .,“小分子核糖核酸mir - 17和miR-20a抑制T细胞活化基因和under-expressed在全血女士”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。8篇文章ID e12132 2010。视图:谷歌学术搜索
  261. 破车,m . Krumbholz s会怎样et al .,“微分析多发性硬化病变确定调节器的调节蛋白CD47,”大脑,卷132,不。12日,第3352 - 3342页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  262. m·h·陈,n . Wang Burmeister, m·g·麦金尼斯”微rna表达变化lymphoblastoid细胞系锂治疗,”国际神经精神药理学杂志》上,12卷,不。7,975 - 981年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  263. r .石油醚林德伯格,f·霍夫曼,m·梅林j . Kuhle和l .卡波斯”改变的表达miR-17-5p复发缓和多发性硬化患者的CD4 +淋巴细胞,”欧洲免疫学杂志,40卷,不。3、888 - 898年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  264. a . Bonauer和s . Dimmeler”microRNA-17 ~ 92集群:还是一个奇迹?”细胞周期,8卷,不。23日,第3873 - 3866页,2009年。视图:谷歌学术搜索
  265. k . Venken:车辆疾驰,r . Liblau和p . Stinissen”干扰调节性T细胞内稳态在多发性硬化症”,分子医学的趋势,16卷,不。2,58 - 68、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  266. 德桑蒂斯,m . Ferracin a Biondani et al .,“改变microrna的表达在多发性硬化症,T调节细胞”神经免疫学杂志,卷226,不。1 - 2、165 - 171年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  267. s . Yamagiwa j . d .灰色,桥本,和d·A·霍维兹”的角色TGF -β生成和扩张的CD4 + CD25 +调节性t细胞从人类外周血,”免疫学杂志,卷166,不。12日,第7289 - 7282页,2001年。视图:谷歌学术搜索
  268. n .通力l . Bo r . m . Hoek i Huitinga,“Downregulation多发性硬化病变的巨噬细胞抑制分子”神经病学年鉴,卷62,不。5,504 - 514年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  269. g·j·诺沃,t . s .埃尔顿·Nana-Sinkam s Volinia c . m . c和t . d . Schmittgen”相结合的方法原位分析小分子核糖核酸前体和成熟形式的和相关的假定的目标,“自然的协议,4卷,不。1,第115 - 107页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  270. “g·j·诺沃,原位检测石蜡包埋小分子核糖核酸的福尔马林固定组织和假定的目标了,”方法。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  271. Faraoni, f·r·Antonetti j . Cardone和e . Bonmassar”mir - 155基因:一个典型的多功能微rna,”Biochimica et Biophysica学报,卷1792,不。6,497 - 505年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  272. e . Tili c . m . c和j·j . Michaille”mir - 155:在炎症和癌症之间的串扰,”国际免疫学检查,28卷,不。5,264 - 284年,2009页。视图:谷歌学术搜索
  273. h . m . Schipper o·c·梅斯h . m . Chertkow和大肠,“老年血液单核细胞微rna表达”,基因调控和系统生物学1卷,第274 - 263页,2007年。视图:谷歌学术搜索
  274. 朱x, p . Liu h . et al .,“miR-34a, microRNA上调阿尔茨海默病的双转基因小鼠模型,抑制bcl2翻译,“大脑研究公告,卷80,不。4 - 5,268 - 273年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  275. a . h . Kim m .雷蒙b马赫et al .,“微表情分析在前额皮质的个体精神分裂症和双相情感障碍患者的影响,“精神分裂症的研究。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  276. t . g . Dinan”小分子核糖核酸作为新型抗精神病药物的目标:系统回顾的一个新兴领域,“国际神经精神药理学杂志》上,13卷,不。3、395 - 404年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  277. r·周p元,y王et al .,“证据选择性小分子核糖核酸和效应器是常见的长期目标为心境稳定剂的行为,”神经精神药理学,34卷,不。6,1395 - 1405年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  278. r·m·奥康纳公元前手指,p . j .福罗和j·f·克莱恩,“Metabotropic谷氨酸受体7:界面的认知和情感,“欧洲药理学杂志,卷639,不。1 - 3、123 - 131年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  279. l . Li X.-P。陈,Y.-J。李,“微rna - 146 a和人类疾病”,斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷71,不。4、227 - 231年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  280. g . Curtale f . Citarella c Carissimi et al .,”一个新兴的适应性免疫反应:微rna - 146 a是一个调制器T淋巴细胞的表达和activation-induced - 2细胞死亡,”血,卷115,不。2、265 - 273年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  281. w . j . Lukiw y赵,NF -和g·c·剑。κB-sensitive微rna - 146 a -介导的炎性电路在阿尔茨海默病和强调人类大脑细胞,”生物化学杂志,卷283,不。46岁,31315 - 31322年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  282. m·m·布坎南m·哈钦森·l·r·沃特金斯和h .阴,“toll样受体4在中枢神经系统疾病,”神经化学杂志,卷114,不。1,13-27,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  283. m·玛尔塔,c·迈耶,a·罗贝尔“监管toll样受体的自身免疫性脑脊髓炎,”自身免疫的评论,8卷,不。6,506 - 509年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  284. m·费尔南德斯x好吃,m . Comabella”编排在多发性硬化症:先天免疫反应分子的球员,”神经免疫学杂志,卷225,不。1 - 2,5 - 12,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  285. r·甘地,a . Laroni h·l·维纳,“先天免疫系统的作用在多发性硬化的发病机制,“神经免疫学杂志,卷221,不。1 - 2、7 - 14,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  286. c . s . McKimmie d·罗伊·t·福斯特和j . k . Fazakerley“先天免疫反应的基因表达谱N9 pathogen-type特定小胶质细胞,”神经免疫学杂志,卷175,不。1 - 2、128 - 141年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  287. j .蜗杆j . Stenvang a中et al .,“沉默的微rna - 155在小鼠急性炎症反应导致脱抑制c / ebpβ和g - csf的下调,“核酸的研究,37卷,不。17日,第5792 - 5784页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  288. h . Tumani H.-P。哈,缝边器et al。”在多发性硬化症脑脊液生物标记,”疾病的神经生物学,35卷,不。2、117 - 127年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  289. e . de Smaele、大肠Ferretti和a . Gulino”小分子核糖核酸作为中枢神经系统癌症和其他疾病的生物标记物,”大脑研究卷,1338年,第111 - 100页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  290. m·g·哈林顿a . n . Fonteh大肠Oborina et al .,“纳米结构提供证据的形态学和生物化学合成和信号功能的人工脑脊液,”脑脊液的研究》第六卷,第十条,2009年。视图:谷歌学术搜索
  291. m·p·亨特,n .伊斯梅尔x Zhang et al .,“检测微rna表达在人类外周血微泡,”《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。11日文章ID e3694, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  292. j . p . Cogswell j·沃德,中情局泰勒et al .,“识别microrna的阿尔茨海默氏症的大脑和CSF收益率的变化假定的生物标志物和见解疾病途径,”阿尔茨海默氏症期刊》上,14卷,不。1,27-41,2008页。视图:谷歌学术搜索
  293. a . Awad缝边器,H.-P。哈,b . Kieseier j·l·班尼特,o . Stuve”分析脑脊液在多发性硬化症的诊断和监测,“神经免疫学杂志,卷219,不。1 - 2、1 - 7,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  294. d·安德瑞森j .雾,w·比格斯j .所罗门。k . Dahslveen贝克,“改善microRNA量化总RNA从临床样本,”方法,50卷,不。4,S6-S9, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  295. g . v . Glinsky”SNP-guided microRNA地图(MirMaps)的16个临床常见的人类疾病识别访问治疗逆转转录核进口畸变和inflammasome通路,”细胞周期,7卷,不。22日,第3576 - 3564页,2008年。视图:谷歌学术搜索
  296. g . v . Glinsky“SNP-guided microRNA十五常见的人类疾病地图标识一个共识疾病phenocode针对核的主要组件导入途径,”细胞周期,7卷,不。16,2570 - 2583年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  297. h . m . s . Nicoloso太阳,r . Spizzo et al .,“单核苷酸多态性在微目标站点影响肿瘤易感性,”癌症研究,卷70,不。7,2789 - 2798年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  298. m·a·桑德斯h .梁,W.-H。李,“人类在小分子核糖核酸多态性和microRNA目标网站,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。9日,第3305 - 3300页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  299. a·g·濑户”道路microRNA疗法”,国际生物化学和细胞生物学杂志》上,42卷,不。8,1298 - 1305年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  300. m . Beitzinger g·迈斯特,“小分子核糖核酸:从衰变诱饵。”细胞,卷140,不。5,612 - 614年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  301. m·r·费边n Sonenberg, w . Filipowicz”由小分子核糖核酸信使核糖核酸的翻译和稳定的监管。”年度回顾生物化学卷,79年,第379 - 351页,2010年。视图:谷歌学术搜索
  302. j . Stenvang m . Lindow, s . Kauppinen”目标的小分子核糖核酸疗法”,生化社会事务,36卷,不。6,1197 - 1200年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  303. j . Elmen m . Lindow s·舒兹et al .,“LNA-mediated microRNA在非人灵长类动物的沉默。”自然,卷452,不。7189年,第899 - 896页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  304. r·e·Lanford e . s . Hildebrandt-Eriksen a中et al .,“沉默的microrna在灵长类动物- 122治疗慢性丙型肝炎病毒感染,”科学,卷327,不。5962年,第201 - 198页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权©2011凯末尔Ugur像等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点5540年
下载2189年
引用

相关文章

文章奖:2020年杰出的研究贡献,选择由我们的首席编辑。获奖的文章阅读。